Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
цепторов и обеспечения электрофизиологической стабильности миокарда, особенно при состояниях ишемии);
• стабильность эффекта на протяжение суток (особенно
важно при лечении артериальной гипертензии);
• отсутствие внутренней неселективной симпатической ак-
тивности, снижающей клиническую ценность препаратов этой
группы, особенно при состояниях биоэлектрической нестабильности миокарда, тахиаритмиях.
Необходимо учитывать, что в большинстве органов, где
расположены β
имеются и β
-адренорецепторы, в том или ином количестве
1
-адренорецепторы, поэтому клиническая эффек-
2
тивность селективных β-адреноблокаторов не всегда соответствует ожидаемой и нередко зависит от соотношения количества типов рецепторов, их чувствительности, концентрации
катехоламинов в крови. Кроме того, следует еще раз отметить,
что с увеличением дозы селективных β-адреноблокаторов избирательность их действия резко снижается.
Неселективные β-адреноблокаторы в отличие от селективных способны предотвращать гипокалиемию, вызваемую катехоламинами.
Показано, что продолжительность брадикардического и
гипотензивного действия β-адреноблокаторов значительно
превышает их периоды полуэлиминации и продолжительность антиангиналного (антиишемического) действия
β-адреноблокаторов меньше, чем продолжительность отрицательного хронотропного эффекта.
При длительном лечении артериальной гипертензии многие кардиологи рекомендуют однократный прием атенолола,
ацебутолола, бетаксолола, бисопролола, дилевалола, карведилола, метопролол-ретарда, надолола, пенбутолола, пропранолол-ретарда и соталола.
Нельзя недооценивать побочные эффекты β-адрено блокаторов. Чаще всего наблюдаются одышка при нагрузке, онемение либо похолодание пальцев, заложенность носа, шаткая
походка и парестезии.
Побочные эффекты β-адреноблокаторов.
Сердечно-сосудистые:
• нарушения ритма и проводимости (резко выраженная
брадикардия, нарушения АВ-проводимости), артериальная гипотония, сердечная недостаточность из-за отрицательного
инотропного эффекта с риском развития отека легких и оста-
231
новки сердца; периферические сосудистые реакции (нарушение кровообращения в конечностях из-за снижения сердечного выброса и повышения общего периферического сопротивления с развитием мышечной слабости), парадоксальные сердечно-сосудистые реакции: гипертония из-за
стимуляции α-адренорецепторов в результате избыточного
выделения катехоламинов в ответ на пресинаптическую β
-
2
адрено блокаду; аритмогенный эффект (желудочковая бигеминия, пароксизмы желудочковой тахикардии типа двунаправленной веретенообразной с удлинением итервала QT и
развитием синкопальных состояний в виде приступов типа
Морганьи – Адамса – Стокса).
Внесердечные:
• нарушения дыхания (бронхоспазм), углеводного и липид-
ного обменов;
• сексуальные нарушения (развитие импотенции прибли-
зительно у 14% больных при приеме пропранолола в течение
одного года);
• желудочно-кишечные расстройства (у 5–15% больных
часто в виде запоров, но иногда поносов);
• нарушения функций нервной системы (депрессия, нару-
шения сна, в редких случаях тяжелые органические поражения мозга с психическими нарушениями);
• изменения слизистых оболочек и кожи (сыпь, крапивни-
ца, васкулиты, светобоязнь, ощущение «пылинки в глазу»).
Синдром отмены β-адреноблокаторов. Резкое прекращение
приема β-адреноблокаторов после их длительного регулярного использования может привести к обострению стенокардии,
развитию инфаркта миокарда, спровоцировать нарушения
сердечного ритма и даже смерть. Достаточно приема препаратов в течение 3 месяцев, а иногда и 2 дней, чтобы вызвать
синдром отмены в последующие 20 дней (в среднем в течение
7 дней).
Противопоказания: синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, бронхиальная астма, хронические
обструктивные болезни легких, индивидуальная непереносимость.
Бисопролол (Bisoprolol). Оказывает гипотензивное, антиаритмическое, антиангинальное действие. В терапевтических дозах не обладает внутренней симпатомиметической активностью
и клинически значимыми мембраностабилизирующими свой-
232
ствами. Блокируя β1-адренорецепторы сердца, уменьшая стимулированное катехоламинами образование цАМФ из АТФ, снижа-
2+
ет внутриклеточный ток ионов Ca
, урежает частоту сердечных
сокращений, угнетает проводимость, снижает сократимость миокарда. При увеличении дозы оказывает β
-адреноблокирующее
2
действие. Антиангинальный эффект обусловлен уменьшением
потребности миокарда в кислороде в результате урежения ЧСС и
снижения сократимости, удлинения диастолы, улучшения перфузии миокарда.
Антиаритмический эффект определяется угнетающим действием на аритмогенные факторы; угнетает проведение импульса в антеградном и в меньшей степени в ретроградном направлениях через AВ-узел и по дополнительным путям. Гипотензивное
действие обусловлено также уменьшением активности ренин-ангиотензиновой системы (прямо не коррелирует с изменением активности ренина в плазме). В терапевтических дозах не оказывает кардиодепрессивного действия, не влияет на обмен глюкозы и
не вызывает задержки ионов натрия в организме. Максимальное
действие развивается через 1–3 ч после приема внутрь и продолжается 24 ч.
Показания: артериальная гипертония, ишемическая болезнь
сердца, сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма.
Побочные действия: усталость, головокружение, головная
боль, нарушения сна, депрессия, ортостатическая гипотензия,
брадикардия, нарушение АВ-проводимости, декомпенсация
сердечной недостаточности, парестезии. Редко наблюдается одышка у пациентов со склонностью к бронхоспазмам. В отдельных случаях отмечаются диарея, запоры, тошнота, боли в
животе, гепатит, мышечная слабость, судороги, артропатия с поражением одного или нескольких суставов (моно- или полиартрит), иногда зуд, редко – покраснение кожи, потливость, сыпь;
крайне редко – нарушение потенции.
Форма выпуска. Таблетки 5; 10 мг.
Карведилол (Carvedilol). Представляет собой α-, β-адрено-
блокаторы без внутренней симпатомиметической активности.
Блокирует α
-, β1- и β2-адренорецепторы, оказывает вазодила-
1
тирующее, антиангинальное и антиаритмическое действие.
Вазодилатирующий эффект связан главным образом с блокадой α
-адрено рецепторов. Благодаря вазодилатации снижает
1
общее периферическое сопротивление сосудов. Сочетание вазодилатации и блокады β-адренорецепторов приводит к следу-
233
ющим эффектам: у больных с артериальной гипертензией снижение артериального давления не сопровождается увеличением ОПСС, не снижается периферический кровоток (в отличие
от β-адреноблокаторов). Частота сердечных сокращений снижается незначительно. При ишемической болезни сердца оказывает антиангинальное действие. Не оказывает выраженного
влияния на липидный обмен и содержание K
2+
в плазме. У пациентов с нарушениями функции левого
Mg
+
, Na+ и
желудочка и (или) сердечной недостаточности благоприятно
влияет на гемодинамические показатели и улучшает фракцию
выброса и размеры левого желудочка. Оказывает антиоксидантное действие, устраняя свободные кислородные радикалы.
Показания: артериальная гипертензия, ишемическая бо-
лезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность.
Побочные эффекты: головная боль, головокружение, потеря
сознания, миастения (чаще в начале лечения), нарушения
сна, депрессия, парестезии, брадикардия, ортостатическая гипотензия, стенокардия, AВ-блокада, редко – «перемежающаяся» хромота, окклюзионные нарушения периферического кровообращения, прогрессирование сердечной недостаточности,
сухость во рту, тошнота, боль в животе, диарея или запоры, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз,
тромбоцитопения, лейкопения, кожные аллергические реакции
(экзантема, крапивница, зуд, высыпания), обострение псориатических высыпаний, чиханье, заложенность носа, бронхоспазм, одышка (у предрасположенных пациентов), гриппоподобный синдром, боли в конечностях, уменьшение слезоотделения, увеличение массы тела.
Форма выпуска. Таблетки 3,125; 6,25; 12,5; 25 мг.
Метопролол (Metoprolol). Является избирательным (кар-
диоселективным) β
-адреноблокатором. Внутренней симпато-
1
миметической активностью не обладает. По действию близок
к атенололу. При приеме внутрь быстро всасывается. Период
полувыведения из плазмы крови составляет 3–5 ч, но влияние
на артериальное давление и частоту сердечных сокращений
наблюдается (после приема внутрь однократно 100 мг) в течение 12 ч.
Показания: артериальная гипертензия, стенокардия, аритмия, для профилактики повторных инфарктов миокарда, хроническая сердечная недостаточность.
Внутрь назначают в дозе 100–200 мг в день в 2–3 приема.
При необходимости дозу увеличивают, а при артериальной ги-
234
пертензии в случае недостаточной эффективности назначают
дополнительно другие антигипертензивные средства.
Внутривенно (по неотложным показаниям) вводят, начиная
с 5 мг (со скоростью 1–2 мг в мин); при необходимости вводят
повторно с промежутками 5 мин до общей дозы 10–15 мг.
Поддерживающую терапию проводят назначением препарата
внутрь в дозе 200 мг в день.
Побочные эффекты те же, что и у бисопролола.
Ф о р м ы в ып у с ка. Таблетки 25; 50 и 100 мг; 1% раст вор
в ампулах по 5 мл.
16.5. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
подавляют ангиотензинпревращающий фермент (кининазу II),
что снижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой
(РААС) и симпатической нервной систем (СНС), повышает
уровень брадикинина. Вмешиваясь в каскад превращений в
РААС, ингибиторы АПФ вызывают снижение концентрации
ангиотезина II (АТ II) и альдостерона в плазме крови (уменьшение секреции альдостерона способствует увеличению натрийуреза), а также (по механизму обратной связи) увеличивают секрецию ренина. Повышение концентрации ренина в
результате feed-back-механизма ведет к увеличению концентрации ангиотензина (АТ I). В этих условиях скорость потребления ангиотензиногена преобладает над скоростью его синтеза
в печени. Уровень ангиотензиногена в результате уменьшается.
Системные эффекты ингибиторов АПФ.
Сердечно-сосудистые эффекты:
• системная артериальная вазодилатация (снижение сис-
темного АД, общего и сосудистого периферического сопротивления и посленагрузки на левый желудочек);
• обратное развитие гипертрофии миокарда левого желу-
дочка и предотвращение гипертрофии гладкой мускулатуры и
фиброзных изменений в стенке артерий (процессов ремоделирования).
Нейрогуморальные эффекты:
• ингибиторы АПФ, тормозя активность кининазы II,
уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов,
которые сами по себе, а также, являясь активаторами фосфолипазы, повышают образование простагландин-синтетазы,
235
последующий синтез простагландинов Е2 и I2 (простациклина) и оказывают сосудорасширяющее и натрийуретическое действие;
• уменьшение синтеза и секреции альдостерона увеличи-
вает выделение из организма ионов Na
+
ионы К
;
+
и воды и задерживает
• снижение активности СНС: АТ II активирует симпатиче-
ские центры продолговатого мозга, усиливая симпатическое
влияние на сердце и сосуды, а также стимулирует передачу импульсов в симпатических нервных окончаниях и вегетативных
ганглиях (АТ II стимулируют пресинаптические α
-адрено-
2
рецепторы, что повышает выделение норадреналина, стимулирующего постсинаптические α
тельно, что вазоконстрикция посредством стимуляции α
-адрено рецепторов вызывается АТ II в дозе, которая сама по
α
2
-адренорецепторы; примеча-
1
1
- и
себе не является вазоконстрикторной) – ингибиторы АПФ приводят к уменьшению влияния симпатической нервной системы
на тонус сосудов;
• повышение тонуса блуждающего нерва;
• уменьшение высвобождения аргинин-вазопрессина (ан-
тидиуретического гормона), что снижает концентрацию натрия и хлора в проксимальном канальце нефрона и повышает
выведение жидкости из организма;
• увеличение высвобождения монооксида азота (эндотели-
ального фактора расслабления) в сосудистой стенке, почках и
головном мозге;
• уменьшение секреции эндотелина-I (эндотелин-I изве-
стен как вазоконстриктор с митогенными свойствами, его уровень повышен у больных артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, легочной гипертензией);
• уменьшение содержания предсердного натрийуретиче-
ского пептида (фактора) в крови и миокарде вследствие уменьшения пред- и постнагрузки и соответственно конечного диастолического давления в левом желудочке и давления в левом
предсердии.
Почечные эффекты:
• блокада внутрипочечного синтеза АТ II и снижение ак-
тивности тромбоцитов (содержат липидный медиатор воспаления, продукция которого зависит от активности внутрипочечного АТ II);
• снижение повышенного гидравлического давления в клу-
бочковых капиллярах за счет преимущественной вазодилата-
236
ции эфферентных артериол, в результате чего уменьшается
проницаемость базальной мембраны для белков и подавляется
пролиферация мезангиума, замедляется развитие гломерулосклероза. Указанные почечные эффекты обусловлены не только снижением концентрации АТ II, но и увеличением уровня
брадикинина и простагландинов. Важно иметь в виду, что при
применении ингибиторов АПФ положительная клиническая
динамика у больных диабетической нефропатией наблюдается
как у гипертоников, так и у больных с нормальным АД.
Побочные реакции. Всем ингибиторам АПФ свойственны
такие побочные эффекты, как артериальная гипотония, гипер-
калиемия, нарушение функции почек, сухой кашель и ангионевротический отек.
Артериальная гипотония. Развивается обычно после
приема первой дозы ингибиторов АПФ у больных с выраженной дисфункцией левого желудочка, которые, как правило, принимают диуретики. Связано это с тем, что прием ди-
+
уретиков увеличивает выведение Na
c мочой и приводит к
возрастанию синтеза ренина и активации ренин-ангиотензинальдостероновой системы. В подобных условиях ингибиторы
АПФ проявляют максимальный эффект, так как количество
субстрата, с которым они взаимодействуют, также максимально. В таких случаях диуретики за 24–72 ч до начала приема
ингибиторов АПФ следует отменить. К развитию гипотонии
после первой дозы предрасполагают пожилой возраст, стеноз
почечной артерии (в том числе нераспознанный) и заболевание почек.
Нарушение функции почек. При лечении ингибиторами
АПФ нарушение функции почек чаще встречается у больных
с явной или скрытой патологией почек, включая двустороннее
поражение почечных артерий: при стенозе почечных артерий
в результате уменьшенного постстенотического перфузионного давления ауторегуляторно (компенсаторно) увеличивается
секреция АТ II и соответственно повышается сопротивление в
эфферентных артериолах. Это приводит к увеличению фильтрационного давления, что поддерживает фильтрационную
способность нефрона. Ингибиторы АПФ блокируют действие
АТ II на выносящий сосуд, в большей степени снижая сопротивление в vas efferens, чем в vas afferens. В результате вслед-
ствие расширения эфферентной артерии клубочка кровоток в
нем повышается, но гломерулярная фильтрация снижается.
В случае двустороннего стеноза (или одностороннего – при
237
сниженной функции второй почки) выделительная функция
почек значительно падает.
Риск развития протеинурии, гиперкалиемии и повышения
уровня креатинина в сыворотке крови увеличен у больных с
гиповолемией и гипонатриемией (например, у пациентов, получающих диуретики и нестероидные противовоспалительные препараты, особенно калийсберегающие диуретики и ин-
дометацин, который блокирует образование сосудорасширяющих простагландинов).
Появление кашля, а также ангионевротического отека
(отека Квинке). Эти побочные реакции связывают со способ-
ностью ингибиторов АПФ повышать уровень брадикинина и
субстанции Р, которые раздражают окончания чувствительных
волокон блуждающего нерва. Кашель является наиболее частым побочным эффектом всех ингибиторов АПФ (от 0,5 до
10%). Как правило, он не зависит от дозы препарата, рецидивирует при повторном назначении того же или другого ингибитора АПФ. Тем не менее описаны случаи, когда кашель не
возобновлялся при уменьшении дозы либо при замене ингибитора АПФ. Ангионевротический отек бывает характерным побочным эффектом ингибиторов АПФ. Он встречается
гораздо реже (в 0,1–0,5% случаев), однако отек Квинке в отличие от кашля может представлять угрозу жизни пациента. Сухой кашель обычно возникает в течение 1-го месяца от начала
терапии ингибиторами АПФ, ангионевротический отек – в течение 1-й недели.
Неспецифические побочные действия. Они представлены
нарушениями вкусовых ощущений (характерно для капто-
прила, объясняется наличием в его молекуле сульфгидрильной группы), лейкопенией (нейтропенией), кожными высыпаниями, диспептическими расстройствами, слабостью, снижением быстроты реакций, способности к концентрации. Кроме
того, следует опасаться возможного неблагоприятного действия ингибиторов АПФ на развитие плода при незапланированной беременности.
Показания для применения ингибиторов АПФ: артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность,
профилактика прогрессирования постинфарктной дисфункции левого желудочка, ХСН.
Классификации ингибиторов АПФ. Общепринятой
классификации ингибиторов АПФ не существует. Наиболее
популярна химическая классификация, согласно которой ин-
238
гибиторы АПФ подразделяются на четыре основные группы в
зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле
связывается с ионом цинка в активном центре АПФ:
• препараты, содержащие сульфгидрильную группу (кап-
топрил);
• препараты, содержащие карбоксиалкильную группу (лизи-
ноприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприл, эналаприл и др.);
• препараты, содержащие фосфонильную группу (фозино-
прил);
• препараты, содержащие гидроксамовую группу (идраприл).
Следует, однако, заметить, что химическая классификация
ингибиторов АПФ пока не нашла практического применения,
так как основные фармакокинетические и фармакодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле воздействует с активным центром АПФ.
Согласно фармакокинетической классификации, все ин-
гибиторы АПФ можно разделить на две группы:
• активные лекарственные формы (каптоприл, лизино-
прил);
• пролекарства (все остальные). После гидролиза в печени и
(или) слизистой пролекарства образуют активные метаболиты.
Почечная экскреция – основной путь элиминации всех известных ингибиторов АПФ и их активных метаболитов.
У больных с почечной недостаточностью терапию ингибиторами АТФ обычно рекомендуют начинать с назначения более
низких доз, чем у больных с нормальной функцией почек.
Среди ингибиторов АПФ есть несколько препаратов с двумя путями элиминации или преимущественно с печеночной
элиминацией: рамиприл (60% выделяется с мочой, 40% – посредством печеночной элиминации), фозиноприл (50% – поч-
ками, 50% – с желчью и калом), трандолаприл (около 33%
выделяется с мочой, 66% – с желчью и калом), моэксиприл
(13% выделяется с мочой, 53% – посредством печеночной
элиминации). Совершенно очевидно, что эти ингибиторы
АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.
На биодоступность лизиноприла, рамиприла, фозиноприла
и эналаприла пища влияния не оказывает. Каптоприл, моэкси-
прил и периндоприл надо принимать натощак.
239
Клиническое значение имеет продолжительность гипотензивного действия отдельных ингибиторов АПФ, от которой
зависит кратность их приема в течение суток.
Продолжительность действия ингибиторов АПФ определяется временем создания максимальной концентрации препарата, периодом полувыведения и степенью связывания с
белками плазмы (чем выше связывание, тем длительнее
действие).
По продолжительности гипотензивного действия отдельных ингибиторов АПФ можно выделить:
• препараты короткого действия, которые следует назна-
чать 2–3 раза в сутки (каптоприл);
• препараты со средней продолжительностью действия, ко-
торые необходимо назначать 1–2 раза в сутки (рамиприл, эна-
лаприл, фозиноприл);
• препараты длительного действия, которые в большинстве
случаев обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД
при приеме 1 раз в сутки (лизиноприл, периндоприл, тран-
долаприл).
Следует заметить, что данные литературы, касающиеся
продолжительности антигипертензивного действия различных ингибиторов АПФ, противоречивы. Это связано с тем,
что назначались разные дозы препаратов и использовались
разные методы оценки. Так, антигипертензивный эффект мо-
эксиприла в дозе 15 мг сохраняется на протяжении 24 ч, тогда
как эффект препарата в дозе 7,5 мг – не более 14 ч. Суточную
дозу рамиприла, равную 5 мг, следует принимать однократно,
10 мг – как однократно, так и разделять ее на два приема.
Какое клиническое значение имеет кратность приема? С позиций комплаентности предпочтительным является однократный
прием препарата. В то же время возможность назначения препарата дважды в сутки существенно облегчает индивидуальный
подбор дозы и ее коррекцию для исключения гипотонии.
Фармакокинетическая классификация ингибиторов АПФ
(по L. Opie, 1994). Учитывая данные о физико-химических свой-
ствах и фармакокинетических особенностях ингибиторов АПФ,
L. Opiе предложил разделить все препараты на три класса:
• I класс – липофильные ингибиторы АПФ типа каптоприла;
• II класс – липофильные пролекарства, прототипом кото-
рых является эналаприл. К этой группе относятся также рами-
прил, фозиноприл, трандолаприл;
• III класс – гидрофильные препараты типа лизиноприла.
240
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]