Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
ствительности. Разовая доза – 10–20 мг (для обычных форм) и
100 мг (для пролонгированных форм), высшая суточная – соответственно 50 и 200 мг, детям – 0,2–0,8 мг/кг. Прием внутрь
60 мг однократно или 20–30 мг на фоне многократного приема эквивалентны 10 мг, введенным внутримышечно.
Противопоказания: гиперчувствительность, угнетение дыхательного центра (в том числе на фоне алкогольного или наркотического отравления) и ЦНС, паралитическая кишечная непроходимость. При эпидуральной и спинальной анестезии противопоказаниями являются нарушение свертывания крови (в том числе
на фоне антикоагулянтной терапии), инфекции (риск проникновения инфекции в ЦНС). Не следует использовать морфин в ситуациях, где возможно возникновение паралитического илеуса.
При угрозе возникновения паралитического илеуса использование морфина должно быть немедленно прекращено.
У пациентов с предполагаемой операцией на сердце или
другой операцией с интенсивным болевым синдромом использование морфина следует прекратить за 24 ч до опера-
ции. Если впоследствии терапия будет показана, то режим дозирования выбирают с учетом тяжести операции. Иногда могут возникнуть толерантность и зависимость от препарата.
Дети до 2 лет более чувствительны к эффектам опиоидных
анальгетиков, и у них могут возникать парадоксальные реакции.
При беременности и в период грудного вскармливания
применение препарата допустимо только по жизненным показаниям (возможны угнетение дыхания и развитие лекарственной зависимости у плода и новорожденного).
Форм ы в ы пус ка. Таблетки 20 мг; раствор для инъекций
10 мг в ампулах по 1 мг; раствор для эпидурального введения
1 мг в ампулах по 1 мг.
Гидроморфон (Hydromorphone). Полусинтетическое производное морфина. Гидроморфон является преимущественно
агонистом µ-рецепторов и обладает слабым аффинитетом к
κ-рецепторам. Обезболивание обеспечивается связыванием
гидроморфона с µ-рецепторами ЦНС. Оказывает фармакологическое действие в основном на ЦНС и гладкую мускулатуру, включая ЖКТ. При пероральном приеме гидроморфон
примерно в 5 раз (по некоторым оценкам, от 2 до 10 раз)
сильнее морфина (при одинаковых по массе дозах). Угнетение дыхания возникает в основном в результате непосредственного действия гидроморфона на дыхательные центры
головного мозга.
191
Применяют для лечения сильной боли. Для больных, не
принимающих регулярно опиоиды, начальная доза не
должна превышать 8 мг каждые 24 ч. Для пациентов, которые получают опиоидные анальгетики, начальную дозу
препарата рассчитывают на основании суточной дозы получаемого опиоида, используя стандартные эквианальгетические коэффициенты, с учетом возраста, печеночной и почечной недостаточности.
Противопоказания: повышенная чувствительность, острая
или послеоперационная боль, после хирургических вмешательств, которые могут привести к сужению ЖКТ, синдром
слепой петли кишечника или непроходимость ЖКТ, выраженные нарушения функции печени, дыхательная недостаточность, острая боль в животе неясной этиологии, астматический статус, сопутствующее лечение бупренорфином, налбу-
фином или пентазоцином, ингибиторами МАО (с момента отмены менее 14 дней), коматозное состояние, детям, во время
родов и родоразрешения.
Форм а в ы пус к а. Таблетки пролонгированного действия
8; 16; 32 мг.
Фентанил (Fentanyl). Синтетический наркотический
анальгетик группы пиперидина, липофильнее морфина и в
100 раз активнее его по обезболивающему эффекту. Избирательный агонист опиоидных µ-рецепторов: угнетение межнейрональной передачи болевых импульсов в афферентных
путях ЦНС, снижение эмоциональной оценки боли и реакции
на нее. Вызывает анальгезирующий, снотворный (в высоких
дозах) эффекты. Снижает возбудимость кашлевого центра, угнетает дыхательный и рвотный центры.
Показан к применению при болевом синдроме сильной и
средней интенсивности: стенокардия, инфаркт миокарда – по
0,1 мг с 5 мг дроперидола (в течение 3 мин), боль у онкологических больных, травма. Применяют при премедикации при
разных видах наркоза – внутривенно за 10–15 мин до начала
по 0,05–0,1 мг в комбинации с 2,5–5 мг дроперидола: нейролептанальгезия (в том числе во время операций на органах
грудной и брюшной полости, крупных сосудах, в нейрохирургии, при гинекологических, ортопедических и других операциях), послеоперационная анальгезия.
Фентанил применяют интратекально в дополнение к спинальной анестезии при кесаревом сечении. Способствует уменьшению послеопе рационной боли, но уступает морфину по эффективности.
192
Для хирургического наркоза вводят внутривенно 0,4–0,6 мг, для
поддержания – внутривенно 0,05–0,2 мг через каждые 20–30 мин.
Фентанил применяется в форме трансдермальной терапевтической системы (ТТС). Пластырь помещают на 72 ч на плоскую поверхность кожи, места аппликации чередовать. Для
лиц, ранее не принимавших опиаты, начальная доза –
25 мкг/ч. При толерантности к опиатам при переходе к лечению фентанилом начальную дозу следует рассчитать по таблицам
исходя из предшествующей суточной потребности в анальгетиках; при использовании дозы более 300 мкг/ч возможны дополнительные или альтернативные способы введения.
Сублингвальные таблетки – новая лекарственная форма
фентанила цитрата быстрого действия. Характеризуется
быстрой растворяемостью и доставкой препарата через слизистую оболочку, является эффективным быстродействующим
μ-опиоидным анальгетиком короткого действия (эффект через
5–15 мин после применения). Показанием к применению является лечение (купирование) приступов боли (прорывной
боли) у пациентов с хроническим болевым синдромом, вызванным онкологическим заболеванием, и получающим постоянную терапию опиоидами, в том числе пациентам с толерантностью к опиоидным анальгетикам (т.е. принимают не
менее 60 мг морфина в сутки перорально, 25 мкг фентанила
в час чрескожно или эквивалентную анальгезирующую дозу
другого опиоида в течение недели или более). Оптимальная
доза определяется для каждого пациента индивидуально путем подбора с постепенным увеличением дозы. Исходная доза
должна составлять 100 мкг, в процессе титрования ее постепенно увеличивают.
Противопоказания: гиперчувствительность, тяжелое угнетение дыхательного центра.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Трансдермальная терапевтическая
система 12,5 мкг/ч; 25; 50; 100 мкг/ч; таблетки сублингвальные 100; 200; 300; 400; 600; 800 мкг; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 0,05 мг/мл в ампулах
по 2 мл.
Трамадол (Tramadol). Является агонистом-антагонистом
опиатных рецепторов. Обладает выраженной анальгетической
активностью. Дает быстрый и длительный эффект. Вызывает
комплементарное связывание с опиоидными µ-рецепторами
(слабый агонист) и ингибирование обратного захвата норэпинефрина и серотонина. Начало анальгезирующего действия
193
при парентеральном введении – через 5–10 мин и продолжительность – 4–6 ч. После приема внутрь действие развивается
через 15–30 мин, максимальный эффект – через 2 ч и продолжается до 6 ч. При длительном применении возможно развитие
толерантности. Выраженность анальгезирующего действия – в
5–10 раз слабее морфина. Отмечается снижение возбудимости
кашлевого центра, угнетение дыхательного и рвотного центров.
Показания: болевой синдром сильной и средней интенсивности, в том числе воспалительного, травматического, сосудистого происхождения; послеоперационная боль; проведение
болезненных диагностических или терапевтических мероприятий, при остеоартрите (незначительное уменьшение боли,
выраженности симптомов и улучшение функции суставов).
Применяют парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно, ректально) и внутрь. Дозы, продолжительность лечения подбираются индивидуально. Однократная начальная
доза – 50 мг, возможная рекомендуемая кратность – до 4 доз в
сутки, максимальная суточная доза составляет 0,4 г (400 мг).
Ф о р м ы в ы п у с к а. Капсулы 50 мг; таблетки 50 мг; раствор для инъекций 50 мг/мл в ампулах по 1 мл.
Налоксон (Naloxone). Блокирует опиатные рецепторы,
устраняет центральное (в том числе угнетение дыхания) и периферическое действие опиоидов. Влияет также на дофаминергическую и ГАМКергическую системы головного мозга.
Не вызывает толерантности и лекарственной зависимости.
У лиц с наркотической зависимостью провоцирует развитие
абстинентного синдрома. После внутримышечного введения
эффект развивается через 1–2 мин, после внутримышечного –
2–5 мин, достигает максимума через 5–15 мин; продолжительность эффекта зависит от дозы и пути введения: при внутривенном введении 0,4 мг продолжительность эффекта –
45 мин, при внутримышечном введении – дольше (до 4 ч).
Показан к применению при передозировке наркотических
анальгетиков, бензодиазепинов, барбитуратов.
Уменьшает гипотензивное действие клонидина. Снижает
эффект опиодных анальгетиков (в том числе буторфанола,
налбуфина, пентазоцина, фентанила) и ускоряет появление
синдрома «отмены». Признаки синдрома «отмены» у пациентов с опиоидной зависимостью: неясные боли, диарея, гипертермия, ринорея, чиханье, «гусиная кожа», потливость, тошнота, рвота, нервозность, усталость, раздражительность, тремор, спазмы в эпигастральной области, тахикардия, слабость;
194
у новорожденных – судороги, диарея, гипертермия, безудержный плач, гиперрефлексия, чиханье, тремор, необычайная раздражительность, рвота.
Ф о р м а в ы п у с к а. Раствор для инъекций 0,4 мг/мл в
ампулах по 1 мл.
ГЛАВА 15. НЕСТЕРОИДНЫЕ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
15.1. Общая характеристика
Наиболее часто применяемая группа лекарственных
средств в терапии боли различного происхождения – нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), или неопиоидные анальгетики.
В 1897 г. немецкий химик F. Hoffman синтезировал стабильную форму ацетилсалициловой кислоты, которая начала
применяться в клинической практике с 1899 г. под названием
«Аспирин».
В 1970-х гг. английский фармаколог J.R. Vane показал, что
фармакологическое действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) –
ключевого фермента синтеза простагландинов. За открытие
ЦОГ 11 лет спустя J.R. Vane был удостоен Нобелевской премии в области физиологии и медицины.
Прошло почти 40 лет с начала использования аспирина,
прежде чем А.Н. Douthwaite и G. Lintott показали (и подтвердили с помощью эндоскопии), что ацетилсалициловая кислота может быть причиной эрозий и язвенных повреждений
слизистой оболочки желудка.
В 1992 г. были выделены изоформы циклооксигеназы
(ЦОГ-1 и ЦОГ-2). ЦОГ-1 («конститутивная») является физиологическим ферментом, постоянно присутствующим во многих тканях (тромбоцитах, сосудистом эндотелии, слизистой
оболочке желудка, почечных канальцах). Синтез ЦОГ-1 сравнительно мало (в 2–4 раза) повышается при воспалении. Образующиеся с участием ЦОГ-1 простагландины выполняют
защитные функции в слизистой оболочке желудка, эндотелии,
регулируют кровоток в почках.
Активность отдельных представителей НПВС в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 различна, причем специфичность к ЦОГ
195
зависит от концентрации препарата в рецепторных зонах и в
определенном диапазоне может варьировать. Примечательно
также, что угнетение ЦОГ-1 быстрое и необратимое, а торможение ЦОГ-2 формируется в течение 15–20 мин и приобретает необратимый характер.
С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической
роли ПГ связаны побочные эффекты НПВС (прежде всего со
стороны ЖКТ). Они обусловлены устранением гастропротекторной функции простагландина Е
, снижением пролифера-
2
тивной способности клеток слизистой оболочки ЖКТ, ухудшением микроциркуляции в ней. Влияние НПВС на ЦОГ-1
приводит к эрозивно-язвенному повреждению слизистой оболочки ЖКТ более чем у 30% пациентов. В механизме кровотечений, вызванных НПВС, играет роль снижение количества
тромбоцитов и их агрегационной способности (вследствие подавления синтеза тромбоксана).
В здоровом организме ЦОГ-2 содержится в малых количествах. Синтез ЦОГ-2 происходит в макрофагах, моноцитах,
синовиоцитах, фибробластах, хондроцитах, эндотелиальных
клетках под влиянием факторов, активирующихся при воспалении, таких, как цитокины (интерлейкины, фактор некроза
опухоли), свободные радикалы кислорода, липополисахариды, активатор тканевого плазминогена, митогенные факторы
и др. Уровень ЦОГ-2 существенно (в 10–80 раз) увеличивается
при воспалении, в связи с чем ее считают патологическим («индуцируемым») ферментом; ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании провоспалительных простагландинов, поэтому ее ингибирование лежит в основе терапевтического действия НПВС.
Однако первоначальные представления о разделении функций изоформ ЦОГ-2 и ЦОГ-1 изменились. Оказалось, что и
ЦОГ-2 участвует во многих физиологических процессах. Получены данные о том, что ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в действительности
взаимосвязаны или перекрестно реагируют при воспалительном процессе. Вероятно, что ЦОГ-2, а не только ЦОГ-1, как
считалось ранее, может играть важную роль в поддержании
гомеостатических функций (восстановлении целостности
слизистой оболочки желудка, регуляции функции почек и сердечно-сосудистой системы, костном ремоделировании). Таким образом, обоснованно предположение, что препараты со
«сбалансированной» ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 могут иметь преимущество перед специфическими ингибиторами ЦОГ-2, поскольку имеются данные
196
о том, что в развитии воспаления и боли участвует не только
ЦОГ-2, но и ЦОГ-1. Установлена физиологическая роль ЦОГ2-зависимого синтеза простандинов в заживлении язв верхних отделов ЖКТ, овуляции, образовании простациклина
клетками сосудистого эндотелия (снижении антитромботического эффекта).
Таким образом, преимуществом ЦОГ-2 селективных
НПВС является достоверно меньшее количество побочных
эффектов со стороны ЖКТ и дыхательных путей. Однако,
несмотря на это преимущество, имеет место повышение риска возникновения тромботических осложнений (кардиоваскулярных) при применении высоких доз селективных
НПВС (рофекоксиб).
Основные проблемы безопасности НПВС:
• гастротоксичность;
• кардиоваскулярная токсичность;
• хондротоксичность;
• нефротоксичность;
• гепатотоксичность;
• гематотоксичность;
• аллергические реакции;
• лекарственные взаимодействия.
Термин НПВС-гастропатия введен в практику в 1986 г.
S. Roth. НПВС-гастропатии – особая форма гастрита и (или) язвенной болезни, связанных с приемом НПВС, часто с субклинической симптоматикой (от умеренной диспепсии до выраженного болевого синдрома, «немые язвы» с манифестацией в
виде гастродуоденального кровотечения), неспецифической
эндоскопической и морфологической картиной.
Факторы риска НПВС-гастропатии:
• возраст старше 65 лет;
• курение;
• осложненные/неосложненные язвы в анамнезе (с прие-
мом или без приема НПВС);
• употребление алкоголя;
• высокие дозы и (или) одновременное применение не-
скольких НПВС;
• фармакогенетические особенности;
• сочетанное применение с глюкокортикоидами;
• сочетанное применение с антикоагулянтами (варфарин);
• тяжелая сопутствующая патология (застойная сердечная
недостаточность);
• Helicobacter pylori;
197
• одновременный прием лекарственных средств, уменьша-
ющих репарационный потенциал слизистой оболочки желудка
(β-адрено блокаторы).
Гастротоксичность НПВС. Выделяют степени риска
гастротоксичности: низкий – без установленных риск-
факторов, умеренный – пациенты с хотя бы одним выявленным фактором риска, высокий – пациенты с двумя и более
факторами риска.
Различные НПВС существенно отличаются по широте терапевтического действия (т.е. по соотношению доз препаратов,
вызывающих лечебный и токсический эффекты), с которым
связано значительное возрастание риска серьезных гастротоксических поражений при повышении суточных дозировок
(особенно у лиц пожилого возраста): если в случае диклофе-
нака натрия, напроксена и кеторолака указанный риск при
повышении дозировок увеличивается в 1,5–2,5 раза, то при
применении теноксикама, пироксикама и нимесулида он воз-
растает в 10–20 раз.
При применении селективных в отношении ЦОГ-2 НПВС
(коксибов) риск серьезных желудочных осложнений существенно снижается. Необходимо отметить, что совместный
прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 и низких доз ацетил-
салициловой кислоты у пациентов с рисками кардиоваскулярных побочных реакций существенно повышает риск ЖКТосложнений.
Рецидивирующий характер НПВС-гастропатии определяет
необходимость профилактики данной патологии в течение
всего периода приема НПВС.
Кардиоваскулярная токсичность НПВС. Применение
НПВС ассоциируется с повышением риска развития кардиоваскулярных катастроф, особенно когда НПВС используются
длительно и в высоких дозах. Было установлено, что ингибиторы ЦОГ-2 снижают ЦОГ-2-зависимый синтез PgI2 клетками сосудистого эпителия, но не влияют на ЦОГ-1-зависимый
синтез тромбоксана А
может приводить к нарушению баланса PgI2/Тх А
тромбоцитами и это потенциально
2
, а следова-
2
тельно, к активации агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования (Y. Cheng et al., 2004).
Нарушение баланса простаноидов в почках, возникающее
при селективном угнетении ЦОГ-2, может приводить к задержке воды и солей в организме, гипертензии и обострению
застойной сердечной недостаточности.
198
Установлены ключевые особенности кардиоваскулярного
воздействия НПВС:
• длительный прием у лиц старше 60 лет – независимый
предиктор возникновения артериальной гипертензии;
• у больных артериальной гипертензией на 29% ухудшает-
ся возможность контроля уровня АД;
• НПВС – одна из основных экзогенных причин декомпен-
сации ХСН, требующей госпитализации;
• каждое 5-е обострение у пациентов с декомпенсацией
ХСН связано с НПВС, особенно у пожилых и больных старческого возраста;
• НПВС могут ослаблять терапевтическое действие инги-
биторов АПФ, β-адреноблокаторов, диуретиков при ХСН и артериальной гипертензии (но не антагонистов кальция – амло-
дипин);
• увеличение смертности от тромботических осложнений у
пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями является классспецифическим эффектом НПВС, однако эффект кардиотоксичности у препаратов этого класса выражен в разной степени
При наличии высокого риска кардиоваскулярных катастроф
(например, у больных с ИБС) НПВС следует использовать в
комбинации с препаратами, снижающими риск развития сосудистых тромбозов. Наиболее часто с этой целью используют аспи-
рин в низких дозах. Важно отметить, что некоторые НПВС (ин-
дометацин, ибупрофен) способны блокировать антиагрегантное
действие низких доз аспирина.
При артериальной гипертензии, ассоциированной с приемом НПВС, в качестве монотерапии предпочтительно использовать блокаторы кальциевых каналов, поскольку есть четкие
доказательства того, что НПВС не снижают их антигипертензивный эффект.
Нефротоксичность НПВС. Характерная форма почечной
патологии (наряду с повышением артериального давления) –
снижение клубочковой фильтрации с возникновением отеков,
небольшим увеличением уровня креатинина и мочевины в
сыворотке и гиперкалиемией. В большинстве случаев эти нарушения протекают довольно мягко, носят транзиторный характер и при отмене НПВП полностью обратимы. Селективные НПВС могут в такой же степени нарушать функцию почек, как и неселективные.
«Анальгетическая нефропатия» – редкая форма почечной
патологии, развитие которой связывают с длительной ишеми-
199
ей, обусловленной ингибированием синтеза простагландинов,
приводящих к расширению сосудов. Это осложнение развивается при длительном приеме НПВП, сопровождается медленно прогрессирующим некрозом сосочков почек. Основной
компонент анальгетической нефропатии – нарушение концентрационной функции почек; в финальной стадии развивается
хроническая почечная недостаточность
Хондротоксичность НПВС. При длительном применении
НПВС характерны негативное влияние на хрящ в виде блокады синтеза протеогликанов и, как следствие, прогрессирование болезни. При остеоартрозе отрицательное влияние на
хрящ в наибольшей степени оказывают производные индолуксусной кислоты (индометацин), производные пропионовой
кислоты (ибупрофен, напроксен и др.) – они на 30% ускоряют
прогрессирование остеоартроза. Поскольку изофермент ЦОГ-2
играет важную роль в заживлении переломов, а большинство
неселективных НПВС снижают синтез глюкозаминогликанов,
необходимых для регенерации хряща, неселективные НПВС
усугубляют тяжесть остеоартроза при длительном применении вследствие неблагоприятного влияния на состояние хряща. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в большинстве случаев
не влияют на синтез глюкозаминогликанов, однако они способны положительно воздействовать на ремоделирование
костной ткани, так как активация остеокластов происходит
при активном участии именно ЦОГ-2. Ингибирующее воздействие на синтез компонентов матрикса хряща проявляют ин-
дометацин, напроксен, ибупрофен, нимесулид; нейтральное –
пироксикам, набуметон; стимулирующее синтез – ацеклофе-
нак. Хондропротективные свойства были выявлены у мелок-
сикама, лорноксикама, целекоксиба, ацеклофенака. В лечении
остеоартроза рекомендуют использовать симптоматические
препараты замедленного действия – SYSADOA (Symptomatic
Slow Acting Drugs for Osteoarthritis), так называемые хондропротекторы, или структурно-модифицирующие средства (глю-
козамина сульфат, хондроитина сульфат, гиалуроновая кислота и др.).
В клинической практике у пациентов, нуждающихся в применении НПВС, могут быть сопутствующие заболевания, требующие фармакотерапии. При проведении комбинированного
лечения пациентам с коморбидными состояниями необходимо
200
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]