Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
Одно лекарственное средство может изменять действие
другого через нарушение механизмов обратной связи, которая
регулирует и модулирует физиологические эффекты.
Таким образом, количество клинически важных лекарственных взаимодействий так велико, что любая попытка запомнить
их не имеет смысла – важно понимать фармакологические основы взаимодействия. Несмотря на достигнутые успехи в изучении многочисленных и сложных механизмов лекарственного
взаимодействия, в ряде случаев остаются невыясненными вопросы комбинированного применения лекарственных средств
с точки зрения повышения их эффективности и безопасности,
снижения риска побочных эффектов и стоимости фармакотерапии, влияния на продолжительность и качество жизни больных.
Раздел II. ЧАСТНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
ГЛАВА 14. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ФУНКЦИЙ
ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
14.1. Общая характеристика
В последние десятилетия изучению психических расстройств в общемедицинской практике уделяется все большее
внимание, что обусловлено высокой распространенностью
психических расстройств у больных с соматическими заболеваниями. Согласно экспертным оценкам ВОЗ, среди пациентов, впервые обратившихся за медицинской помощью, более
чем у 30% выявляются определенные психические расстройства, среди которых депрессия является одной из наиболее
тяжких болезней, поражающих человечество. Имеет место
также широкая распространенность сочетанных соматических и психических расстройств. Социальные и экономические потери от хронических психосоматических заболеваний
являются весьма значительными, вносят существенный вклад
в сокращение продолжительности жизни.
В лечении психических и психосоматических заболеваний,
в психиатрической и неврологической практике, а также в обшесоматической медицине применяются психофармакологические средства. В настоящее время под психофармакологи-
ческими средствами подразумевают широкий круг лекарственных средств, оказывающих влияние на психические
функции, эмоциональное состояние и поведение. Их широко
назначают больным терапевтического, хирургического, онкологического и других профилей для лечения и профилактики
психических расстройств пограничного уровня.
Основные классы психофармакологических средств: нейролептики, транквилизаторы (анксиолитики), антидепрессанты (тимоаналептики), снотворные средства, седативные средства, нормотимические средства, психостимуляторы, средства, влияющие на мозговой метаболизм, аналептические
средства, адаптогены и общетонизирующие средства, противосудорожные средства, противопаркинсонические средства,
средства общей анестезии, местно-анестезирующие средства,
142
анальгезирующие средства центрального действия, миорелаксанты, препараты, применяемые при нарушениях нервно-мышечной передачи, средства для лечения лекарственной зависимости, средства, применяемые при болезни Альцгеймера,
рассеянном склерозе, мигрени.
14.2. Нейролептики (антипсихотические средства)
Нейролептики (антипсихотические средства) – ле-
карственные средства, способные редуцировать психотическую
симптоматику и психомоторное возбуждение. Общее антипсихотическое действие проявляется замедлением темпа развития психоза и его регрессом. Селективное антипсихотическое действие
определяется способностью препарата избирательно воздействовать на определенные психопатологические проявления.
Фармакодинамика нейролептиков. Основной механизм
действия нейролептиков – стереоселективная блокада дофаминовых рецепторов – дофаминоблокирующие свойства.
Выраженность антипсихотического действия зависит от
силы блокирующего действия на различные дофаминергические рецепторы. В настоящее время выделяют пять типов дофаминергических рецепторов: D
типсихотическое действие нейролептиков связывают с блокадой D
-рецепторов. Доказано также существование пресинап-
2
тических дофаминергических рецепторов, которые выполняют
функцию отрицательной обратной связи и с блокадой которых
связывают развитие толерантности при терапии некоторыми
нейролептиками (флуфеназином, хлорпротиксеном, оланзапи-
ном и др.).
М-холиноблокирующие свойства. Выраженность паркинсоноподобной симптоматики зависит от способности нейролептиков блокировать М-холинорецепторы. Холинолитическое
и дофаминоблокирующее действие нейролептиков находятся в
реципрокных отношениях. При блокаде более 75% D
цепторов в нигростриальной области баланс нарушается в
пользу холинергической системы. Именно этим обусловлено
корригирующее влияние на нейролептические экстрапирамидные побочные явления М-холиноблокаторов (корректоров). Однако наличие сильной холиноблокирующей активности помимо ослабления экстрапирамидных побочных эффектов может обусловить ухудшение когнитивных функций, в том чис-
, D2, D3, D4, D5. Основное ан-
1
-ре-
2
143
ле расстройства памяти, а также периферические побочные
эффекты (например, сухость слизистых оболочек, нарушение
аккомодации глаз, запоры, задержку мочи). Наиболее тяжелыми клиническими проявлениями центрального антихолинергического синдрома являются интоксикационные психозы и
делириозные расстройства.
Серотонинблокирующие свойства. В настоящее время
известно около 15 типов центральных серотониновых рецепторов. В различных отделах мозга серотонинергическая система оказывает модулирующее влияние на дофаминергические структуры.
Серотониновые рецепторы первого типа (5-НТ
-рецепторы)
1А
широко представлены во всех структурах мозга. Стимуляция
этих рецепторов может проявляться усилением антипсихотической активности, уменьшением выраженности когнитивных расстройств, коррекцией негативной симптоматики и снижением
числа экстрапирамидных побочных реакций.
В реализации клинических эффектов большинства современных нейролептиков особое значение имеют серотониновые рецепторы второго типа (5-НТ
- и 5-НТ2С-рецепторы),
2А
чувствительность которых повышена у больных шизофренией. С их блокадой связывают анксиолитическое действие, редукцию негативной симптоматики, устранение аутизации,
улучшение когнитивных функций, ослабление депрессивной
симптоматики, улучшение сна и уменьшение агрессивности.
С другой стороны, блокада 5-НТ
-рецепторов может усили-
2А
вать гипотензивные эффекты препаратов.
Новые нейролептики значительно реже вызывают экстрапирамидные расстройства и лучше действуют на негативную симптоматику за счет более выраженного 5-НТ
ствия, чем D
5-HT
2A/D2
-блокирующего. Таким образом, соотношение
2
-блокады становится важным показателем потенциаль-
-блокирующего дей-
2А
ной «атипичности» лекарственного средства. Наиболее высокая
способность связывания 5-НТ
-рецепторов наблюдается у риспе-
2А
ридона и оланзапина.
Галоперидол и фенотиазиновые производные пиперазино-
вого ряда оказывают сильное воздействие на дофаминовые
рецепторы, но очень слабо влияют на мускариновые. Этим
обу с ловлена их способность вызывать выраженные экстрапирамидные побочные реакции.
Препараты, имеющие высокую тропность к мускариновым
рецепторам (тиоридазин, хлорпротиксен, клозапин, оланза-
пин), практически не вызывают экстрапирамидных побочных эф -
144
фектов, так как блокируют одновременно холинергические и
дофаминергические рецепторы.
Ряд атипичных нейролептиков (зипразидон, сертиндол)
обеспечивает баланс плотности мускариновых и дофаминовых рецепторов как за счет блокады мускариновых рецепторов, так и за счет блокады 5-НТ
-рецепторов.
2А
Рисперидон, непосредственно не влияя на мускариновые
рецепторы, снижает возможность развития экстрапирамидных симптомов опосредованно, блокируя 5-НТ
-рецепторы.
2А
Такой нейрохимический профиль действия препарата практически исключает риск развития побочных эффектов, связанных с чрезмерной блокадой мускариновых рецепторов, центральным холинолитическим действием, свойственным седативным нейролептикам.
-гистаминоблокирующие свойства. Проявляются седа-
Н
1
тивным действием, повышением аппетита, противоаллергическими и противозудными свойствами. Выраженной антигистаминной активностью обладают алимемазин и прометазин.
У рисперидона, сульпирида, флупентиксола и сертиндола спо-
собность блокировать Н
-гистаминовые рецепторы мозга ми-
1
нимальна.
Адреноблокирующие свойства. Большинство нейролептиков
блокирует как центральные, так и периферические α
- и α2-адре-
1
норецепторы, что приводит к таким побочным эффектам, как артериальная гипотензия, тахикардия. С α
-адрено блокирующим
2
свойством связывают антидепрессивное действие, расширение
когнитивных способностей. Среди атипичных нейролептиков выраженная α
дону и клозапину, тогда как α
-адреноблокирующая активность присуща риспери-
2
-адреноблокирующее действие харак-
1
терно для некоторых типичных и атипичных нейролептиков.
Побочные реакции нейролептиков. Наиболее серьезными и значимыми побочными эффектами являются поздняя
дискинезия и острая экстрапирамидная симптоматика (псевдопаркинсонический синдром, острая дистония, акатизия).
Поздняя дискинезия представляет собой патологические
насильственные движения, обычно ассоциирующиеся с длительной (не менее 2 лет) нейролептической терапией. К проявлениям поздней дискинезии относят комплекс насильственных движений челюстно-лицевой мускулатуры, напоминающий хоботковый рефлекс движения губами по типу чмоканья,
сосания, движения языка, жевательные движения челюстей и
движения конечностей, головы.
145
Острую побочную экстрапирамидную симптоматику можно подразделить на три категории: псевдопаркинсонический
синдром (10–40%); острую дистонию (от 2–10 до 40%); акатизию (20–40%).
Симптоматика псевдопаркисонического синдрома варьирует от легких, невыраженных нарушений движений (изменения
почерка, потери модуляций голоса, урежения мигания) до значительной паркинсонической обездвиженности. Характерными проявлениями паркинсонического синдрома являются также маскообразность лица, редкое мигание, скованность движений. При ходьбе у пациентов туловище согнуто вперед,
шаги мелкие, шаркающие, тонус мускулатуры конечностей
повышен, она ригидна.
Острая дистония чаще возникает на ранних этапах нейролептической терапии и проявляется в виде пароксизмальных
кризов. Наиболее часто встречаются различные оральные
дискинезии (напряжение мышц языка, глотательных и жевательных мышц, непреодолимое желание высунуть язык, который как бы не помещается во рту) и окулогирные кризы (мучительное закатывание глаз). Иногда дистония может проявляться в виде ларингоспазма.
Акатизия наблюдается практически у всех больных, принимающих типичные нейролептики, и у значительной части
больных, получающих высокие дозы атипичных антипсихотиков. Клиническими признаками акатизии являются непоседливость, чувство «беспокойства» в ногах, стремление непрерывно двигаться, менять положение тела.
Резкое прерывание терапии типичными нейролептиками
нередко сопровождается появлением в течение первых
2–7 дней синдрома отмены, который включает тошноту, рвоту,
повышенное потоотделение, ощущение подъема или понижения температуры, расстройства сна, раздражительность,
головную боль.
Лекарственные взаимодействия. Фенотиазиновые ней-
ролептики и средства, угнетающие функции ЦНС, а также алкоголь усиливают угнетение ЦНС. Препараты лития уменьшают всасывание фенотиазинов в ЖКТ на 40%, увеличивают
скорость выведения лития почками, усиливают выраженность
экстрапирамидных нарушений. Леводопа ослабляет эффект.
Средства, вызывающие удлинение интервала QT (астемизол,
цизаприд, пробукол, дизопирамид, эритромицин, прокаинамид, фторхинолоны), приводят к развитию желудочковой
146
аритмии, потенцируют действие средств, вызывающих снижение артериального давления, вследствие чего отмечаются тяжелая гипотензия, обмороки. Средства для лечения гипертиреоза приводят к развитию агранулоцитоза. Трициклические
антидепрессанты, мапротилин, ингибиторы МАО увеличивают продолжительность и усиливают седативный и антихолинергическый эффект. Взаимодействие с эпинефрином приво-
дит к парадоксальному снижению АД (эпинефрин противопоказан при передозировке нейролептиками) и тахикардии.
Бутирофеноны и алкоголь, средства, угнетающие ЦНС,
усиливают угнетение ЦНС, дыхания и гипотензивного эффекта. Анестетики (парентерально, местно) вызывают периферическую вазодилатацию, гипотензию; бромокриптин, леводо-
па – блокаду дофаминовых рецепторов, уменьшение терапевтического эффекта. Пропофол снижает противорвотную актив-
ность. Средства, вызывающие экстрапирамидные реакции
(метоклопрамид), усиливают тяжесть и частоту развития экстрапирамидных эффектов. Эпинефрин вследствие блокирования
α-адре норецепторов и снижения артериального давления при
передозировке галоперидолом и дроперидолом применять ка-
тегорически запрещено!
Классификация нейролептиков. Нейтролептики классифицируют с учетом химической структуры.
Фенотиазины и другие трициклические производные:
• алифатические производные: хлорпромазин (аминазин),
левомепромазин, алимемазин, промазин;
• пиперазиновые производные: трифлуоперазин (трифта-
зин); перфеназин, флуфеназин, флуфеназин деканоат (модитен-депо), тиопроперазин, тиэтилперазин, оланзапин
(зипрекса);
• пиперидиновые производные: перициазин (неулептил),
тиоридазин, пипотиазин.
Производные тиоксантена: хлорпротиксен (труксал),
зуклопентиксол, флупентиксол.
Производные бутирофенона: галоперидол (сенорм), гало-
перидола деканоат, дроперидол, трифлуоперидол, бенперидол.
Производные дифенилбутилпиперидина: флуспирилен.
Бензамиды: сульпирид (эглонил, бетамакс), амисуль-
прид (солиан), сультоприд, тиаприд.
Производные бензизоксазола: рисперидон (рисполепт,
раксидон, генерикон, торендо, рисдон, сизодон, рилептид, ри-
147
спон, респеридон, сперидан, торендо Ку-Таб, эпергон), палиперидон (инвега).
Производные индола: зипразидон, сертиндол.
Производные бензодиазепина: клозапин (азалептин,
азапин, клозапин), оланзапин (зипрекса, залакса ОДТ).
Производные дибензотиазепина: кветиапин.
Алкалоиды раувольфии: резерпин.
Фенотиазины и другие трициклические производные
Хлорпромазин (Сhlorpromazine). Конкурентно блокирует
постсинаптические дофаминергические D
-рецепторы в мезо-
2
лимбических структурах головного мозга.
Оказывает антипсихотический, противорвотный, гипотензивный, анксиолитический, седативный, анальгезирующий,
антихолинергический эффекты. Хлопромазин вызывает значи-
тельное увеличение массы тела, снижение судорожного порога, экстрапирамидные двигательные реакции, амнезию посредством подавления чувствительных импульсов, подавление высвобождения гормона роста и стимуляцию секреции
пролактина гипофизом, удлинение интервала QT, аритмии,
феномен внезапной смерти, аспирацию, асфиксию вследствие
подавления кашлевого рефлекса.
Биодоступность при приеме внутрь составляет 32±19%.
Связь с белками плазмы – 90%. Биотрансформация в печени
до активных и неактивных метаболитов, T
– 30±7 ч. Метабо-
1/2
литы элиминируются преимущественно почками (в неизмененном виде менее 1%) и с фекалиями. Характерен эффект
пресистемной элиминации.
Показания к применению: психомоторное возбуждение (в
том числе у больных шизофренией); острые бредовые состояния; маниакальное и гипоманиакальное возбуждение при маниакально-депрессивном психозе; острый психоз; психические заболевания различной этиологии, сопровождающиеся
тревогой, возбуждением, бессонницей, страхом; алкогольный
психоз; тяжелая тошнота и рвота, упорная икота; психопатия
(в том числе у больных эпилепсией и органическими заболеваниями ЦНС). Используют в комплексной терапии для усиления действия анальгетиков при упорных болях, при заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса:
последствия нарушений мозгового кровообращения, столбняк
(в комбинации с барбитуратами).
148
Противопоказаниями являются гиперчувствительность, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (декомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая артериальная гипотензия), выраженное угнетение ЦНС и коматозные состояния
любой этиологии, травмы мозга, прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения (при приеме внутрь), беременность, кормление
грудью, детский возраст (до 6 месяцев).
Вызывают следующие побочные реакции: двигательные
нарушения, акатизию, острые дистонические экстрапирамидные реакции, паркинсонические экстрапирамидные эффекты
(чаще у пожилых людей), позднюю дискинезию (чаще у пожилых людей, женщин и больных с повреждением мозга),
эпилептиформные припадки, депрессии, нейролептическую
дисфорию. Нечеткость зрения (антихолинергический эффект),
отложение светонепроницаемого вещества в роговице, хрусталике и сетчатке, пигментная ретинопатия, меланоз. Гипотензия, удлинение интервала QT, трепетание и мерцание желудочков. Затруднение мочеиспускания, хронический запор,
непроходимость кишечника. Фотосенсибилизация кожи, кожная сыпь, сопровождающаяся контактным дерматитом. Изменение показателей периферической крови: агранулоцитоз (в
течение первых 3 месяцев лечения), лейкопения, тромбоцитопения. Волчаночноподобный синдром, пневмония (боль в груди, одышка, может быть бессимптомной). Холестатическая
желтуха, темная моча. Нарушение терморегуляции (включая
тепловой удар и гипотермию), нейролептический злокачественный синдром. Сексуальная дисфункция, приапизм.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Раствор для инъекций 25 мг/мл в
ампулах по 2 мл; драже 25; 50; 100 мг.
Трифлуоперазин (Trifl uoperazine). Фармакологические свой-
ства сходны с хлорпромазином.
Биодоступность при приеме внутрь – 35%. Связь с белками плазмы – 95%. Биотрансформация в печени (CYP1A2) – до
неактивных метаболитов, T
– более 24 ч (при длительном
1/2
применении). Элиминация почками (в виде метаболитов) и с
фекалиями. Характерен эффект пресистемной элиминации.
Показаниями к применению являются психозы, шизофрения,
галлюцинаторное и аффективно-бредовое состояние. Психомоторное возбуждение. Психотические нарушения. Рвота центрального происхождения. Тревожный синдром.
149
Ф о р м ы в ы п у с к а. Раствор для инъекций 2 мг/мл в ам-
пулах 1 мл; таблетки, покрытые оболочкой, 5 мг.
Флуфеназин (Fluphenazine). Фармакологические свойства
сходны с хлорпромазином.
Показания к применению: параноидные состояния, галлюцинации, страх, возбужденное состояние у слабоумных, возбуждение, эмоциональные нарушения у людей старшего возраста. Менее эффективен при агрессивности. Хронические
формы шизофрении, психозов, депрессивно-ипохондрического
синдрома, невротических состояний, сопровождающиеся страхом, нервное напряжение.
Ф о р м а в ы п у с к а. Раствор для инъекций 25 мл в ампулах по 1 мл.
Перициазин (Pericyazine). Фармакологические свойства
сходны с хлорпромазином. Применяется при психопатии (воз-
будимого и истерического типа), психопатоподобных нарушениях органической этиологии с преобладанием астенического
аффекта и поведения, психопатоподобных состояниях при
шизофрении (в том числе гебоидные), параноидных состояниях при органических, сосудистых, пресенильных и сенильных заболеваниях. Эпилепсия с аффективно-взрывчатыми
характерологическими проявлениями и дисфорическими состояниями.
Противопоказаниями являются гиперчувствительность, токсический агранулоцитоз (в анамнезе), закрытоугольная глаукома, порфирия, гиперплазия простаты.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Капсулы 10 мг; раствор для приема
внутрь 40 мг/мл 125 мл.
Производные тиоксантена
Хлорпротиксен (Сhorprothixene). Конкурентно блокирует
постсинаптические дофаминовые D
-рецепторы в лимбиче-
2
ских и других структурах головного мозга. Эффекты – антипсихотический, противорвотный, стимуляция секреции пролактина гипофизом, гипотензивный, седативный. Быстро всасывается. Биотрансформация происходит в печени, Т
– 8–12 ч.
1/2
Биодоступность высокая. Максимальная концентрация отме-
150
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]