Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
ния кровообращения в конечностях, мышечная слабость, усиление проявлений облитерирующих заболеваний сосудов конечностей;
• при применении для лечения сахарного диабета инсулина
и оральных антидиабетических средств могут возникнуть состояния гипогликемии, выраженные в той или иной степени;
• при использовании антагонистов кальция появление
желательных антиангинального и антигипертензивного эффектов может сопровождаться и нежелательным появлением
запоров, применение нифедипина сопровождается развитием
тахикардии, а применение верапамила – артериальной гипотонией, брадикардией, нарушениями атриовентрикулярной проводимости, снижением сократимости миокарда и сердечной
недостаточностью;
• гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипер-
гликемия, гиперурикемия, гипонатриемия, алкалоз возникают
при использовании тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.
Побочные реакции типа А иногда можно нивелировать, не
устраняя терапевтической ценности лекарственных средств,
корригируя дозу, частоту приема, а также учитывая факторы
риска, увеличивающие вероятность развития этих реакций,
сопутствующие заболевания и одновременный прием других
препаратов, индивидуальные особенности реагирования и
чувствительности организма к действию лекарственных
средств.
К побочным реакциям типа А можно отнести и токсические (повреждающие) реакции лекарственных средств.
Лекарственную токсичность условно разделяют на биохимическую и структурную. При биохимической токсичности
лекарственное средство вызывает только химические (биохимические) изменения в организме (изменения уровня некоторых ферментов, рН и других показателей, характеризующих
функции органов). Биохимическая токсичность не приводит к
макроскопической патологии тканей. Под структурной токсичностью подразумевают развитие макроскопической патологии органов и тканей с изменением их функции.
Определенные лекарственные средства вызывают токсические эффекты по отношению к различным органам и системам, тканям. Выделяют нефро-, ото-, кардио-, гепато-, нейрои другие виды токсичности. Один препарат может обладать
111
токсическими свойствами по отношению к нескольким органам или тканям.
Для большинства лекарственных средств фармакологический эффект и токсичность тесно связаны с концентрацией
препарата в крови и тканях. При этом выделяются лекарства с
так называемой узкой терапевтической широтой действия, у
которых диапазон терапевтических оптимальных концентраций в крови близок к токсическим. К ним относятся дигоксин,
аминогликозиды, прокаинамид, хинидин, дизопирамид и некоторые другие антиаритмические препараты, теофиллин, литий, непрямые антикоагулянты, парацетамол, ванкомицин,
циклоспорин и др. Обеспечение безопасности лечения и профилактика побочных реакций при применении этих лекарственных средств возможны лишь при использовании терапевтического мониторинга, т.е. динамического наблюдения за
концентрацией препаратов в крови.
О нефротоксичности лекарственных средств можно су-
дить по следующим признакам: снижение клубочковой
фильтрации, повышение концентрации в крови креатинина,
мочевой кислоты, мочевины, фосфатов, нарушение водноэлектролитного и кислотно-основного обмена в виде гипо- и
гиперкалиемии, гипокальциемии, гипомагниемии, ацидоза,
синдром ослабления выделительной функции почек (олигурия, изостенурия, синдром Фанкони, проявляющийся глюкозурией, фосфатурией, аминоацидурией), появление артериальной гипертензии.
Клинически могут быть бессимптомное течение с электролитными нарушениями или выраженные проявления
вплоть до тяжелой острой почечной недостаточности. Механизм нефротоксичности связывают с нарушением функции
нефрона вследствие ишемии почек, повреждения клеточной
оболочки с вторичным поступлением ионов кальция в клетки
и ослаблением синтеза высокоэнергетических соединений митохондриями, возникновения перекисных радикалов, интерстициальных аллергических реакций, обтурации просвета нефронов в результате осаждения кристаллов лекарственных
средств, ослабления функции почечных канальцев, дисфункции липосом.
Нефротоксичностью обладают антибиотики группы аминогликозидов, полимиксинов, некоторых пенициллинов (ме-
тициллин, оксациллин, карбенициллин, клоксациллин), цефалоспоринов 1-го поколения (цефалотин, цефалоридин), амфо-
112
терицина В, гликопептидов (ванкомицин, ристомицин), тетра-
циклинов, сульфаниламидов. Поражение антибиотиками
происходит по типу острого интерстициального нефрита.
Интерстициальный воспалительный процесс в почках
(иногда с кожной сыпью, лихорадкой, артралгией) возникает
при длительном приеме НПВС, тиазидных диуретиков, сульфаниламидов, рифапицина. Острая почечная недостаточность
может развиться при сочетанном применении НПВС (индоме-
тацина) и диуретиков (тиазидовых, триамтерена). «Анальгетическая нефропатия» описана при длительном лечении НПВС.
Гематологические нарушения могут наблюдаться при использовании многих лекарственных средств. Апластическую
анемию вызывают фенилбутазон и другие НПВС, хлорамфе-
никол, цитостатики, тяжелые металлы, соединения бензола,
хлорпропамид, колхицин, стрептомицин, сульфаниламиды,
толбутамид. Агранулоцитоз развивается при использовании
НПВС, каптоприла, хлорамфеникола, гидрохлортиазида, фуросемида, толбутамида. Тромбоцитопения может быть вы-
звана цитостатиками, сульфаниламидами, кетотифеном,
НПВС, ампициллином, карбенициллином, цефалоспоринами,
хлорамфениколом, фуросемидом, метилдопой, эстрогенами,
хинидином, стрептомицином. Развитие тромбоцитопении мо-
жет быть обусловлено токсическим действием на костный
мозг или образованием антител.
Лекарственные поражения печени – одна из частых токсических побочных реакций лекарственных средств, обладающих высокой вероятностью неблагоприятных исходов при их
возникновении. Механизмы повреждения ткани печени разнообразны: прямое токсическое действие самих лекарств (пара-
цетамол, галотан – «галотановая печень») или их метаболитов на гепатоциты с последующим некрозом последних, нарушение обмена билирубина на всех этапах его продукции из
гема до экскреции в желчные протоки (сульфаниламиды, фе-
нацетин, хинин), дилатация синусоидов под влиянием анаболических стероидов или окклюзия вен вследствие терапии цитостатиками и др. Выделяют также поражения печени, обусловленные идиосинкразией к определенным лекарственным
средствам.
Чаще поражения печени наблюдаются у пациентов пожилого и старческого возраста, у женщин, при наличии генетических дефектов печеночных ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, и при заболеваниях печени
113
(гепатит, цирроз). Проявления лекарственного поражения печени разнообразны – от невысокого подъема активности аминотрансфераз, гипербилирубинемии до гепатита, цирроза и
опухолей.
Лекарственные средства могут стать причиной развития
осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы: мио-
кардиодистрофии, аллергические миокардиты, поражения коронарных сосудов (коронариит, коронаротромбоз, инфаркт
миокарда), перикардиты, поражения эндокарда и клапанов
сердца, гемоперикард, разрывы миокарда, поражения сердца
при диффузных заболеваниях соединительной ткани, индуцированных лекарствами.
Кардиотоксическим действием обладают противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда (даунорубицин, док-
сорубицин, митомицин, эпирубицин и др.). При длительной те-
рапии глюкокортикоидными гормонами может развиться стероидная миокардиодистрофия. В ее патогенезе – гипокалиемия, артериальная гипертензия, гипоксия миокарда.
Коронаротромбоз (а также тромбоз печеночных вен) может
развиться у женщин, постоянно принимающих оральные гормональные контрацептивы. Факторы риска: возраст старше
40 лет, гиперлипидемия смешанного типа, сахарный диабет,
артериальная гипертензия, ожирение, наследственная предрасположенность к сосудистым поражениям, курение. У женщин, выкуривающих более 15 сигарет в день, относительный
риск возникновения инфаркта миокарда возрастает в 4 раза, а
смертность курящих женщин, принимавших контрацептивы,
в 7 раз выше, чем у некурящих. У женщин со склонностью к
тромбообразованию обнаруживаются антитела к синтетическим эстропрогестинам, входящим в состав оральных контрацептивов, а при курении вероятность тромбозов у них составляет 90%. При приеме оральных контрацептивов повышаются
свертываемость крови, агрегация тромбоцитов, тонус гладких
мышц коронарных сосудов – развивается коронароспазм, инфаркт миокарда.
Возможно развитие тяжелых аритмий с летальным исходом при использовании ряда лекарственных средств у пациентов с увеличением интервала QT. Установлено, что увеличение интервала QT более чем на 60 мс или по абсолютной величине свыше 500 мс следует рассматривать как абсолютный
риск развития жизнеугрожающей аритмии torsades de pointes
(полиморфная желудочковая тахикардия по типу «пируэт»).
114
Факторами риска удлинения интервала QT являются нарушения электролитного обмена (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия), внутрисердечные нарушения проведения импульсов (синдром слабости синусового узла, АВ-блокада), нарушения белкового обмена (голодание).
Список лекарственных средств, потенциально влияющих
на интервал QT, постоянно растет: антиаритмические препараты Ia и III классов; антигистаминные препараты терфена-
дин, астемизол (особенно при заболеваниях печени или при
одновременном приеме ингибиторов цитохрома Р-450 (изоформа CYP3А4)); фторхинолоны – наиболее значимо спар-
флоксацин, грепафлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин
и др.; макролидные антибиотики – кларитромицин, эритроми-
цин; противогрибковые средства – кетоконазол, итраконазол,
флуконазол и др.
Кардиоваскулярные побочные реакции описаны и при длительном применении НПВС. Длительный прием НПВС у лиц
старше 60 лет – независимый предиктор возникновения артериальной гипертензии. У больных артериальной гипертензией на 29% ухудшается возможность контроля уровня АД.
НПВС – одна из основных экзогенных причин декомпенсации
хронической сердечной недостаточности (ХСН), требующей
госпитализации, а каждое 5-е обострение у пациентов с декомпенсацией ХСН связано с приемом НПВС, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста. НПВС могут ослаблять терапевтическое действие ингибиторов АПФ, диуретиков при ХСН и артериальной гипертензии.
Проявления побочных эффектов и осложнений со стороны
ЦНС многообразны: психогенные эффекты, экстрапирамидные расстройства, судороги, полинейропатии, ото- и вестибулотоксичные осложнения, нарушения зрения, мозгового кровообращения, повышение внутриглазного давления, нарушения сна, депрессии и др.
Ототоксичность стала важной клинической проблемой
вскоре после внедрения в медицинскую практику в 1945 г.
первого антибиотика группы аминогликозидов – стрептоми-
цина. Факторами риска в развитии ототоксических реакций (и
других осложнений токсического генеза) аминогликозидов являются высокая доза с превышением терапевтического уровня
в крови, продолжительная терапия (более 2–3 недель), предшествующее лечение аминогликозидами, одновременное использование аминогликозидов с цефалоспоринами, петлевы-
115
ми диуретиками (фуросемид, этакриновая кислота) и други-
ми лекарственными средствами, обладающими ототоксичностью или нарушающими фармакокинетику и выведение
аминогликозидов. Предрасполагают к проявлению токсичности почечная недостаточность, пожилой и старческий возраст,
септицемия, ацидоз, дегидратация, выведение натрия, калия,
трансплантация почек.
Ототоксичностью обладают также лекарственные средства
других групп: макролидные антибиотики (эритромицин), по-
лимиксины, метронидазол, НПВС (ацетилекарственные средства, индометацин и др.), диуретики (фуросемид, этакрино-
вая кислота), β-адреноблокаторы и др.
При применении антибактериальных средств одним из видов лекарственных осложнений являются нарушения иммуно-
биологических свойств организма: изменения нормальной микрофлоры организма приводят к развитию эндо- и экзогенных
суперинфекций, внутрибольничных инфекций, дисбактериоза, псевдомембранозного колита, кандидамикоза, гиповитаминоза, реакции бактериолиза (синдром Яриша – Герксгеймера –
Лукашевича), влияние на иммунитет больного.
12.2. Побочные реакции типа В
К побочным реакциям типа В относят:
• лекарственную непереносимость;
• идиосинкразию;
• гиперчувствительность (иммунологические реакции);
• псевдоаллергические реакции (неиммунологические).
Идиосинкразия – нехарактерные реакции на лекарственные
средства, которые не могут быть объяснены фармакологической активностью препарата. Она характеризуется резко повышенной чувствительностью больного к лекарственному
средству с необычайно сильным и (или) продолжительным
эффектом. В основе лежат реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем.
Лекарственная непереносимость – нежелательные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарственных средств и возникающие при использовании терапевтических и субтерапевтических доз. Может наблюдаться
индивидуальная непереносимость любого лекарственного
препарата.
116
Для побочных реакций типа В характерно следующее:
• обычно обусловлены иммунологическими механизмами;
• не зависят от дозы;
• непредсказуемы;
• возникают редко;
• обычно выявляются на стадии широкого применения;
• чаще серьезные (см. выше характеристику серьезных по-
бочных реакций);
• относительно высокая летальность.
Клинические проявления лекарственных аллергий носят
разнообразный характер. В большинстве случаев развитие реакции происходит по немедленному типу (крапивница, бронхообструктивный синдром, отек Квинке, кожный зуд, феномен Артюса – Сахарова, анафилактический шок). К реакциям
замедленного типа относятся различные виды токсикодермий, геморрагический васкулит, миокардит, гепатит, артропатия, поражения нервной, кроветворной, мочевыводящей систем. В отдельных случаях лекарственные аллергии диагностируются при наличии лихорадочного синдрома с повышением температуры до 39–40 °С.
Факторы риска лекарственных аллергических осложнений:
• отягощенная аллергологическая наследственность или
так называемая «аллергическая конституция»;
• сопутствующие аллергические заболевания в момент на-
блюдения и в прошлом;
• длительное и бесконтрольное самолечение различными
лекарствами, БАД, фитопрепаратами;
• профессиональные вредности, особенно у работников,
занятых в медицинской промышленности, в сельском хозяйстве, в химической промышленности;
• длительные грибковые заболевания (трихофития, эпидер-
мофития, руброфития, отрубевидный лишай).
В 1930 г. Кук разделил все аллергические реакции на два
типа: аллергические реакции немедленного (или повышенная чувствительность немедленного типа) и замедленного
типа (повышенная чувствительность замедленного типа). По
Джеллу и Кумбсу (1963), различают четыре типа аллергических реакций: анафилактический (реагиновый), цитотоксический, иммунокомплексный, замедленный.
Реагиновый тип аллергической реакции немедленно-
го типа. Циркулирующий в крови антиген взаимодействует с
антителами типа иммуноглобулинов Е, фиксированными на
мембране тучных клеток или базофилов, в результате деграну-
117
ляции тучных клеток высвобождаются биологически активные вещества. Эта реакция может клинически проявляться
анафилактическим шоком, бронхоспазмом, крапивницей, ангионевротическим отеком, конъюнктивитом, желудочно-кишечной аллергией с рвотой, болями в животе, диареей и пр.
Цитотоксические реакции. Некоторые лекарственные
средства и их метаболиты (метилдофа, сульфаниламиды, хи-
нидин, салицилаты и другие НПВС, цефалоспорины и пр.) в
комбинации с белками поверхностной мембраны форменных
элементов крови образуют антигенные комплексы. Комплексы
стимулируют образование гуморальных антител, которые адсорбируются на поверхности клеток крови с последующим
развитием цитотоксической иммунной реакции. Антитела активируют комплемент, антителозависимую клеточную цитотоксичность. Клинические проявления: анемии (если антитело
было связано с мембраной эритроцита), тромбоцитопения (при
аффинитете к тромбоцитам) и агранулоцитоз (при реакции лекарственных средств с гранулоцитами).
Иммунокомплексный тип аллергических реакций.
Опосредуется через образование токсических иммунных комплексов, включающих иммуноглобулины М и G, связывающие
комплемент. Наиболее часто они обнаруживаются в базальных
мембранах сосудов и окружающей ткани. Активность иммунных комплексов и патофизиологическое состояние тканей
определяют характер воспалительной реакции. Образование
комплекса способно вызвать высвобождение гистамина, активацию кининовой системы и агрегацию тромбоцитов с образованием микротромбов и высвобождением вазоактивных аминов. В зависимости от локализации аллергического поражения
могут развиваться васкулиты, дерматиты, нефриты, альвеолиты, перикардиты, миокардиты, менингиты, периферические
невриты, миелиты, менингоэнцефалиты. Иммунные реакции
этого типа приводят к тяжелым системным воспалительным
поражениям, близким к системным заболеваниям соединительной ткани. Иммунокомплексный тип аллергических реакций является ведущим в развитии сывороточной болезни.
Реакции замедленного типа. Являются следствием взаи-
модействия между лекарством и специфически сенсибилизированными клетками. Они развиваются через 24–48 ч после
очередного введения лекарственных средств по типу туберкулиновой реакции. Основными медиаторами этого типа аллергической реакции являются лимфокины, представляющие со-
118
бой макромолекулярные вещества полипептидной, белковой
или гликопротеидной природы, образующиеся при взаимодействии сенсибилизированных Т-лимфоцитов с аллергеном.
Наиболее частое развитие реакции Т-клеток наблюдается при
трансдермальном поступлении антигена. Этот тип реакции
проявляется контактными дерматитами, реакциями отторжения трансплантированной ткани.
Аллергические реакции могут носить перекрестный характер: возникают перекрестные аллергические реакции между
пенициллинами и цефалоспоринами; между прокаином и лидокаином, тримекаином, сульфокамфокаином; между аминофиллином и хлоропирамином, бициллинами; между различными β-адреноблокаторами и т.д.
Псевдоаллергические реакции (неспецифические неиммунологические реакции, неиммунный эквивалент аллергической
реакции, анафилактоидная реакция) – клинический процесс,
похожий на аллергию, но протекающий без иммунологической
стадии. Псевдоаллергические реакции встречаются при использовании наркотических анальгетиков (кодеин, морфин, ге-
роин), миорелаксантов (суксаметоний), йодсодержащих рентгенконтрастных препаратов, кровезаменителей, пенициллинов,
стрептомицина, производных желатина, плазмозамещающих
растворов. Частота и тяжесть псевдоаллергий зависят от вида
препарата, дозы, пути его введения. В патогенезе псевдоаллергий рассматривают несколько механизмов: гистаминовый, связанный с нарушением активации системы комплемента, обусловленный нарушением метаболизма арахидоновой кислоты.
12.3. Побочные реакции типа С
Число лиц, систематически и длительно принимающих лекарственные средства, неуклонно растет. Длительно применяются лекарства в лечении ИБС, артериальной гипертензии,
сахарного диабета, психических заболеваний, эпилепсии, подагры, коллагенозов, тромбозов, инфекционных и аллергических заболеваний, бронхиальной астмы, болезней ЖКТ. Лечение этих заболеваний нередко требует не только продолжительного, но и пожизненного приема лекарственных средств.
К побочным реакциям типа С относятся:
• лекарственная зависимость;
• синдром отмены (рикошета);
• толерантность.
119
Лекарственная зависимость – это определенное физическое состояние психики, возникающее в результате взаимодействия организма и лекарственных средств и характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда
включают настоятельную непреодолимую потребность в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного препарата для того, чтобы испытать его действие на
психику, а иногда для того, чтобы избежать неприятных симптомов, обусловленных прекращением его приема.
Лекарственные средства, которые могут вызвать развитие
лекарственной зависимости: наркотические анальгетики (мор-
фин, кодеин и пр.), барбитураты, снотворные, транквилизаторы, антидепрессанты, психостимуляторы, галлюциногены, кофеин и др.
Под синдромом психической зависимости подразумевает-
ся состояние организма, характеризующееся патологической
потребностью в приеме какого-либо психотропного вещества с
тем, чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта,
возникающих при прекращении приема, но без явлений абстиненции. Под синдромом физической зависимости понимается
состояние, характеризующееся развитием абстиненции при
прекращении приема лекарственных средств (наркотических
анальгетиков) или после введения их антагонистов.
Синдром отмены возникает при внезапном прекращении
введения лекарственного средства, в то время как при постепенном снижении его дозы клинические проявления синдрома отмены могут быть стертыми или отсутствовать, а патологические проявления укладываются в клиническую картину
обострения основного заболевания. Синдром отмены можно
подразделить на две группы:
• синдром отмены, возникающий при прекращении введе-
ния лекарственных средств, аналоги которых вырабатываются
в организме (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, гормоны щитовидной и поджелудочной желез, паратиреоидные гормоны, половые гормоны, средства заместительной терапии
при недостаточной функции поджелудочной железы). Он связан с абсолютным или относительным подавлением выработки аналогичного эндогенного вещества. При отмене возникают симптомы недостаточности функции эндокринного органа,
аналогом которой является действие применяемого препарата;
• синдром отмены, возникающий при прекращении патоге-
нетической терапии лекарственным средством, аналогов кото-
120
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]