Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
пофизарной сис теме и яичниках. Это в свою очередь стимулирует созревание и эндокринную активность фолликула в яичниках, а также последующее образование и активирование
функции желтого тела. В малых дозах оказывает стимулирующее влияние на секрецию гонадотропинов, в высоких –
антиэстрогенное действие. Гестогенной и андрогенной активностью кломифен не обладает.
Быстро всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в печени.
Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, T
состав-
1/2
ляет 5–7 дней. Выводится главным образом с калом.
Применяется для стимуляции овуляции при бесплодии, обусловленном функциональными гипоталамо-гипофизарными
расстройствами; при функциональных маточных кровотечениях; вторичной аменорее или выраженной олигоменорее;
синдроме поликистоза яичников (типа Штейна – Левенталя).
У мужчин кломифен применяют при олигоспермии, а у юношей – при задержке полового и физического развития.
Побочные действия: тошнота, рвота, приливы, головокружения, головные боли, бессонница, расстройства зрения и менструально-овариального цикла, аллергический дерматит, увеличение
массы тела, обратимая алопеция, нарушение зрения, судороги.
Форма выпуска. Таблетки 50 мг по 10 штук.
Ингибиторы продукции гонадотропных
гормонов. Антигонадотропины являются аналогами есте-
ственного гонадотропного гормона, подавляют выделение гипофизарных гонадотропных гормонов путем конкуренции за
связывание с соответственными мембранными рецепторами
клеток гипофиза, контролируют высвобождение ЛГ и ФСГ (эффект зависит от дозы). В условиях отсутствия предварительной
стимуляции начало угнетения секреторной функции гипофиза
наступает сразу после введения препаратов и поддерживается
при продолжении лечения. В связи с антигонадотропным действием их используют при лечении эндометриоза с сопутствующим бесплодием, доброкачественных новообразований молочной железы (фиброкистозный мастит и др.), предменструального синдрома, гинекомастии, профилактики преждевременного пикового повышения секреции ЛГ у женщин при
индукции овуляции в программах лечения бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий.
Могут вызывать аллергические реакции, тошноту, головную
боль, зуд, синдром овариальной гиперстимуляции (ощущение
напряжения в животе, рвота, диарея, затруднение дыхания).
341
Антигонадотропины противопо казаны при гиперчувстви-
тельности к экзогенным пептидным гормонам, беременности,
периоде лактации, постменопаузы, при почечной и/или печеночной недостаточности.
Цетрореликс (Cetrorelix). Оказывает более выраженный
супрессивный эффект на секрецию ЛГ, чем на ФСГ. Действие
препарата на секрецию ЛГ и ФСГ обратимо после прекращения лечения. При введении препарата в дозе 3 мг подавление
секреции ЛГ начинается примерно через 1 ч, а при введении
0,25 мг – через 2 ч. Продолжительность действия зависит от
вводимой дозы: T
– 4,1–179,3 ч. Выводится почками.
1/2
Ф о р м а в ы п у с к а. Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 0,25 и 3 мг в комплекте с растворителем.
Ганиреликс (Ganirelix). Применяется в основном для ин-
дукции овуляции при лечении бесплодия с использованием
вспомогательных репродуктивных технологий. Контролируемая стимуляция овуляции препаратом ФСГ может быть начата
на 2-й или 3-й день менструального цикла. Ганереликс в дозе
250 мкг вводится подкожно 1 раз в сутки, начиная с 6-го дня
применения ФСГ. Средняя продолжительность назначения
препарата в дозе 250 мкг/сут для контролируемой стимуляции
овуляции составляет 5 дней.
Ф о р м а в ы п у с к а. Раствор для подкожного введения
250 мкг/ 0,5 мл в одноразовом шприце
Ингибиторы секреции пролактина. Выделение ряда тропных гормонов передней доли гипофиза регулирует дофамин, который подавляет секрецию пролактина
и соматотропного гормона. Это обусловлено его способностью стимулировать центральные и периферические D
-дофа-
2
миновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе. Для
коррекции эндокринных расстройств применя ют не дофамин
(он действует непродолжительно и не проникает через гематоэнцефалический барьер), а другие дофаминомиметические
средства (производные алкалоидов спорыньи). Они (бромо-
криптин, каберголин) так же, как и дофамин, тормозят секре-
цию пролактина, угнетают повышенную секрецию гормона
роста, уменьшают размеры и число кист в молочной железе
(за счет устранения дисбаланса между прогестероном и
эстрогенами). В высоких дозах стимулируют дофаминовые
рецепторы полосатого тела, черного ядра мозга, гипоталамуса
342
и мезолимбической системы, что способствует уменьшению
симптомов паркинсонизма.
Показаны при нарушениях менструального цикла и женском бесплодии, обусловленных гиперпролактинемией; аденомах гипофиза, продуцирующих пролактин, акромегалии,
для лечении паркинсонизма и прекращения лактации по медицинским показаниям.
Каберголин отличается от бромокриптина тем, что являет-
ся селективным агонистом D
-рецепторов и, таким образом, в
2
терапевти ческих дозах угнетает только инкреторную активность лактотрофных клеток пе редней доли гипофиза. При
увеличении дозы могут проявляться другие эффекты стимуляции центральных D
-рецепторов. Продолжительность гипо-
2
пролактинемического действия каберголина выше, чем у бро-
мокриптина, и составляет 7–28 дней. Применяется по тем же
показаниям, что и бромокриптин.
В отличие от каберголина, у бромокриптина более выра-
жены побочные эффекты: головная боль, головокружение, по-
вышенная утомляемость, тошнота, рвота, сухость во рту, желудочно-кишечное кровотечение, ортостатическая гипотония;
в отдельных случаях при длительном применении – синдром
Рейно, судороги в икроножных мышцах. Для каберголина ха-
рактерны: снижение АД, головокружение, тошнота, головная
боль, бессонница. Эти симптомы появляются в течение первых двух недель и проходят самостоятельно. При длительном
применении возможны болезненное напряжение молочных
желез, приливы крови к коже лица, депрессия, парестезии.
Бромокриптин (Bromocriptine). После приема внутрь всасывается быстро, но частично (30%), что обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень. Максимальная концентрация выявляется через 2–3 ч. Выделяется препарат в основном кишечником.
Снижение уровня пролактина плазмы крови наступает через 2 ч, максимальный эффект – через 8 ч, противопаркинсонический эффект – через 30–90 мин, максимальный – через
2 ч, снижение уровня СТГ – через 1–2 ч, а максимальный эффект достигается через 4–8 недель от начала терапии.
Для предупреждения лактации после родов или аборта назначают по 5 мг/сут 2 раза в день в течение 14 дней.
Одновременное применение с макролидами приводит к
увеличению концентрации бромокриптина в крови. Он сни-
жает эффективность пероральных контрацептивов, усиливает
343
эффект леводопы и гипотензивных лекарственных средств.
Сочетанный прием этанола с бромокриптином приводит к
развитию дисульфирамоподобных реакций (боль в груди, гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, пульсирующая головная боль, нечеткое
зрение, слабость, судороги).
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 2,5 мг.
Каберголин (Cabergoline). После приема внутрь каберголин
быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация в
плазме отмечается через 0,5–4 ч, связь с белками – 40–42%. Равновесное состояние достигается через 4 недели терапии, T
1/2
составляет 63–68 ч у здоровых добровольцев и 79–115 ч – у больных гиперпролактинемией. Каберголин выво дится почками.
Снижение содержания пролактина отмечается через 3 ч
после приема каберголина и сохраняется в течение 7–28 дней
у пациентов с гиперпролактинемией и до 14–21 дня – при подавлении послеродовой лактации. Нормализация содержания
пролактина происходит в течение 2–4 недель.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,5 мг.
Препараты гормонов задней доли гипофиза
Задняя доля гипофиза, называемая нейрогипофизом, состоит
в основном из окончаний нейронов, тела которых залегают в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Аксоны этих нейронов спускаются через ножку гипофиза в его заднюю долю (образуя гипоталамо-гипофизарный тракт) и заканчиваются сильно утолщенными терминалями, тесно контактирующими с ка пиллярами, в просвет которых и выделяют два
основных гормона: окситоцин и вазопрессин.
Окситоцин (Oxytocin). Синтетический окситоцин обладает всеми биологическими свойствами, присущими естественному гормону. Оказывает стимулирующее действие на гладкую мускулатуру матки, повышает сократительную активность и тонус миометрия. Способствует сокращению миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочных желез,
что приводит к выделению молока. Обладает слабой антидиуретической и прессорной активностью. При быстром внутривенном введении окситоцин действует расслабляюще н а глад-
кие мышцы сосудов, что приводит к временной артериальной
гипотонии и рефлекторной тахикардии, T
344
– 5 мин.
1/2
Препарат показан для стимуляции родов; для остановки
послеродовых кровотечений, связанных с атонией матки и ее
не достаточной инволюцией; для облегчения отделения грудного молока в раннем послеродовом периоде. Его вводят по
1–5 ЕД внутривенно или внутримышечно, в стенку или влагалищную часть шейки матки, а также интраназально (для стимуляции лактации).
Воздействие окситоцина на миометрий уменьшают β-адреномиметики, сульфат магния и ингаляционные анестетики.
Ф о р м а в ы п у с к а. Раствор для инъекций в ампулах по
1 мл (5–10 ЕД).
Дезаминоокситоцин (Desaminooxytocin). Синтетический
аналог окситоцина с дезаминированным цистеином. Устойчив к пептидазам, поэтому может применяться трансбуккально и внутрь в таблетках 50 МЕ, Т
– 3–5 мин. В отличие от
I/2
окситоцина не обладает вазопрессиноподобным дей ствием,
что позволяет применять его при гипертензии. Показания
и противопо казания сходны с таковыми у окситоцина.
Десмопрессин (Desmopressin). Представляет собой синтетический аналог вазопрессина – натурального гормона задней
доли гипофиза. Основным эффектом вазопрессина является
регулирование реабсорбции воды дистальными отделами почечных канальцев. Увеличивая их проницаемость, он способствует задержке воды и уменьшению диуреза. В больших дозах он оказывает стимулирующее влияние на гладкие мышцы
сосудов, матки, кишечника. Вызываемое вазопрессином повышение кровяного давления обусловлено прямым миотропным действием на артериолярные капилляры.
Десмопрессин, по сравнению с вазопрессином, обладает
менее выраженным действием на гладкие мышцы сосудов и
внутренних органов при более выраженной антидиуретической активности, что обусловлено изменениями в структуре
молекулы десмопрессина – дезаминирование 1-цистеина и
замена 8-L-аргинина на 8-D-аргинин. Помимо антидиуретического действия десмопрессин стимулирует активность
фактора VIII свертывания крови и высвобождение активатора плазминогена.
После приема внутрь десмопрессин быстро всасывается и
определяется в крови через 15–30 мин. Биодоступность после
интраназального применения составляет 3–6%, а при приеме
внутрь – 5%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч. Биотрансформация препарата осущест-
345
вляется в печени. Разрушается десмопрессин медленнее, чем
природный антидиуретический гормон, T
– 1,5–4 ч. Выводит ся
1/2
с мочой.
Десмопрессин показан при несахарном диабете, острой
полиурии, полидипсии, ночном энурезе у детей, гемофилии
А, болезни Виллебранда, а также в качестве диагностического
средства в нефрологии.
Назначают внутрь, интраназально и парентерально.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Спрей интраназальный 10 мкг/0,1 мл во
флаконах по 5 мл; пресинекс – спрей интраназальный 10 мкг/0,1 мл
в бутылочке по 6 мл; минирин – таблетки 0,1 мг.
20.4. Препараты гормонов щитовидной железы
Щитовидная железа играет важную роль в организме, выделяя гормоны лиотиронин (трийодтиронин) и тироксин, которые усиливают окислительные процессы (катаболическое
действие) в организме, повышают основной обмен, регулируют жировой и водный обмен. Тиреоидные гормоны участвуют
в регуляции роста и развития организма. Они влияют на формирование мозга, костной ткани и других органов и систем.
При недостаточной функции щитовидной железы у детей нарушается рост, замедляется обмен веществ и умственное развитие (кретинизм). Для лечения гипофункции щитовидной
железы применяют заместительную гормональную терапию
левотироксином.
Гиперфункция щитовидной железы вызывает у человека
развитие базедовой болезни, которая проявляется исхуданием,
пучеглазием, дрожанием конечностей, повышением температуры тела и др. В таких случаях лечение направлено на угнетение функции щитовидной железы.
Тиреоидные препараты (средства заместительной терапии)
В качестве заместительной терапии при гипофункции щитовидной железы используют препарат левотироксин натрия,
который является синтетическим аналогом тироксина (Т
).
4
Влияние левотироксина на обмен веществ сопровождается
активацией практически всех видов обмена (углеводного, жирового и белково го). В целом действие тиреоидных гормонов
проявляется усилением основного обмена и возрастанием по-
346
требности тканей в кислороде, повышением температуры тела
(особенно в ответ на охлаждение), усилением ра боты сердца
(позитивный инотропный, хронотропный, батмотропный и
тонотропный эффекты). Тканями-мишенями для тиреоидных
гормонов являются серд це, почки, печень и двигательные
мышцы. Особого внимания заслуживает стимулирующее действие тиреоидных гормо нов на рост и развитие организма.
Тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность тканей к
паратгормону и кальцитонину, что способствует нормальному
формированию ске лета, развитию и нормализации функций
мышечной и нервной ткани.
В малых дозах левотироксин обладает анаболическим действием. В средних дозах – стимулирует рост и развитие организма,
повышает потребность тканей в кислороде, ускоряет метаболизм белков, жиров и углеводов, повышает функциональную
активность сердечно-сосудистой системы и центральной
нервной системы. В больших дозах угнетает выработку тиротропин-рилизинг-гормона гипоталамуса и тиреотропного гормона гипофиза. Терапевтический эффект наблюдается через
7–12 дней, в течение такого же времени сохраняется действие
после отмены препарата.
Левотироксин натрия (Levothyroxine sodium). Всасыва-
ется в тонком кишечнике на 70–80 % (при приеме натощак).
Прием пищи снижает всасываемость. Максимальная концентрация – 6 ч, связь с белками плазмы – 99 %, T
составляет
1/2
около 7 дней (при гипертиреозе – 3–4 дня, при гипотиреозе –
9–10 дней). Около 15% препарата выводится почками и с желчью в неизмененном виде и в виде конъюгатов.
Левотироксин натрия показан при гипотиреозе различного генеза (в том числе при беременности), после резекции щитовидной железы, в качестве дополнительной терапии тиреотоксикоза тиреостатическими лекарственными средствами
после достижения эутиреоидного состояния.
Назначают внутрь натощак, за 30 мин до завтрака. При гипотиреозе начальная доза – 25–100 мкг/сут; поддерживающая – 1,6 мкг/сут. У пожилых пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы препарат следует применять в низкой начальной дозе (12,5 мкг/сут), увеличивая ее медленно и с
большими интервалами (6–8 недель) под регулярным контролем ЭКГ.
Побочные эффекты: аллергические реакции; при применении в чрезмерно высоких дозах – тиреотоксикоз (тахикардия,
347
аритмия, тремор, головная боль, раздражительность, изменение аппетита, дисменорея, лихорадка, диарея, алопеция, судороги мышц нижних конечностей, нервозность, повышенное
потоотделение, затруднение засыпания, рвота, потеря массы
тела; при применении в недостаточно эффективных дозах –
гипотиреоз (дисменорея, запоры, сухость, одутловатость
кожи, головная боль, вялость, миалгия, сонливость, слабость,
апатия, повышение массы тела).
Левотироксин натрия снижает эффект инсулина и пероральных гипогликемических лекарственных средств, сердечных гликозидов; усиливает – непрямых антикоагулянтов (увеличивается протромбиновое время), трициклических антидепрессантов.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 25; 50; 100 или 150 мкг.
Препараты, угнетающие продукцию гормонов щитовидной железы
Тиамазол (Thiamazole). Блокирует активность пероксидазы, обеспечивающей йодирование ди-, три- и тетрайодтиронина, уменьшает инкрецию тироксина. Понижает основной
обмен, ускоряет выведение из щитовидной железы йодидов,
повышает реципрокную активацию синтеза и выделения гипофизом тиреотропного гормона, что сопровождается некоторой гиперплазией щитовидной железы.
При приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается.
Максимальная концентрация в плазме достигается в течение
0,4–1,2 ч. С белками плазмы крови практически не связывается.
Концентрируется в ткани щитовидной железы. Медленно метаболизируется в щитовидной железе, а также в почках и печени.
Небольшие количества тиамазола обнаруживаются в грудном
молоке, Т
– около 3–6 ч, при печеночной недостаточности уве-
1/2
личивается. Выводится почками (70% в течение 24 ч, причем
7–12% – в неизмененном виде) и с желчью.
Показан при диффузном токсическом зобе.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 5 и 10 мг.
Гормоноподобные средства, регулирующие обмен кальция
Паратгормон и кальцитонин регулируют обмен кальция,
оказывая взаимно противоположное влияние на его концентрацию в плазме крови (паратгормон повышает, а кальцитонин снижает). На мембранах клеток паращитовидных желез
348
имеется так называемый кальциевый сенсор, активирующийся при снижении концентрации ионизированного кальция
в плазме крови, который дает команду на усиление продукции
и секреции паратгормона. Основное действие паратгормона –
регуляция обмена кальция и фосфора, он повышает содержание кальция в крови за счет увеличения его реабсорбции в канальцах почек и всасывания в кишечнике. Содержание фосфора в крови снижается, что связано с уменьшением его обратного всасывания в почечных канальцах.
Кальцитонин – полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков, продуцируется светлыми клетками щитовидной,
вилочковой и паращитовидной желез. Он снижает резорбцию
кальция из костной ткани и реабсорбцию его в проксимальных
извитых канальцах нефрона. Терапевтически ценной является
способностью не только вызывать гипокальциемию, но и подавлять декальц ификацию костей. Кальцитонин препятствует развитию и прогрессированию остеопороза и дру гих заболеваний,
связанных с деструкцией костной ткани. Гормон оказывает выраженное болеутоляющее действие, что связано с центральным
действием кальцитонина на опиоидные рецепторы в мозге. Он
уменьшает желудочную секрецию и экзокринную функцию поджелудочной железы (эффективен при остром панкреатите). В медицинской практике в настоящее время применяются синтетические аналоги кальцитонина.
Кальцитонин (Calcitonin). Биодоступность препарата при парентеральном введении составляет около 70%, а при интраназальном – 3–5%. Максимальная концентрация – 1 ч; Т
– 70–90 мин.
1/2
Показания к применению: остеопороз, в том числе в период
постменопаузы, болезнь Педжета (деформирующий остеит):
асептический некроз головок бедренных костей; в качестве симптоматического средства при гиперкальциемии, наблюдающейся
при карциноме, миеломной болезни; первичный гиперпаратиреоидизм; осложненное течение травматических повреждений костей; отравление витамином.
Назначают подкожно, внутримышечно и интраназально по
100-200 ЕД на протяжении 1–3 месяцев.
Ф о р м а в ы п у с к а. Раствор для инъекций 100 МЕ/мл в
ампулах по 1мл; спрей назальный 1 доза аэрозоля – 200 МЕ.
Препараты гормонов поджелудочной железы
Поджелудочная железа вырабатывает два гормона, оказывающих противоположное действие на углеводный обмен: ин-
349
сулин, который способствует утилизации глюкозы периферическими тканями и снижает ее содержание в крови, и глюкагон, который, наоборот, повышает уровень глюкозы в крови.
В настоящее время имеется большое число препаратов инсулина, которые могут отличаться по скорости наступления
эффекта и длительности действия. Существенным недостатком их является обязательное парентеральное введение, поскольку при приеме внутрь пептидная структура инсулина
разрушается желудочным соком.
Препараты инсулина получали из поджелудочных желез
свиней и крупного рогатого скота, но в настоящее время методом генной инженерии налажен синтез человеческого инсулина и его аналогов. Основным побочным эффектом инсулина
является гипогликемия, вплоть до шока, судорог и комы. Профилактика осложнения заключается в правильном режиме питания и дозировании препарата.
Препараты инсулина. Инсулин продуцируется
β-клет ками островков Лангерганса поджелудочной железы.
Инсулины разных животных несколько различаются по химической структуре. Наиболее близким по структуре к инсулину
человека является свиной, который отличается от человеческого одной аминокислотой (у него в цепи В вместо остатка
аминокислоты треонина содержится остаток аланина).
В реализации эффектов инсулина ведущую роль играет его
взаимодействие со специфическими рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клетки, и образование
инсулин-рецепторного комплекса. В комплексе с рецептором
инсулин проникает в клетку, где оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков и запускает многочисленные внутриклеточные реакции. Инсулиновые рецепторы находятся практически на всех клетках – как на классических клетках-мишенях инсулина (гепатоциты, миоциты, липоциты), так и на клетках крови, головного мозга и половых
желез. Рецепторы инсулина постоянно синтезируются и распадаются; время его полужизни составляет 7–12 ч.
Эндогенный инсулин – важнейший регулятор углеводного
обмена, экзогенный – специфическое сахароснижающее средство. Влияние инсулина на углеводный обмен связано с тем,
что он усиливает транспорт глюкозы через клеточную мембрану и ее утилизацию тканями, способствует превращению
глюкозы в гликоген в печени. Инсулин, кроме того, угнетает
эндогенную продукцию глюкозы за счет подавления гликоге-
350
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]