Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
рованного согласия добровольца», который каждый человек,
привлеченный к участию в испытаниях, подписывает лично.
Весь процесс проведения клинических испытаний лекарственных средств подразделяют на четыре этапа (фазы), что
позволяет обеспечить постепенное расширение объема исследований.
Первая фаза испытаний получила название клинико-
фармакологической. Она проводится на небольшом количестве здоровых добровольцев обоего пола (12–30 человек).
Если потенциальное лекарственное средство обладает выраженной токсичностью, как это имеет место при лечении злокачественных опухолей или СПИДа, то в I фазе испытаний
принимают участие добровольцы из числа больных, а не здоровые волонтеры. Задачи этой фазы испытаний: определить
возможные различия в реакции на лекарственное средство у
человека и животных (с использованием материалов доклинических исследований) и выявить границы безопасного диапазона доз. При расчете начальной дозы потенциального лекарственного средства для человека исходят из того, что она
должна составлять 1/100–1/10 от «неэффективной» дозы для
животных, установленной в ходе доклинических исследований. Во время I фазы испытаний изучаются также фармакокинетика (процессы всасывания, распределения, метаболизма и
экскреции) и фармакодинамика (влияние на функцию систем
жизнеобеспечения) лекарственного средства. Исследования
проводятся в исследовательских центрах специально подготовленными клиническими фармакологами. Продолжительность I фазы клинических испытаний – от нескольких месяцев до одного года.
Вторая фаза испытаний названа экспериментальные
клинические исследования. Она проводится на ограниченном
количестве пациентов с профильными заболеваниями (50–
300) с целью определения эффективности и безопасности нового лекарственного средства.
Иногда II фазу испытаний подразделяют на:
• пилотные исследования (фаза IIа);
• контролируемые исследования (фаза IIб).
Пилотные исследования проводятся на небольшом количестве пациентов (6–10) с целью выявления эффективности
и безопасности лекарственного средства и определения необходимости проведения в дальнейшем контролируемых испытаний.
31
При позитивных результатах IIа фазы проводят контроли-
руемые клинические испытания на базе не менее трех лечебно-профилактических учреждений, сертифицированных на
право проведения клинических исследований. Задачей фазы
IIб являются оценка эффективности и безопасности лекарственного средства при лечении пациентов с конкретной патологией и определение диапазона терапевтических (профилактических) доз. В качестве врачей-исследователей в испытаниях участвуют клинические фармакологи и клинические специалисты по профилю тех заболеваний, для лечения которых
предназначается лекарственное средство. При проведении IIб
фазы клинических испытаний обязательно применяют рандомизацию – распределение методом случайной выборки испытуемых в опытную и контрольную группы, в которых не
должно быть различий по точности диагноза и степени тяжести заболевания, полу, возрасту, индексу массы тела и др. Часто используют «слепой» метод, когда пациентам контрольной группы назначают плацебо или известный лекарственный
препарат (позитивный контроль). Продолжительность II фазы
клинических испытаний обычно составляет 1–2 года.
Следует признать, что II фаза клинических испытаний не в
полной мере соответствует реальной клинической практике,
поскольку в ней участвуют «рафинированные» (специально
подобранные) пациенты с конкретной патологией, которым
назначают одно лекарственное средство. В поликлиниках и
больницах чаще лечатся пожилые люди, страдающие несколькими заболеваниями, которые применяют несколько лекарственных препаратов. Следует также учитывать, что ограниченные по времени и числу пациентов исследования во
II фазе не позволяют выявить относительно редко встречающиеся побочные эффекты лекарственного средства.
Третья фаза испытаний – расширенные клинические ис-
следования – необходима для оценки эффективности и безопасности применения нового лекарственного средства в реальной клинической практике.
Это мультицентровые (нередко интернациональные) рандомизированные клинические испытания, максимально приближенные к клинической практике, в которых участвуют сотни и
даже тысячи пациентов, принимающих наряду с исследуемым
препаратом и другие лекарственные средства. Задачей III фазы
испытаний является изучение эффективности и безопасности
применения лекарственного средства в крупномасштабных ис-
32
следованиях у пациентов с определенными заболеваниями и наличием сопутствующей патологии. В таких испытаниях оцениваются терапевтические преимущества исследуемого лекарственного средства в сравнении с другими препаратами, выявляются лекарственные взаимодействия и специфические побочные
эффекты, изучается фармакокинетика на фоне нарушения функции почек и печени, а также исследуются фармакоэкономические аспекты и их влияние на качество жизни.
В III фазе клинических испытаний в качестве одного из видов контроля для предупреждения предвзятой оценки результатов исследования может быть использован «двойной слепой
метод». Суть последнего состоит в том, что ни испытуемый,
ни врач-исследователь не знают, какое именно лекарственное
средство (новое, старое или плацебо) назначено конкретному
пациенту. Это позволяет, с одной стороны, исключить у пациента эффекты, вызванные надеждой или беспокойством,
cвязанными с назначением ему нового лекарственного средства. С другой стороны, «двойной слепой метод» исключает
возможность субъективной оценки врачом-исследователем
эффективности и безопасности нового лекарственного препарата. В процессе испытаний у врача-исследователя появляется
возможность установить отличие эффектов тестируемого лекарственного средства от спонтанных периодических ремиссий заболевания, а также исследовать влияние различных
внешних факторов на его развитие. В крупномасштабных
мультицентровых испытаниях могут быть выявлены и некоторые, относительно нечасто проявляющиеся специфические
токсические эффекты, особенно ассоциированные с повышенной чувствительностью пациентов к новому лекарственному
препарату. Сопоставимые результаты испытаний, проведенных на большом количестве пациентов во многих клинических центрах разными исследователями одновременно, играют основную роль в установлении эффективности и безопасности тестируемого лекарственного средства.
Такие исследования дорогостоящие и длительные, их трудно спланировать и выполнить из-за большого количества пациентов с разнообразной патологией и объемом сведений, которые
должны быть получены и всесторонне проанализированы. Исследователями являются врачи-специалисты по заболеваниям,
которые предлагается лечить с помощью испытуемого лекарственного средства. Продолжительность III фазы клинических
испытаний составляет в среднем около трех лет.
33
Завершается III фаза клинических испытаний представлением изучаемого лекарственного средства в Министерство
здравоохранения на государственную регистрацию. Новое лекарственное средство должно соответствовать предъявляемым требованиям и может быть зарегистрировано только в
тех случаях, если оно:
• более эффективно, чем применяемые в клинической прак-
тике средства аналогичного действия;
• обладает лучшей переносимостью и безопасностью, чем
применяемые в клинической практике средства аналогичного
действия при одинаковой клинической эффективности;
• клинически эффективно при заболеваниях, которые явля-
ются неизлечимыми;
• выпускается в более приемлемых лекарственных фор-
мах, имеет более простой алгоритм применения или выгодно
отличается по фармакоэкономическим характеристикам;
• при комбинированном применении способно повышать
эффективность или безопасность известных лекарственных
средств.
После проведения экспертизы представленных материалов
по доклиническим и клиническим испытаниям в случае их
позитивной оценки Министерство здравоохранения принимает решение о государственной регистрации нового лекарственного средства, утверждает торговое название и инструкцию по применению препарата. Заявителю выдается соответствующий сертификат, который является документом, разрешающим промышленный выпуск лекарственного средства и
применение его в медицинской практике.
Четвертая фаза клинических испытаний – постреги-
страционные (маркетинговые) или фармакоэпидемиологические контролированные исследования – проводится после ши-
рокого внедрения нового лекарственного средства в клиническую практику. Целью IV фазы являются изучение эффективности использования лекарственного препарата на протяжении
длительного временного периода (особенно по сравнению с
другими лекарственными средствами), исследование возможностей для расширения показаний к применению и (или) усовершенствование режимов дозирования, а также мониторинг безопасности (выявление нетипичных неблагоприятных реакций) в
условиях многолетнего лечения большого числа пациентов.
В настоящее время является общепризнанным, что полную
оценку эффективности и безопасности лекарственного сред-
34
ства можно сделать только после длительного периода применения его в клинической практике. Эпидемиологические исследования помогают сократить этот период.
Существуют два варианта фармакоэпидемиологических
исследований: проспективные и ретроспективные.
Проспективные исследования проводятся в плановом порядке по заранее составленному разработанному протоколу
клинических испытаний. Это нерандомизированные гетерогенные мегаиспытания, которые нередко проводятся одновременно во многих странах на протяжении длительного периода времени с участием огромного числа пациентов (иногда десятки
тысяч). Их нельзя отождествлять с экспериментальными клиническими исследованиями, поскольку при проспективных испытаниях нет строго контролируемого подбора пациентов и от
последних не требуется подписания информированного письменного согласия. Всех пациентов, включаемых в протоколы
проспективных исследований, подразделяют на две группы:
получающие или не получающие лечение (контроль) в обычных условиях в лечебных учреждениях (или у частнопрактикующих врачей). За пациентами осуществляется врачебный контроль с регистрацией исхода заболевания и развития побочных
эффектов. Врачи заполняют вопросники, содержащие информацию о всех желательных и нежелательных явлениях, которые
они наблюдают у пациентов, независимо от того, связаны они с
применением испытуемого препарата или нет. Основными трудностями при проведении проспективных клинических испытаний являются подбор сходных контрольных групп пациентов,
необходимость включения большого количества участников исследований, большая длительность наблюдений, а также сложность получения и анализа огромного количества данных.
Ретроспективные исследования по оценке эффективности
и безопасности лекарственных средств на протяжении длительного времени проводятся по методу «случай-контроль» и
базируются на анализе медицинской документации пациентов, которые применяли или не применяли изучаемый препарат. При таких исследованиях пациенты в изучаемых группах
могут отличаться по многим критериям. К недостаткам ретроспективных исследований следует отнести трудность учета
влияния неизвестных или неизбежных факторов при подборе
пациентов в группы: получавших и не получавших (контроль)
исследуемый лекарственный препарат. В таких исследованиях
можно выявить только связь эффективности проводимого ле-
35
чения (или неблагоприятных реакций) с применением лекарственного препарата без учета других факторов, что не позволяет дать ей приемлемое объяснение.
Проведение постмаркетинговых исследований является
обязательным для производителей, поскольку их результаты
требуется представлять в Министерство здравоохранения при
государственной перерегистрации лекарственного средства,
которая проводится с интервалом в 5 лет.
В последнее время для оценки эффективности и безопасности лекарственных средств применяют метод мета-анализа,
основанный на ретроспективном математическом анализе
объединенных результатов нескольких рандомизированных
контролируемых клинических испытаний, проведенных независимыми исследователями, которые не участвовали в разработке изучаемого препарата. Его используют для выявления
таких позитивных или нежелательных эффектов лечения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических испытаниях, ограниченных по объему и продолжительности.
Для объединения результатов нескольких научных исследований в единое целое необходимо, чтобы включенные в мета-анализ испытания были тщательно рандомизированы, все
полученные данные были опубликованы вместе с протоколами клинических испытаний, в которых должны быть указаны
критерии включения и исключения пациентов, выбора конечных точек оценки эффективности и безопасности тестируемого лекарственного средства и факторы возможного влияния на
полученные результаты.
Мета-анализ позволяет повысить точность и достоверность полученных результатов, а также оценить правомерность сделанных выводов об эффективности и безопасности
исследуемого лекарственного средства.
ГЛАВА 4. ОРИГИНАЛЬНЫЕ И ВОСПРОИЗВЕДЕННЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Все лекарственные средства, находящиеся на мировом
фармацевтическом рынке, можно разделить на оригинальные
и воспроизведенные.
К оригинальным относятся впервые разработанные и всесторонне изученные лекарственные средства, находящееся
36
под патентной защитой, которые получили официальные разрешения на их применение в медицинской практике.
Создание такого средства – это научное открытие, которое
включает поиск активной молекулы, опытный и серийный
синтез, разработку лекарственной формы, доклинические и
клинические исследования, выведение на рынок, тщательный
мониторинг возможных неблагоприятных эффектов и взаимодействий. Это дорогостоящий и длительный процесс, требующий мобилизации мощного интеллектуального потенциала и значительных материальных ресурсов, который неизбежно таит в себе потенциальные риски. Так, известно, что из
3000–4000 исследованных молекул только одна доходит до
рынка в виде лекарственного средства. Известны случаи, когда разработка, на которую затрачены многие миллионы долларов, не доходила до рынка вследствие обнаружения у нее
отрицательных свойств на одном из этапов доклинических
или клинических исследований или же отсутствия явных
преимуществ по сравнению с лекарственными препаратами
такого же назначения, которые уже имеются в продаже.
Сроки создания нового лекарственного средства составляют 10–12 лет, а его стоимость в настоящее время достигает
800 млн – 1 млрд дол. США. Прибыльными становятся
только одно-два из вновь синтезированных лекарственных
средств. Поэтому создатели оригинальных лекарственных
препаратов защищают свои исключительные права на собственную разработку с помощью патентного права, гарантирующего запрет ее воспроизводства, распространения и
продажи без согласия владельца патента.
Известно, что патентозащищаемое изобретение должно содержать элементы новизны, быть практически применимым и
обладать оригинальными свойствами. Патенты могут быть
оформлены в национальных патентных бюро, в международных региональных организациях (например, European Patent
Offi ce) или во Всемирной организации интеллектуальной собственности WIPO (World Intellectual Property Organization).
Получение патента на созданную молекулу, обусловливающую лечебный эффект лекарственного средства, гарантирует
запрет ее воспроизводства без согласия разработчика на определенный срок, который может быть неодинаковым в разных
странах, но в большинстве из них он составляет 20 лет. Больше половины срока, прошедшего от момента создания активной молекулы и оформления ее патентной защиты до вывода
37
на фармацевтический рынок в виде лекарственного средства,
уходит на доклинические исследования, включающие изучение химических и биологических свойств нового вещества,
разработку лекарственной формы и организацию промышленного производства, а также на проведение клинических испытаний. Поэтому у создателя оригинального лекарственного
средства остается примерно 7–8 лет монопольного права на
продажу, т.е. на компенсацию финансовых затрат и получение
дивидендов (как правило, весьма значительных). Известно, что
разработчики оригинальных лекарственных средств – крупные фармацевтические компании – обычно получают более
высокую прибыль по сравнению с другими сферами бизнеса.
Разработчики оригинальных лекарственных средств патентуют не только изобретение новой молекулы и технологию
создания уникального лекарства, но и его торговое название
(торговую марку), которое также представляет собой частную собственность производителя. Кстати, патентованное торговые
названия оригинальных лекарственных средств (Brand Name),
для идентификации которых используется знак ® (Registered),
можно возобновлять за оплату каждые 10 лет с момента их
регистрации неограниченно долго: например, аспирин находится на фармацевтическом рынке свыше 110 лет.
Используя свое монопольное право на созданные оригинальные лекарственные средства, производители устанавливают на них эксклюзивные (достаточно высокие) цены. В них
помимо вышеуказанных расходов включают также затраты
на продвижение на рынок собственных разработок (например,
обучение врачей и провизоров, стоимость исследовательского
оборудования, контроль за действием препарата на начальной
стадии продвижения его на рынок, затраты на маркетинг, в
том числе и на содержание высокооплачиваемых медицинских представителей). В литературе можно найти информацию о том, что цены на оригинальные лекарственные средства способны в десятки и сотни раз превышать издержки
производства.
Важно знать, что для идентификации лекарственных
средств в мировой практике обычно используют три наименования. Одно из них – полное химическое название вещества,
обусловливающего терапевтическую ценность лекарственного средства (фармацевтической субстанции). Оно часто является очень сложным и весьма трудным для запоминания, что
не позволяет применять его во врачебной практике.
38
В медицинской и фармацевтической практике повсеместно
используется более удобное международное непатентованное
наименование (МНН – International Nonproprietary Name,
INN) лекарственного средства. Оно не подлежит патентованию и представляет собой рекомендованное ВОЗ уникальное
название активного вещества, выполняющее статус международного универсального информационного стандарта, который позволяет однозначно идентифицировать лекарственное
средство в любой стране мира. Такие названия используются
в международной и национальной фармакопеях; при маркировке лекарственных препаратов; при осуществлении контроля за обращением лекарственных средств, в том числе при их
регистрации/лицензировании; при проведении тендерных закупок лекарственных средств; в преподавании фармакологии,
фармации и фармакотерапии; в научной литературе с целью
облегчения международных контактов в области медицины и
фармации; в качестве торговых названий для воспроизведенных лекарственных средств.
Международное непантетованнное наименование присваивается только одиночным, четко определимым веществам, которые можно однозначно охарактеризовать химической номенклатурой (или формулой). Такое название не дается комбинации веществ, гомеопатическим препаратам, а также растительным веществам, компонентам бактериального или
биологического происхождения. Статус МНН не присваивается веществам, которые давно используются в медицинской
практике под устойчивыми названиями: например, алкалоиды
(папаверин, морфин, атропин, платифиллин, кофеин, теофиллин и др). Процесс присвоения МНН довольно длительный и
занимает более двух лет. Поэтому разработчики оригинального лекарственного средства первоначально обращаются в свои
национальные номенклатурные комитеты с целью присвоения активной фармацевтической субстанции национального
непатентованного названия (ННН), которое впоследствии рекомендуется ВОЗ для присвоения ему статуса МНН.
Несмотря на то что для неспециалистов торговая марка и
МНН могут показаться несущественными, в действительности они значительно отличаются друг от друга. Патентованное торговое название всегда означает конечный продукт разработки, в то время как МНН предназначено для обозначения
активных фармацевтическх субстанций.
39
После окончания срока патентной защиты оригинального
лекарственного средства любой производитель, имеющий лицензию на фармацевтическое производство, может выпускать
такое же лекарство (свою собственную версию лекарственного препарата). Такие воспроизведенные лекарственные средства в 70-е гг. ХХ в. получили название генерические (от
англ. generic – групповой, родовой) лекарственные средства
(генерики, дженерики). ВОЗ рекомендует именовать их муль-
тиисточниковыми лекарственными средствами.
Воспроизведенный лекарственный препарат должен быть
полным аналогом оригинального препарата по лекарственной
форме, химическому составу, количеству действующих веществ (вспомогательные компоненты могут быть иными), соответствовать идентичным требованиям фармакопеи и быть
изготовленным на предприятиях, имеющих право производства лекарственных средств.
Для регистрации и выведения воспроизведенного лекарственного препарата на фармацевтический рынок не требуется проведения дорогостоящих доклинических и клинических
исследований, которые были сделаны разработчиком оригинального лекарственного средства. Необходимы лишь доказательства полного соответствия качества, эффективности и
безопасности воспроизведенного лекарственного препарата
оригинальному, который находится на фармацевтическом
рынке. Для решения этой проблемы были разработаны международные стандарты.
С целью доказательства соответствия химического состава
и качества воспроизведенного лекарственного препарата оригинальному продукту необходимо исследовать их эквивалентность – равноценность (равнозначность).
Выделяют четыре типа эквивалентности:
• химическую;
• фармацевтическую;
• биологическую (биоэквивалентность);
• терапевтическую.
Химическая эквивалентность предусматривает не только
наличие идентичности химической формулы активной субстанции у сравниваемых лекарственных препаратов, но и совпадение химической изометрии молекул лекарственного вещества, т.е. пространственной конфигурации локализации
атомов в молекуле.
40
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]