Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
При пероральном применении лекарственных средств изменения рН в различных отделах желудочно-кишечного тракта
могут оказывать различное влияние как на стабильность, так
и на степень ионизации лекарств, влияя на всасывание. Так, у
новорожденных величина внутрижелудочного рН относительно повышена (более 4,0) прежде всего из-за снижения базальной секреции соляной кислоты. Применение кислотонеустойчивых лекарственных средств внутрь (таких, как пенициллин)
приводит к большей биодоступности у новорожденных, чем у
детей младшего и более старшего возраста. И наоборот, для
лекарств, которые являются слабыми кислотами (таких, как
фенобарбитал), могут потребоваться более высокие дозы при
их применении per os у детей младшего возраста для достижения терапевтического уровня концентрации в плазме крови.
Кроме того, на способность к растворению и последующему
всасыванию липофильных лекарственных средств влияют
возрастные особенности состава желчи. У детей отмечается
«незрелость» процессов конъюгации и транспорта солей
желчных кислот в просвет кишечника, что приводит к более
низкому их содержанию по сравнению со взрослыми.
Опорожнение желудка и перистальтика кишечника являются основными детерминантами процесса контактирования
лекарственных средств с поверхностью слизистой оболочки
тонкой кишки. При рождении происходит усиление сокращений антрального отдела желудка, что приводит к ускорению
его опорожнения в течение первой недели жизни. Двигательная активность кишечника «созревает» на протяжении раннего периода детства; при этом увеличиваются частота, амплитуда и продолжительность сокращений.
Лекарственные средства преимущественно всасываются из тонкой кишки, попадание в которую зависит от моторики желудочнокишечного тракта, в частности от времени опорожнения желудка.
У детей до 6–8 месяцев скорость опорожнения желудка меньшая,
чем таковая у более старших детей. Замедление опорожнения желудка развивается у детей с травмами, болевым синдромом (в том
числе и при головных болях), пилороспазмом, болезнью Крона, целиакией, сахарным диабетом, гиперкальциемией, а также после
приема атропина и других М- и Н-холинолитиков, дифергидрамина
(и других блокаторов Н
-гистаминных рецепторов), кодеина, препа-
1
ратов аллюминия. Напротив, поступление лекарственных средств с
большим количеством воды, прием метоклопрамида, щелочных
жидкостей (минеральная вода «Боржоми») ускоряют опорожнение
81
желудка, рН содержимого кишечника близок к нейтральному, что
способствует всасыванию алкалоидов и оснований.
Всасывание лекарственных средств из кишечника угнетено при синдромах мальабсорбции, воспалительных заболеваниях кишечника, гипоксии, шоке, ухудшении кровоснабжения
кишечника после введения сосудосуживающих веществ (эпи-
нефрина, норэпинифрина и их аналогов – допамина, добутамина), при приеме аминогликозидных и других антибиотиков
(тетрациклин, ампициллин и др.), приводящих к явлениям
вторичной мальабсорбции (и не только лекарственных средств,
но и пищевых нутриентов). В целом скорость всасывания
большинства лекарственных средств замедлена у новорожденных по сравнению с детьми более старшего возраста. Отсюда
следует важный для практики вывод – время достижения максимальной концентрации лекарственных средств наиболее длительное у детей самого раннего возраста.
Ряд других возрастных особенностей детей могут значительно влиять на всасывание лекарственных средств. Хотя площадь поверхности кишечника снижена в первые месяцы жизни, средняя длина его в процентном отношении к значениям у
взрослых превышает другие антропометрические показатели.
Образование ворсинок начинается в 8 недель гестационного
срока и созревает к 20-й неделе. Поэтому маловероятно, что
сокращение площади поверхности тонкой кишки вносит
вклад в сниженное всасывание.
Возрастные различия активности ферментов слизистой кишечника, участвующих в метаболизме лекарственных средств, а также
специфических транспортеров, которые могут значительно изменить биодоступность лекарств, изучены недостаточно. На практике следует учитывать то обстоятельство, что при прохождении
через стенку кишечника, а затем при первом прохождении через
печень и легкие лекарственные средства могут подвергаться пресистемной элиминации (инактивации лекарственного вещества до
его попадания в системный кровоток), т.е. как бы «исчезать» из
организма до попадания в артериальный кровоток. Это происходит под влиянием ферментных систем кишечника и легких, схожих с таковыми печени, но функционирующих с меньшей активностью. Поэтому уже в стенке кишечника некоторые вещества
(сальбутамол, пропанолол, ксенобиотики и пр.) подвергаются био-
трансформации и утрачивают свою активность. У детей первых
месяцев жизни активность этих ферментов в стенке кишечника
еще невелика, что способствует всасыванию лекарств.
82
Возрастные изменения также могут влиять на характер
всасывания лекарственных средств при других путях введения.
Усиленное всасывание лекарств через кожу у новорожденных
может частично объясняться наличием более тонкого рогового слоя, а также более высокой степенью кожной перфузии и
гидратации эпидермиса (по сравнению со взрослыми). Таким
образом, системное действие лекарственных средств при их
местном применении у детей выражено больше, чем у взрослых. Сниженный кровоток в мышцах и недостаточная сократительная способность мышц, в которые осуществляются
инъекции лекарственных средств, могут уменьшать у новорожденных скорость всасывания препаратов при их внутримышечном применении.
Возрастные изменения состава организма модифицируют
«физиологические пространства», в которые попадают лекарственные средства. Сравнительно большие по размеру внеклеточные пространства и большее количество межклеточной жидкости у новорожденных и детей младшего возраста по сравнению со
взрослыми приводят к более низким концентрациям лекарств в
плазме крови, когда используется режим их дозирования на 1 кг
массы тела. Следует отметить, что влияние возраста на объем распределения липофильных лекарственных средств незначительно.
Лекарственное средство, попавшее после всасывания в кровь,
может находиться в свободном или связанном с белками плазмы
состоянии. Связанная форма является своеобразным депо, из которого вещество постепенно отщепляется, поддерживая концентрацию свободной фракции, которая способна проникать в ткани
и давать фармакологический эффект. Поэтому такое большое
значение имеет величина (или процент) связанной фракции вещества в крови, у разных лекарственных средств она колеблется
от 1 до 99%. Лекарственные средства связываются в основном с
альбуминами, при этом не с одной точкой связывания на их поверхности, а с двумя. С одной точкой вещество может быть связано прочно, а с другой – рыхло. При рыхлом связывании одно
лекарственное средство может быть вытеснено другим, которое
с этой или с соседней точкой связывается прочно.
Основные (щелочные) лекарства связываются с α
-кислым
1
гликопротеином. Это β-адренолитики (пропрапанол, пиндолол,
тимолол), диазепам, хлорпромазин, дипиридамол, эритромицин, галоперидол, фентанил и пр. Альбуминов и α
-кислого
1
гликопротеина у новорожденных и детей первых месяцев
жизни меньше, чем у более старших детей и взрослых, поэто-
83
му у них свободная фракция лекарственных средств значительно
больше. Следует учесть, что билирубин и свободные жирные кислоты способны вытеснять лекарственные средства из мест их
рыхлой связи с альбуминами, еще больше увеличивая их свободную фракцию. Аналогичный эффект дают ацетилсалициловая
кислота и некоторые другие нестероидные противовоспалительные средства, вытесняющие метотрексат из связи с белками плазмы крови, увеличивая их свободную фракцию и повышая токсичность. При поражении печени нарушается синтез альбумина, а
при поражении почек увеличивается его потеря с мочой, что тоже
приводит к возрастанию свободной фракции лекарственного средства. При воспалительных процессах, болезни Крона, ревматоидном артрите, язвенном колите, системной красной волчанке, хирургических травмах, ожогах содержание кислого гликопротеина
в плазме крови возрастает, что увеличивает связывание с ним названных выше лекарств и снижает их эффективность.
Лекарственные средства могут связываться и с поверхностью форменных элементов крови (в частности, с поверхностью эритроцитов) и проникать в них. Окисляющие вещества
(сульфаниламиды, нитрофураны) могут способствовать перекисному окислению липидов мембран, вызывая гемолиз, а
также увеличивать образование в них метгемоглобина. Наибольшее значение это имеет для детей первых 6 месяцев жизни, особенно для недоношенных новорожденных, в эритроцитах которых еще есть легко окисляемый фетальный гемоглобин, а активность восстанавливающих ферментов (метгемоглобинредуктазы, глутатионредуктазы и др.) еще недостаточна.
В результате у недоношенных детей аскорбиновая кислота в дозе
50 мг/кг вызывает прооксидантный эффект, проявляющийся в
образование телец Гейнца и в гемолизе эритроцитов.
Элиминация происходит путем биотрансформации и экскреции. Биотрансформация осуществляется преимущественно в печени, а также в стенке кишечника, почках, легких,
сердце и в других тканях. Начинается этот процесс с активного захвата циркулирующего с кровью вещества специальными
лигандинами (связывающими белками) печени, что способствует концентрированию вещества в ее ткани. У новорожденных детей масса печени занимает в 2 раза больший процент от массы тела, чем у взрослых, но активность лигандинов еще недостаточна, поэтому концентрация лекарств в печени меньше. После акта захвата лекарственных средств
лигандами осуществляются два последовательных этапа биотрансформации.
84
Первый этап биотрансформации заключается в окислительном дезаминировании, деалкилировании, декарбоксилировании, гидроксилировании, а также в восстановлении (например, нитрогрупп в аминогруппы). Итогом этого этапа является превращение вещества в более поляризованную молекулу, лучше растворимую в воде и выводимую почками. Этот
процесс осуществляется при участии монооксидазной системы, наиболее важными компонентами которой являются
большая группа изоферментов цитохрома Р-450 и редуктаза
NADPH цитохрома.
Второй этап биотрансформации заключается в образовании парных эфиров метаболитов первого этапа биотрансформации с уксусной, серной, глюкуроновой кислотами и комплексов с глутатионом, глицином и некоторыми другими аминокислотами. Образовавшиеся метаболиты высокополярны,
хорошо растворяются в воде, утрачивают способность растворяться в липидах, поэтому не проникают в ткани и быстро выводятся почками.
Незрелость системы метаболизма (биотрансформации) лекарственных средств может отвечать за возникновение нежелательных лекарственных реакций (особенно у детей раннего
возраста). При этом наиболее ярким примером является развитие сосудистого коллапса, ассоциированного с «серым» синдромом у новорожденных, при применении хлорамфеникола.
Возрастные особенности системы биотрансформации лекарственных средств обусловливают необходимость тщательного
подбора режимов дозирования широко используемых у новорожденных и детей раннего возраста таких медикаментов, как
метилксантины, пенициллины, цефалоспорины 3-го поколения, каптоприл, морфин.
При поражении печени замедляется биотрансформация, задерживаются лекарственные средства в организме. Есть ряд лекарств, угнетающих метаболизм других лекарственных средств в
печени, удлиняя их пребывание в организме, повышая их концентрацию в крови и тканях. Например, хлорамфеникол по на-
званной причине усиливает эффекты антидиабетических сульфаниламидов, антикоагулянтов типа неодикумарина и может вызывать опасные для жизни гипогликемию и геморрагию соответственно. Эритромицин тормозит метаболизм теофиллина,
повышая этим его токсичность.
Вместе с тем есть лекарственные средства, способствующие
образованию и повышению активности метаболизирующих
85
ферментов печени. К ним относятся фенобарбитал, фенито-
ин, зиксорин, рифампицин. Некоторые из этих веществ используют для ускорения метаболизма билирубина и борьбы с
гипербилирубинемией новорожденных. Однако упомянутые
лекарства ускоряют метаболизм и других как эндогенных, так
и экзогенных веществ; иногда это опасно для ребенка. Так, ускоряя метаболизм андрогенов у плода (при профилактическом применении) или у новорожденного (при лечении гипербилирубинемии), фенобарбитал снижает их концентрацию в плазме крови
мальчиков, что отрицательно сказывается на последующем развитии гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы юношей, задерживая или даже нарушая процесс полового созревания.
Скорость клубочковой фильтрации у доношенных новорожденных составляет 2–4 мл/мин на 1,73 м², но может быть
очень низкой – всего 0,6–0,8 мл/мин на 1,73 м² у недоношенных. При этом скорость клубочковой фильтрации быстро
увеличивается в течение первых двух недель жизни и затем
постоянно увеличивается, достигая к первому году жизни
уровня взрослых. Канальциевая секреция также является незрелой при рождении и достигает значений взрослых в течение первого года жизни. Имеющиеся онтогенетические особенности функций почек могут значительно изменять выведение лекарственных средств и должны быть определяющими
факторами выбора режима дозирования у детей с учетом возраста. Известно, что применение аминогликозидов у детей без
учета возрастных изменений функций почек может приводить
к тяжелым нежелательным лекарственным реакциям. Таким
образом, при назначении лекарственных средств, выводимых
преимущественно почками, педиатры должны подбирать индивидуальные схемы лечения с учетом возраста, принимая во
внимание возрастные и связанные с лечением изменения
функции почек.
Широко известно, что в странах СНГ, включая Республику
Беларусь, зарегистрировано огромное число лекарственных
средств, разрешенных для применения у детей, но лишь часть
из них имеет доказанную эффективность, безопасность и
оправдана для применения в педиатрической практике. Проблема нерационального использования лекарственных средств
повсеместна и характерна не только для стран СНГ.
Основные виды нерационального использования лекарственных средств:
• назначение и использование чрезмерного (избыточного)
количества (полифармация/полипрагмазия);
86
• ненадлежащее использование антимикробных лекарствен-
ных средств;
• избыточное применение инъекционных лекарственных
средств (при наличии эффективных пероральных лекарственных форм);
• назначение лекарств без связи с клиническими рекоменда-
циями, основанными на принципах доказательной медицины;
• ненадлежащее самостоятельное назначение лекарствен-
ных средств (самолечение);
• назначение «старых» разрешенных, но токсичных и не-
достаточно эффективных лекарственных средств, отказ от назначения новых эффективных препаратов.
Необходимо остановиться на роли клинических протоколов по диагностике и лечению различных заболеваний, основанных на принципах доказательной медицины. Клини-
ческие протоколы – систематически разработанные документы, содержащие информацию по диагностике, профилактике
и лечению заболеваний и помогающие врачам принимать
правильные клинические решения, в том числе решения, касающиеся выбора лекарственных средств. Внедрение в практику педиатров клинических протоколов в рамках доказательной медицины имеет ключевое значение для рационального
назначения лекарственных средств детям, повышение эффективности и безопасности лечения.
ГЛАВА 10. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Фармакотерапия беременных является одной из актуальных проблем современной медицины. Ближайшие и отдаленные последствия приема лекарственных средств зависят от
вида препарата, дозы, длительности терапии и срока беременности. Результатом действия лекарственных средств на плод
могут быть выкидыши, недоношенность, пороки развития,
внутриутробная гипотрофия, угнетение дыхания и сердечной
деятельности и др. У молодых женщин и девушек, матери которых получали во время беременности эстрогены, через
20 лет развивались опухоли гениталий, а у мужчин обнаруживали кисты придатков яичка, нарушения полового развития.
Рост частоты встречаемости экстрагенитальной патологии
у беременных женщин часто требует назначения медикаментозной терапии для сохранения и нормального течения бере-
87
менности. Знание особенностей фармакокинетики лекарственных средств в организме беременной женщины и плода, учет
возможности развития тератогенного и эмбриотоксического
действия лекарственных средств могут способствовать проведению эффективной и безопасной фармакотерапии со снижением материнской и перинатальной смертности.
Периоды внутриутробного развития. Внутриутробное
развитие проходит несколько периодов.
I период − предимплантационное развитие – продолжается
от момента оплодотворения до внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку матки, которое обычно происходит на 5–6-й день
после оплодотворения. В этот период повреждающее воздействие
лекарственного средства обычно проявляется доимплантационной
гибелью зародыша, т.е. эмбриолетальным эффектом.
II период − имплантация, органогенез, плацентация −
охватывает первые 12 недель и соответствует I триместру беременности. Происходит активная дифференцировка и развитие тканей и органов, развивающийся организм очень уязвим
для воздействия факторов внешней среды. Наиболее чувствительной фазой являются первые 3–7 недель органогенеза.
На данном этапе различают несколько видов повреждающего действия лекарственного средства: постимплантационная гибель зародыша, или эмбриолетальный эффект; тератогенный эффект (нарушения структурного, функционального и
биохимического характера); эмбриотоксическое действие (повреждение органов, систем органов, нарушение их функционирования, но без грубых уродств в развитии эмбриона). Наиболее опасно воздействие лекарственных средств в I (1–3-я
недели) и II (3–8-я недели) критические периоды внутриутробного развития.
III период − плодный (фетогенез) − начинается с 12–13-й
недели беременности и продолжается до ее окончания (40 недель), включая II и III триместры беременности. В это время
происходит развитие основных органов плода, практически не
встречаются тератогенные поражения, за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола, возникающих под влиянием препаратов андрогенного действия.
Фетотоксическое действие лекарственных средств в данный период проявляется общим токсическим влиянием на плод или возникновением какого-либо специфического эффекта (фетопатии).
Наиболее чувствительными являются 18–22-я недели внутриутробного развития (III критический период), когда влияние
лекарственных средств может приводить к токсическому дей-
88
ствию на органы плода, нарушению гемопоэза, продукции гормонов, изменению биоэлектрической активности головного мозга.
Например, прием НПВС в поздние сроки беременности, в
том числе ацетилсалициловой кислоты, может быть причиной
кровотечения у плода вследствие влияния на функцию тромбоцитов, а также приводит к пролонгированию беременности
из-за уменьшения уровня простагландинов, стимулирующих
тонус матки. Индометацин, принимаемый во время беремен-
ности, приводит к внутриутробному закрытию артериального
протока до наступления родов. Тетрациклин может вызывать
задержку развития костной ткани плода, пигментацию зубов,
гипоплазию эмали.
10.1. Особенности фармакокинетики
лекарственных средств в период беременности
Уникальная особенность системы мать – плацента – плод
заключается в одновременной циркуляции лекарственных
средств и их метаболитов как в организме беременной, так и в
организме плода, а также в наличии двух путей их перемещения − трансплацентарного и параплацентарного.
Особенности фармакокинетики лекарственных средств
при беременности определяются несколькими факторами.
Почечный кровоток. Особенностью почечного крово-
тока является увеличение его в I триместре беременности и
постепенное уменьшение в дальнейшем. Начальное увеличение почечного кровотока достигает 30–50% по сравнению с
показателями у небеременных (в среднем 1460 мл/мин в I триместре
по сравнению с небеременными – 1100 мл/мин), а к концу беременности он может быть даже ниже, чем у небеременных (в
последние 3 недели перед родами – 820 мл/мин). Практически
у всех беременных наблюдаются те или иные нарушения
функции почек, зачастую спровоцированные самой беременностью. Это приводит, как правило, к увеличению времени полувыведения тех ЛС, которые в основном выводятся почками.
Гормональная перестройка. Гормональные изменения
во время беременности приводят к замедлению окисления
ряда лекарственных средств. Прогестерон и прегнандиол, концентрация которых возрастает во время беременности, блокируют глюкоронилтрансферазу, что приводит к замедлению
II фазы метаболизма лекарственных средств (ослаблению про-
89
цессов конъюгации). Особенно выраженное снижение активности этого процесса отмечается в III триместре беременности. Помимо этого прогестерон и прегнандиол активируют
сульфатирование ряда лекарственных средств.
Изменения печеночной гемодинамики. Во время бе-
ременности возрастают объем циркулирующей крови и сердечный выброс, а печеночный кровоток не меняется, поэтому относительный печеночный клиренс у беременных женщин снижается.
Биохимические изменения крови. По мере увеличе-
ния срока беременности в организме женщины происходит
снижение концентрации сывороточных альбуминов с повышением уровня гликопротеидов, уменьшение концентрации в
крови кислого гликопротеида, связывающегося со щелочнореагирующими лекарственными средствами. Эти процессы приводят к снижению уровня связывания лекарств белками сыворотки крови и повышению их свободной фракции, что замедляет выведение и может повысить токсичность.
Изменение объема распределения. Почти все лекар-
ственные средства проходят через плаценту, что приводит к изменению кажущегося объема распределения препарата и, в
свою очередь, к задержке их в организме.
Основные механизмы трансплацентарного поступления
лекарственных средств от матери к плоду: диффузия, активный
транспорт, диаплацентарный пассаж через поры, имеющиеся
в хориальной мембране, пиноцитоз − поглощение микроворсинками синцития капелек материнской плазмы с содержащимися в них лекарственными средствами (характерен преимущественно для лекарственных средств белковой структуры).
Существует и обратный путь перехода лекарственных
средств и их метаболитов из организма плода в околоплодные
воды, затем препарат резорбируется плацентой, которая является одним из основных экскреторных органов для большинства лекарственных средств, поступающих в организм плода.
На проникновение препаратов через плаценту оказывают
влияние различные факторы:
• уровень альбуминов и α
-кислого протеина, связыва-
1
ющих лекарственных средств в плазме крови матери и плода.
Интенсивность проникновения препарата через плаценту пропорциональна количеству вещества, свободного от связи с
белками сыворотки крови матери. Обычно к III триместру беременности у матери отмечается гипоальбуминемия, что при-
90
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]