Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
Сальбутамол (Salbutamol). Избирательно стимулирует β2-
адренорецепторы бронхов, кровеносных сосудов и миометрия. Практически не оказывает действия на β
-адрено-
1
рецепторы. Ингибирует высвобождение из тучных клеток гистамина, лейкотриенов, простагландина и других биологически активных веществ в течение длительного времени.
Подавляет раннюю и позднюю реактивность бронхов. Может
приводить к снижению числа β-адренорецепторов, в том числе на лимфоцитах.
Обладает рядом метаболических эффектов: снижает концентрацию ионов K
+
в плазме, влияет на гликогенолиз и выделение инсулина, оказывает гипергликемический (особенно у
пациентов с бронхиальной астмой) и липолитический эффекты,
увеличивает риск развития ацидоза.
После применения ингаляционных форм бронхолитическое действие развивается быстро, начало эффекта – через
5 мин, максимум – через 30–90 мин (75% максимального эффекта достигается в течение 5 мин), продолжительность – 3–
6 ч. Обладает токолитическим эффектом.
Показания: бронхиальная астма, ХОБЛ (симптоматическое
лечение в период ремиссии) (в том числе хронический бронхит,
эмфизема легких), бронхоспастический синдром. Применяют
ингаляционно в виде аэрозоля, порошка или раствора через небулайзер, внутрь, внутривенно. Используют при угрожающих
преждевременных родах с появлением сократительной деятельности, истмико-цервикальной недостаточности, брадикардии плода (в зависимости от сокращений матки в периоды раскрытия шейки матки и изгнания), при операциях на беременной матке (наложение циркулярного шва при недостаточности
внутреннего маточного зева). Применение β
-адреномиметиков
2
(сальбутамола, фенотерола, тербуталина, гексопреналина)
приводит к задержке преждевременных родов на 48 ч, что позволяет доставить женщину в специализированное лечебное
учреждение и закончить курс лечения глюкокортикоидами для
ускорения созревания легких плода. При многоплодной беременности прием сальбутамола внутрь в качестве профилактической токолитической терапии неэффективен.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Дозированный аэрозольный ингалятор
100 мкг/доза в баллонах 200; 300; 400 доз; сироп 0,002 г/5 мл
в 125 мл.
Фенотерол (Fenoterol). Селективный стимулятор β
-адрено-
2
рецепторов. При ингаляции фенотерола бронхолитический
271
эффект наступает через 5 мин, максимальная выраженность эффекта наблюдается в течение 0,5–1,5 ч после ингаляции, длительность действия 3–6 ч. Повышает активность мерцательного эпителия бронхов. Обладает токолитическим эффектом.
Показания: бронхообструктивный синдром (бронхиальная
астма, ХОБЛ, бронхоспазм при физической нагрузке), бронхоэктатическая болезнь, силикоз, туберкулез; круп; в качестве
бронхорасширяющего средства перед ингаляцией других лекарственных средств (антибиотиков, муколитических средств,
глюкокортикоидов), проведение бронходилатационных тестов
при исследовании ФВД. Способы применения: ингаляции через дозированный аэрозольный ингалятор, через небулайзер.
При ХОБЛ (стадия обострения) наблюдают некоторое улучшение значений ОФВ
и ПСВ при применении фенотерола.
1
Применяют при угрозе преждевременных родов, самопроизвольном выкидыше (с 20-й по 37-ю неделю беременности,
после операций наложения кисетного шва при недостаточности шейки матки), осложненных родах в период открытия
шейки матки и изгнания плода, при связанном с родовой деятельностью снижении частоты сердечного ритма плода, например при обвитии пуповиной; внутриутробной гипоксии
плода, неотложных акушерских состояниях (выпадение пуповины, угрожающий разрыв матки); кесаревом сечении (необходимость расслабления матки). Профилактическая пероральная токолитическая терапия при многоплодной беременности
неэффективна.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Раствор для ингаляций 0,1% по
20 мл; дозированный аэрозольный ингалятор 100 мкг/доза по
10 мл (200 доз).
Салметерол (Salmeterol). Селективный агонист β
-адрено-
2
рецепторов длительного действия (до 12 ч). Уменьшает выраженность синдрома обструкции дыхательных путей и ночных
приступов бронхиальной астмы. Подавляет высвобождение из
тучных клеток гистамина, лейкотриенов, простагландина D
и
2
других биологически активных веществ в течение длительного времени. Подавляет раннюю и позднюю реактивность
бронхов. Начало действия – через 10–20 мин, максимальный
эффект достигается через 3–4 ч, длительность действия – около
12 ч. Не предназначен для купирования приступов бронхиальной астмы, не следует назначать в период обострения бронхиальной астмы и применять более 2 раз в сутки с интервалом
не менее 12–15 ч.
272
Применяется в виде фиксированных комбинированных
препаратов в сочетании с глюкокортикоидами при бронхиальной астме (длительное лечение), ХОБЛ, бронхиальной астме
физического напряжения, при аллергическом бронхоспазме.
Форм а в ы пус к а. Дозированный аэрозоль 60 и 120 доз.
Формотерол (Formoterol). Стимулирует β
-адрено-
2
рецепторы гладкой мускулатуры бронхов, оказывает бронхолитическое действие (начало действия через 5 мин, продолжительность – около 12 ч). Обладает токолитическими свойствами.
Применяют для лечения и профилактики бронхообструктивного синдрома: бронхиальная астма, ХОБЛ. Не предназначен для купирования приступов. Эффективен для профилактики бронхоспазма при астме, в том числе физического напряжения, или воздействии аллергена. Применять следует не более 2 раз в сутки с интервалом не менее 12 ч. Пациенты,
получающие формотерол постоянно 2 раза в день, не должны
использовать дополнительные дозы для предотвращения
бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой.
Ф о р м а в ы п у с к а. Порошок для ингаляций в капсулах
12 мкг/доза.
М−холиноблокаторы
Атропина сульфат (Atropini sulfas). Алкалоид, содержа-
щийся в растениях семейства пасленовых. В одинаковой степени связывается с М
-, М2- и М3-подтипами мускариновых
1
рецепторов. Влияет как на центральные, так и на периферические М-холинорецепторы. Антихолинергический эффект дозозависимый: меньшие дозы вызывают ингибирование секреции слюнных и бронхиальных желез, потоотделения, аккомодации глаза, расширение зрачка, повышение ЧСС; большие
дозы вызывают снижение сократительной способности ЖКТ
(включая желчевыводящие пути и пузырь) и мочевыводящих
путей, подавление желудочной секреции. Снижает тонус
мышц бронхов, поджелудочной железы, но повышает тонус
сфинктеров; вызывает тахикардию, улучшает AВ-проводимость. Расширяет зрачок, затрудняет отток внутриглазной
жидкости, повышает внутриглазное давление, вызывает паралич аккомодации. В терапевтических дозах оказывает некоторое стимулирующее влияние на ЦНС, в токсических дозах
вызывает возбуждение, ажитацию, галлюцинации, коматозное
273
состояние. Обладает антиаритмическим действием (при парентеральном введение). Является антидотом для ингибиторов холинэстеразы, мускарина. Препятствует стимулирующему действию ацетилхолина; уменьшает секрецию слюнных,
желудочных, бронхиальных, слезных и потовых желез.
После внутривенного введения максимальный эффект проявляется через 2–4 мин, после перорального приема (в виде
капель) – через 30 мин. Длительность действия: парентерально – короткое действие, внутрь – 4–6 ч. Влияние на глаз при
местном применении: циклоплегия сохраняется 6 дней, мидриаз – до 12 дней.
Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность около 50%.
Широко распределяется в организме. Связь с белками плазмы – 18%. Проникает через ГЭБ, плаценту и в грудное молоко. В значимых концентрациях обнаруживается в ЦНС через
0,5–1 ч, T
– 2 –2,5 ч. Метаболизируется в печени путем
1/2
ферментативного гидролиза. Выведение почками – 30–50% в
неизмененном виде, оставшаяся часть – в виде продуктов гидролиза и конъюгации.
Показания: бронхиальная астма, бронхит с гиперпродукцией слизи, бронхоспазм, ларингоспазм (профилактика); язвенная
болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазм,
холелитиаз, холецистит, острый панкреатит, гиперсаливация
(паркинсонизм, отравление солями тяжелых металлов, стоматологические вмешательства), синдром раздраженной толстой
кишки, кишечная, печеночная и почечная колики (малоэффективен). При заболеваниях желчевыводящих путей обезболивающий эффект сопоставим с эффектом плацебо. Способы применения: подкожно, внутримышечно или внутривенно –
0,25–1 мг 1–2 раза в сутки. При АВ-блокадах, брадикардии,
возникшей во время операции, применяют 0,5–1 мг внутривенно, при необходимости через 5 мин введение повторяют; детям – 10 мкг/кг.
Применяют при отравлении М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами (обратимого и необратимого
действия), в том числе фосфорорганическими соединениями – 1,4 мл 0,1% раствора внутривенно (шприц-тюбик), предпочтительно в комбинации с реактиваторами холинэстеразы.
Для премедикации перед хирургическими операциями вводят 0,4–0,6 мг внутримышечно за 45–60 мин до анестезии, детям – 0,01 мг/кг.
274
Для рентгенологического исследования ЖКТ (если необходимо уменьшить тонус желудка и кишечника) – внутрь за 0,5–
1 ч до еды по 0,25–1 мг 1–3 раза в сутки.
В офтальмологии: для расширения зрачка и достижения
паралича аккомодации (определение истинной рефракции глаза, исследование глазного дна; создание функционального покоя при воспалительных заболеваниях глаза (в том числе при
ирите, иридоциклите, хориоидите, кератите), при травмах глаза, эмболии и спазме центральной артерии сетчатки).
Противопоказания: гиперчувствительность. В офтальмологии – гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома (в
том числе подозрение на нее), кератоконус, синехии радужной
оболочки.
Побочные эффекты: сухость во рту, в полости носа, сухость кожи, уменьшенное потоотделение, мидриаз, паралич
аккомодации, запор, ухудшение памяти – у пожилых. Редко –
аллергические реакции, ортостатическая гипотензия, повышение внутриглазного давления, задержка мочи, сонливость, головная боль, тошнота, рвота. В офтальмологии – гиперемия
кожи век, гиперемия и отек конъюнктивы век и глазного яблока, фотофобия. При резкой отмене препаратп могут появиться
симптомы, сходные с синдромом отмены, перекрестная чувствительность с другими алкалоидами белладонны.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Капли глазные 0,01 г/мл по 5 мл;
раствор для инъекций 0,001 г/мл по 1 мл.
Ипратропия бромид (Ipratropium bromide). Конкурентно
блокирует М
-холинергические рецепторы гладкой мускулату-
3
ры преимущественно крупных и средних бронхов.
Начало бронхолитического действия – через 5–15 мин,
максимальный эффект – через 90 мин (диапазон – 1–2 ч), длительность действия – 3–4 ч, у некоторых больных – до 6–8 ч.
Подавляет рефлекторную бронхоконстрикцию, уменьшает секрецию желез слизистой оболочки полости носа и бронхиальных желез. У ипратропия бромида по сравнению с β
-аго-
2
нистами эффект менее выражен и более позднее начало действия. При ингаляционном пути введения системное всасывание минимально.
Показания: ХОБЛ (период обострения, период ремиссии,
симптоматическое лечение), бронхиальная астма (легкой или
средней степени тяжести), особенно с сопутствующими заболеваниями сердечно–сосудистой системы, бронхоспазм на
фоне простудных заболеваний и при хирургических операци-
275
ях. Пробы на обратимость бронхообструкции (у пациентов с
ХОБЛ); для подготовки дыхательных путей перед введением в
аэрозолях антибиотиков, муколитических средств, кортикостероидов, кромоглициевой кислоты. При бронхиальной аст-
ме применяют как вспомогательное средство одновременно с
другими бронхолитиками или в качестве альтернативы при
побочных реакциях на β
-агонисты.
2
Ф о р м ы в ы п у с к а. Раствор для ингаляций 0,25 мг/мл
по 20 мл; дозированный аэрозольный ингалятор 20 мкг/доза
по 10 мл (200 доз).
Тиотропия бромид (Tiotropium bromide). Обладает одина-
ковым сродством к различным подтипам мускариновых рецепторов от М
- до M5-. Конкурентно блокирует М3-холинер-
1
гические рецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева, вызывает расслабление гладкой мускулатуры.
При ингаляционном способе введения препарата оказывает
избирательный эффект. При этом в терапевтических дозах не
вызывает системных антихолинергических побочных эффектов. Бронходилатирующий эффект начинается через 30 мин,
зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч, что связано с
медленной диссоциацией от М
бождение от М
от М
-холинорецепторов.
3
-холинорецепторов происходит быстрее, чем
2
-холинорецепторов. Высво-
3
При ингаляционном пути введения системное всасывание
минимально.
Применяют при ХОБЛ, включая хронический бронхит и
эмфизему легких (поддерживающая терапия): ингаляции порошка по 18 мкг 1 раз в сутки (каждые 24 ч). Не предназначен
для купирования бронхоспазма. Эффективен для поддерживающей терапии и лечения обострений больным с хроническим
пылевым бронхитом, другими профессиональными бронхообструктивными заболеваниями.
Ф о р м а в ы п у с к а. Капсулы с порошком для ингаляций
18 мкг в блистерах.
Ингибиторы фосфодиэстеразы (ксантины)
Теофиллин (Theophylline). Производное пурина. Ингиби-
рует фосфодиэстеразу, увеличивает накопление в тканях
цАМФ, блокирует аденозиновые (пуриновые) A
-рецепторы;
1
снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных
мембран, уменьшает сократительную активность гладкой му-
276
скулатуры. Расслабляет мускулатуру бронхов (эффект зависит
от концентрации препарата в сыворотке), кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Стабилизирует мембрану тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает
функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует
дыхательный центр. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты; стимулирует центры дыхания. Усиливает
вентиляцию легких в условиях гипокалиемии. Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает
силу сердечных сокращений и ЧСС, повышает коронарный
кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга,
кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения.
Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути.
Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и простагландина E
), повышает устойчи-
2α
вость эритроцитов к деформации (улучшает реологические
свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию. Обладает токолитическим действием,
повышает кислотность желудочного сока. При использовании
в больших дозах обладает эпилептогенным действием.
Достаточно хорошо абсорбируется из ЖКТ, биодоступность – 88–100%. Максимальная концентрация отмечается через 2 ч (обычные формы) и 6 ч (пролонгированные формы).
Связь с белками плазмы – 40–60%. Проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке. Метаболизируется в печени (90%) с участием нескольких ферментов
цитохрома P-450 (наиболее важный CYP1A2). Выведение метаболитов – почками вместе с 7–13% неизмененного активного
вещества (у детей – 50%).
Замедленное высвобождение действующего вещества из
таблеток ретард обеспечивает достижение терапевтической
концентрации теофиллина в крови через 3–5 ч после приема
и его сохранение в течение 10–12 ч, T
у некурящих пациен-
1/2
тов – 6–12 ч, у курящих – 4–5 ч. У больных циррозом печени,
почечной недостаточностью и алкоголизмом T
удлиняется.
1/2
Общий клиренс снижен у детей до 1 года, больных с высокой
277
лихорадкой, выраженной дыхательной недостаточностью, у пациентов с печеночной недостаточностью или ХСН, при вирусных инфекциях, у больных старше 55 лет. Терапевтические
концентрации в сыворотке: для бронхолитического действия –
5–15 мкг/мл (при достижении максимальной терапевтической
концентрации повышается вероятность токсического действия); для стимуляции дыхания – 5–12 мкг/мл. При применении теофиллина у пациентов 60 лет и старше возможно снижение клиренса, что требует снижения дозы; токсические эффекты у этих пациентов часто возникают вследствие хронической
передозировки, которая развивается при концентрации тео-
филлина в сыворотке более 30 мкг/мл.
Показания: бронхообструктивный синдром различного происхождения, бронхиальная астма (поддерживающая терапия;
средство выбора при астме физического напряжения; дополнительное средство при других формах), ХОБЛ (хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких; поддерживающая терапия). Легочная гипертензия, «легочное» сердце. Отечный синдром при заболеваниях почек (в составе комплексной терапии).
Противопоказания: гиперчувствительность, в том числе к
другим производным ксантина – пентоксифиллину, кофеину,
теобромину; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной
кишки в стадии обострения – для лечения пероральными формами теофиллина, особенно таблетками короткого действия;
гастрит с повышенной кислотностью, кровотечение из ЖКТ в
недавнем анамнезе; тяжелая артериальная гипертензия или
гипотензия, ИБС, тяжелые тахиаритмии; эпилепсия; геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза; детский
возраст до 2 лет (для пролонгированных пероральных форм –
до 12 лет).
Побочные эффекты: тремор, повышенная возбудимость,
головная боль, бессонница, тахикардия, тошнота и/или рвота,
увеличение диуреза; гастроэзофагеальный рефлюкс. Возможна гипотензия и остановка сердца после быстрого введения
теофиллина через катетер в центральной вене. Введение теофиллина связано с большой вероятностью токсического дей-
ствия, так как его терапевтический интервал узок. Серьезным
проявлениям токсичности не всегда предшествуют менее
опасные симптомы. Передозировка представляет угрозу для
жизни, поскольку сопровождается нарушениями сердечного
ритма или судорогами.
278
При одновременном применении β-адреноблокаторы,
включая применяемые в офтальмологии, подавляют бронхорасширяющий эффект теофиллина; галотан повышает риск
желудочковых аритмий; кетамин повышает судорожную готовность; антибиотики–макролиды (кларитромицин, олеан-
домицин, эритромицин), интерферон альфа-2 рекомбинантный человеческий, мексилетин, пентоксифиллин, пропранолол, тиклопидин, такрин, тиабендазол, флувоксамин, циметидин, ципрофлоксацин, эноксацин, этанол – снижают
клиренс теофиллина. Морацизин, рифампицин, фенитоин,
курение табака или марихуаны увеличивают клиренс тео-
филлина. В начале или при прекращении одновременного
применения указанных лекарственных средств необходим
фармакокинетический мониторинг. Не следует употреблять
большое количество продуктов питания и напитков, содержащих кофеин, поскольку возможно усиление стимулирующего действия теофиллина на ЦНС.
Ф ор м а вы п у с к а. Капсулы 0,1; 0,2; 0,3; 0,35 г.
Аминофиллин (Aminophylline). Представляет собой
смесь, состоящую из 80% теофиллина (1,3-диметилксантин)
и 20% этилендиамина (1,2-этилендиамин).
Бронходилатирующие свойства аминофиллин проявляет в
концентрациях 10–20 мкг/мл. Концентрация свыше 20 мг/мл
является токсической. Возбуждающий эффект на дыхательный центр реализуется при более низком содержании препарата в крови – 5–10 мкг/мл. Другие фармакологические эффекты – см. «Теофиллин».
Применяют при астматическом статусе в составе комплексной терапии. Для купирования приступа бронхиальной
астмы у взрослых не показано рутинное внутривенное введение аминофиллина в дополнение к лечению β
-адрено-
2
миметиками, так как его использование не усиливает бронходилатацию и увеличивает риск побочных эффектов. При обострении ХОБЛ применение метилксантинов (аминофиллин,
теофиллин) не вызывает статистически значимого улучшения
функции легких или уменьшения симптомов, но сопровождается значительно участившимися побочными эффектами.
Для применения препарата при нарушении мозгового кровообращения по ишемическому типу (в составе комплексной
терапии) при ночном апноэ недостаточно доказательных данных, значимый клинический эффект не выявлен.
279
Может применяться при отечном синдроме при заболеваниях почек (в составе комплексной терапии); левожелудочковой недостаточности, протекающей с бронхоспазмом и дыханием Чейна – Стокса; легочной гипертензии, легочном сердце.
Внутримышечное введение не рекомендуется: препарат
может накапливаться в месте инъекции, медленнее всасываться и вызывать боль.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,15 г; раствор для инъекций 0,024 г/мл по 5 мл.
Комбинированные препараты
Ипратропия бромид/фенотерол (Ipratropium bromide/
Fenoterol). Начало бронхолитического действия – через 15 мин,
максимальный эффект – через 1–2 ч, длительность – до 6 ч.
Применяют при ХОБЛ, бронхиальной астме (лечение и
профилактика острых приступов удушья), для подготовки дыхательных путей для аэрозольного введения препаратов (антибиотиков, муколитических средств, глюкокортикоидов).
Ф о р м ы в ы п у с к а . Раствор для ингаляций (50 мкг +
+ 25 мкг)/1 мл по 20 мл; аэрозоль дозированный для ингаляций
50 мкг + 20 мкг/доза по 10 мл (200 доз).
Сальбутамол/беклометазон (Salbutamol/Beclometasone).
Применяют для поддерживающей терапии, профилактики
приступов бронхиальной астмы, когда необходимы ингаляционные глюкокортикостероиды. Не предназначен для купирования острых приступов в качестве препарата первого выбора
при лечении астмы или для пациентов, зависимых от глюкокортикостероидов. Пациенты, зависимые от системных глюкокортикостероидов, могут быть переведены на комбинацию
беклометазон + сальбутамол только после предшествующего
завершения перехода на беклометазон.
Ф о р м а в ы п у с к а. Дозированный аэрозольный ингалятор (100 мкг / 50 мкг)/1 доза по 200 доз.
Салметерол/флутиказон (Salmeterol/Fluticason). Приме-
няют при бронхообструктивных заболеваниях пациентам, получающим поддерживающую терапию агонистами β
-адрено-
2
рецепторов длительного действия и ингаляционными глюкокортикоидами; с сохраняющимися симптомами заболевания
на фоне терапии ингаляционными глюкокортикоидами; пациентам, регулярно использующим бронходилататоры, и тем,
которым показана терапия глюкокортикоидами.
280
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]