Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
ными. Затем они подвергаются второй фазе. Одни лекарства проходят две фазы, а другие подвергаются или синтетическим, или несинтетическим процессам метаболизма. Если полученный в результате метаболит более активен, имеет более выраженный фармакологический эффект, то речь идет о пролекарстве.
Лекарственные средства при приеме внутрь, еще до попадания в системный кровоток, могут подвергаться биотрансформации в стенке кишечника и в печени. Эти процессы называют пресистемной элиминацией или эффектом первого прохождения. В результате количество препарата, поступающего
в системный кровоток, может значительно уменьшаться, что
приводит к необходимости вводить препараты парентерально.
Также метаболиты могут обладать токсическими эффектами.
Всасывание и пресистемная элиминация определяют биодоступность лекарственных средств.
При совместном применении двух и более лекарств какоелибо из них может повышать синтез и активность лекарственных метаболизирующих систем (ферментная индукция) или
замедлять (ингибирование) ферментативную активность и, таким образом, изменять метаболизм и фармакологические и
токсические эффекты других лекарственных средств.
H. Remmer первым в 1958–1959 гг. связал развитие переносимости барбитуратов с разрастанием эндоплазматического
ретикулума и повышением активности лекарственных метаболизирующих ферментных систем, положив начало изучению
ферментов, индуцирующих метаболизм лекарственных средств.
К лекарственным средствам, вызывающим ферментную
индукцию, относятся снотворные средства (фенобарбитал,
глутетимид и др.), транквилизаторы (мепробомат, хлордиа-
зепоксид, диазепам), противосудорожные (фенитоин), нейро-
лептики (хлопромазин, промазин, трифлуперазин), дыхатель-
ные аналептики (кордиамин), рифампицин, анаболические
стероиды, тестостероны, пероральные контрацептивы, фенил-
бутазон, гризеофульвин, клофибрат, никотин, алкоголь.
Некоторые лекарства могут стимулировать свой собственный метаболизм, аутоиндукцией объясняется развитие толерантности при многократном использовании барбитуратов,
нитратов, фенилбутазона, никотина и др.
Иногда лекарства, вызывающие индукцию ферментов, могут одновременно повысить токсичность других лекарственных средств и ядов – биотрансформация последних приводит
к появлению более токсичных метаболитов. Фенобарбитал,
алкоголь, оральные контрацептивы повышают токсичность
131
парацетамола, так как на фоне повышенной активности зависимых от цитохрома Р-450 многоцелевых оксидаз значительно возрастает образование окисленных электрофильных метаболитов парацетамола.
Некоторые лекарственные средства угнетают лекарственные
метаболические процессы: ингибиторы МАО (ниаламид), изо-
ниазид, хлорамфеникол, морфин, циметидин, эритромицин, кетоконазол, хлорпромазин и др. Механизм ферментной ингиби-
ции сложен и разнообразен. Некоторые лекарства-ингибиторы
при многократном применении в малых дозах вызывают ферментную индукцию. Известны ситуации, когда одно лекарственное средство вначале подавляет, а затем ускоряет биотрансформацию других. Подавление активности метаболизирующих ферментов может быть обратимым и необратимым.
При комбинации ингибиторов МАО (ниаламид) с адреномиметиками (эпинефрин, эфедрин, фенамин), L-DOPA, тира-
мином могут наступать тяжелые гипертонические кризы, иногда с церебральными геморрагиями. Так называемый «сырный синдром» наблюдается при употреблении брынзы, сыра и
других продуктов питания, богатых тирамином у лиц, принимающих ингибиторы МАО.
Ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол (используется
для лечения подагры) нарушает метаболизм цитостатиков и
иммуносупрессантов из группы антиметаболитов пурина
(6-меркаптопурин), а также циклофосфамида (который может
привести к развитию анемии). Поэтому рекомендуют снижать
дозу этих препаратов при комбинации с аллопуринолом. Известны случаи смерти при одновременом назначении больным азатиоприна или 6-меркаптопурина, которые метаболизируются ксантиноксидазой, и аллопуринола, который ингиби-
рует этот фермент.
Циметидин ингибирует метабо лизм кумариновых антикоагулянтов с усилением антикоагулянтного действия; трициклических антидепрессантов с развитием передозировки (нарушение зрения, задержка мочи, тахикардия, гипотония);
транквилизаторов-бензодиазепинов, фенитоина, дигитокси-
на, теофиллина, β-адреноблокаторов (лабеталол, пропрано-
лол, метопролол), хинидина, сахароснижающих средств, эта-
нола – с повышением концентрации, усилением эффекта и передозировкой.
Дисульфирам (антабус) используют для лечения хронического алкоголизма. Он блокирует альдегиддегидрогеназу, в результате при одновременном приеме алкоголя метаболизм его
132
останавливается на ацетальдегиде. Накопленный ацетальдегид вызывает очень неприятные токсические явления, сопровождающиеся развитием отвращения к алкоголю. Дисульфи-
рам нарушает метаболизм фенитоина, варфарина, при их
комбинации развивается интоксикация.
Антабусные реакции при взаимодействии с алкоголем вызывают нитрофураны, метронидазол, цефалоспорины, хло-
рамфеникол, гризеофульвин, антидиабетические средства –
производные тиомочевины и др. Кроме того, нитрофураны,
являясь ингибиторами МАО, извращают гипотензивное действие симпатолитиков (резерпин, гуанетидин).
Существуют значительные отличия в механизмах лекарственных взаимодействий, опосредованных различными изоферментами семейства цитохрома Р-450 (M.E. Lihalets, 1998). Различные лекарственные препараты метаболизируются разными группами цитохромов. Однако не все группы цитохромов одинаково
подвержены воздействию индукторов или ингибиторов (табл. 3).
Таблица 3. Лекарственные взаимодействия на уровне цитохрома Р-450
Вид взаимодействия на уровне
цитохрома Р-450
Необратимое
взаимодействие
Обратимое взаимодействие
Нет взаимодействия с цитохромом Р-450
Примеры Результат взаимодействия
Астемизол, эритромицин, бензодиазепины,
варфарин, сердечные
гликозиды, цизаприд,
цефалоспорины
Вальпроевая кислота,
кларитромицин, теофиллин, эстрогены
Азитромицин, лизиноприл, соли лития
Резкое снижение метаболизма препаратов в печени, повышение риска развития
токсических эффектов
Возможно замедление метаболизма препаратов в печени, риск развития токсических осложнений невелик
На уровне печени взаимодействие отсутствует
Цитохром CYP3A4 – один из наиболее важных в организме
человека, его активность широко варьирует у разных людей.
Около 60% подвергающихся окислению лекарственных средств
проходят биотрансформацию с участием этой ферментативной
системы. Локализуются в апикальной части энтероцитов тонкой
кишки и гепатоцитов. Биотрансформация лекарственных средств
осуществляется до поступления в системный кровоток (пресистемный метаболизм).
133
Если лекарственное средство имеет низкую биодоступ-
ность при приеме внутрь по причине высокого пресистемного метаболизма, то сопутствующее назначение лекарств либо других веществ, влияющих на пресистемный метаболизм (т.е. являющихся его индукторами или ингибиторами), может значительно изменить его биодоступность (соответственно и
действие) и привести к нежелательным эффектам (выраженная гипотензия) вплоть до симптомов острой передозировки
(статины, нифедипин, фелодипин, дилтиазем, лозартан).
Лекарственные средства с высокой биодоступностью при при-
еме внутрь менее подвержены риску подобного взаимодействия,
так как их концентрация в крови в обычных условиях близка к максимальной (амлодипин).
В большинстве случаев существует альтернатива лекарственным препаратам, вступающим во взаимодействие в результате изменения активности CYP3A4. Например, макролидный антибиотик азитромицин не влияет на активность цитохрома CYP3A4 и может быть использован как альтернатива
кларитромицину и эритромицину. Противогрибковый препарат флуконазол является достойной заменой ингибиторов
CYP3A4 кетоконазола и интраконазола.
Лекарственные взаимодействия могут проходить также и с
участием цитохрома CYP2D6 (табл. 4) и CYP2D9 (табл. 5).
Таблица 4. Лекарственные взаимодействия с участием цитохрома CYP2D6
Субстраты Индукторы Ингибиторы
Амитриптилин, метопролол, тимолол, кодеин, фенформин, рисперидон, сертралин, декстраметорфан,
пароксетин, флуоксетин
Не известны Амиодарон, хини-
дин, циталопрам,
флуоксетин, пароксетин, сертралин, тербинафин
Таблица 5. Лекарственные взаимодействия с участием цитохрома CYP2D9
Субстраты Индукторы Ингибиторы
Варфарин, целекоксиб,
флувастатин, ирбесартан, лозартан, кандесартан, НПВС, фенитоин
Этанол, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин
Амиодарон, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин,
флуконазол, флуоксетин, циметидин
Выведение из организма. Лекарства, которые повышают
диурез, ускоряют выделение одновременно принятых лекар-
134
ственных средств, а препараты антидиуретического действия,
или средства, нарушающие функцию почек, могут замедлить
экскрецию и повысить токсичность совместно введенных лекарственных средств. Это имеет значение для тех лекарств, основным путем элиминации которых является почечный (дигок-
син, хинидин, прокаинамид, циклофосфамид, ганглиоблокаторы). При комбинации нефротоксичных аминогликозидов с тера-
певтическими дозами дигоксина или хинидина может развиться
интоксикация сердечными гликозидами или хинидином.
Антидоты-комплексообразователи связывают ионы тяжелых металлов в растворимые, но не- или слабодиссоциирующие комплексы и ускоряют выведение тяжелых металлов с
мочой и калом. Лекарственные средства, которые конкурируют
за связь с белком и вытесняют препараты из связей с белком,
одновременно повышают их почечную экскрецию.
Изменение рН мочи может повысить или снизить ионизацию лекарств, которая соответственно понижает или повышает
их реабсорбцию в канальцах и изменяет их экскрецию. Ощелачивание мочи гидрокарбонатом натрия, диуретиками – ингибиторами карбоангидразы, антацидами, растительной пищей
способствует повышению ионизации слабых кислот (салицилаты, барбитураты, фенитоин, сульфаниламиды, антикоагулянты,
пенициллины, цефалоспорины, стрептомицин, налидиксовая
кислота, нитрофурантоин), снижает их реабсорбцию в почках
и повышает их экскрецию. Ощелачивание мочи используют
при отравлении салицилатами и барбитуратами. Ощелачивание
мочи снижает ионизацию лекарств – слабых оснований: алкалоиды, амфетамины, фенотиазины, антигистаминные, трициклические антидепрессанты, хинидин, эритромицин. Повышается их
почечная реабсорбция и снижается экскреция, что ведет к усилению токсичности этих лекарственных средств.
Ощелачивание мочи, которое может быть после приема коллоидных антацидов, включая содержащие алюминий или магний, приводит к снижению растворимости ципрофлоксацина и
норфлоксацина в моче, что опасно развитием кристаллурии с
нефротоксическим эффектом.
Почечная экскреция лекарств-оснований повышается, а лекарств-кислот снижается при взаимодействии с препаратами,
изменяющими рН мочи в кислую сторону (хлорид аммония,
петлевые диуретики, аскорбиновая кислота, богатая белками
пища). Аскорбиновая кислота в больших дозах (до 5 г) может
135
изменять рН мочи и ионизацию, экскрецию, фармакологические эффекты ряда препаратов.
Лекарственные средства, которые изменяют рН мочи, влияют на интенсивность и продолжительность действия препаратов, которые выделяются через почки в неизмененном виде
или в виде метаболитов, обладающих биологической активностью. При лечении сульфаниламидами величину рН мочи стараются повысить, чтобы избежать выпадения в осадок ацетилированных производных сульфаниламидов и предупредить
повреждение почечных канальцев.
Лекарственное взаимодействие может проявляться на
уровне активной секреции. Два лекарственных средства могут
конкурировать за транспортные системы, что может вызвать
нарушение экскреции и усилить эффект одного из них. Таким
образом, на выведение дигоксина влияет спиронолактон, пе-
нициллинов – индометацин, фенилбутазон, ацетилсалицило-
вая кислота. Необходимо учитывать, что клиренс дигоксина
могут снижать амиодарон, верапамил, нифедипин.
Салицилаты, фенилбутазон, сульфаниламиды, тиазидовые
и петлевые диуретики могут нарушить экскрецию мочевой
кислоты и вызвать гиперурикемию. Салицилаты, сульфаниламиды нарушают почечную экскрецию метотрексата с усилением его токсичности .
Тиазиды, увеличивая выведение натрия, замедляют выведение лития, в результате чего токсичность его возрастает.
Одновременное применение препаратов калия (хлорид ка-
лия) и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен), особенно при почечной недостаточности, может
привести к гиперкалиемии.
При одновременном применении фуросемида и индомета-
цина происходит угнетение канальциевой секреции первого и
уменьшение скорости гломерулярной фильтрации второго
препарата, что клинически проявляется снижением диуреза.
В то же время фуросемид блокирует секрецию аминогликози-
дов, повышает их концентрацию, что может привести к нефронекрозу, ототоксичности при длительном применении указанной комбинации.
Таким образом, в результате фармакокинетических взаимодействий изменяются концентрация и биодоступность лекарственных средств при комбинированной терапии. Фармакокинетические взаимодействия нередко бывают непредсказуемы, особенно
при использовании новых препаратов, взаимодействие которых
изучено недостаточно.
136
13.3. Фармакодинамические взаимодействия
Механизмы взаимодействия лекарственных средств сложны и многообразны. В зависимости от локализации фармакодинамические взаимодействия могут происходить на уровне
рецепторов (конкуренция за рецептор, изменение кинетики в
месте действия, влияние на медиаторы, изменение чувствительности специфических рецепторов) и взаимодействия на
различных уровнях регуляции (физиологические).
Фармакодинамические взаимодействия между лекарственными средствами могут привести к развитию синергизма, потенцирования, суммирования, аддитивному эффекту или к
противоположным последствиям – конкурентному (обратимому и необратимому) и неконкурентному антагонизму.
На уровне рецепторов может происходить конкуренция
между лекарствами, особенно если они имеют сходную химическую структуру. Конкурировать за специфические рецепторы могут как антагонисты, так и агонисты.
Налоксон является конкурентным антагонистом морфина,
так как вытесняет его из связей с рецепторами.
При одновременном назначении β-адреноблокаторов и
β-адреномиметиков антагонизм имеет однонаправленное действие, неконкурентен. Полного блокирования эффектов не
происходит в связи со специфическим влиянием препаратов
на разные типы β-адренорецепторов, а также с большим сродством и прочностью связи β-адреноблокатора с рецептором.
α-Адреноблокаторы являются антагонистами α-адреномиметиков, но повышение дозы норэпинефрина и эпинефрина не
может прервать α-адреноблокаду. Имеет значение одновременное или последовательное введение α-адреноблокаторов и
α-адреномиметиков. На фоне блокады α-адреноре цепторов,
вызванной фентоламином, фенотиазинами (например, проме-
тазином), эпинефрин вызывает либо незначительный гипер-
тензивный эффект, либо парадоксальное снижение артериального давления, поэтому Н
α-блокирующим действием противопоказан при купировании
анафилактического шока.
Классическим примером конкурентного взаимодействия
является применение атропина (М-холиноблокатор) при передозировке холиномиметиков или отравлении ими. Холиноблокаторы полностью прерывают эффект холиномиметиков, но
-гистаминоблокатор прометазин с
1
137
последние могут только частично ослаблять действие холиноблокаторов. Конкурентное взаимодействие этих препаратов
может быть опасным: у больного глаукомой, получающего пилокарпин, назначение атропина в качестве спазмолитического
средства при каком-либо сопутствующем заболевании может
привести к резкому повышению внутриглазного давления.
Взаимодействие на уровне рецепторов может заключаться
в нарушении одним лекарством локальной кинетики другого в
определенной ткани и, следовательно, изменении его доступности к рецепторам. В области специфического рецептора
происходят изменения активного транспорта, местного метаболизма, связывания с неактивными участками ткани.
Трициклические антидепрессанты потенцируют прессорный эффект прямых α-адреномиметиков в результате повышения концентрации норадреналина на уровне α-адренорецепторов.
Развитие экстрапирамидных расстройств может быть усилено в результате взаимодействия метоклопрамида и препа-
ратов фенотиазина; их взаимодействие основано на влиянии
на допаминовые рецепторы.
Опасный синергизм с развитием токсичности проявляется
при комбинации лекарственных средств с депрессивным действием на ЦНС:
• алкоголь с клонидином, барбитуратами, наркотическими
анальгетиками, фенотиазиновыми нейролептиками, транквилизаторами;
• барбитураты с наркотическими анальгетиками, фенотиа-
зинами, транквилизаторами, противосудорожными, нейролептиками группы бутирофеноны (галоперидол);
• наркотические анальгетики с нейролептиками, снотвор-
ными, седативными, транквилизаторами;
• транквилизаторы с противосудорожными и т.д.
В анестезиологии используется антагонизм между курареподобными средствами, которые блокируют рецепторы, чувствительные к ацетилхолину, и антихолинэстеразными средствами,
блокирующими фермент, катализирующий превращение ацетилхолина. При введении неостигмина (прозерина), галантамина и
других препаратов этой группы повышается концентрация
ацетилхоли на, что приводит к вытеснению миорелаксантов антидеполяризующего действия (тубокурарин) из рецепторов скелетных
мышц и восстановлению нервно-мышечной передачи, но потенцирует эффект деполяризующего миорелаксанта суксаметония хлори-
138
да (дитилина). Антихолинэстеразные средства усиливают возбуж-
дающие эффекты никотина на N-холинорецепторы.
Изменение чувствительности специфических рецепторов
условно подразделяют на два типа. Первый тип – одно лекарственное средство сенсибилизирует рецепторы к действию
другого за счет прямого влияния на клетки-мишени для другого препарата. Салуретики, вызывая гипокалиемию, повышают чувствительность по отношению к антидеполяризующим
миорелаксантам. Сердечные гликозиды повышают аритмогенные и другие эффекты катехоламинов. Анаболические стероиды потенцируют пероральные антикоагулянты, снижают чувствительность рецепторов к действию витамина К. Глюкокортикостероиды повышают чувствительность β-адренорецепторов к
катехоламинам и β-адреностимуляторам и используются в лечении бронхиальной обструкции, при шоке.
Второй тип взаимодействия за счет изменения чувствительности рецепторов осуществляется путем влияния одного
лекарственного средства на клетки-мишени, отличающиеся от
клеток-мишеней другого препарата. Синергизм может частично проявляться по отношению к определенным эффектам лекарств: брадикардия в результате совместного применения
сердечных гликозидов и β-адреноблокаторов, сердечных гликозидов и резерпина, усиление проаритмогенного действия
наблюдается при сочетанном применении антиаритмиков (хи-
нидин с β-адрено блокаторами, верапамилом, сердечными гликози-
дами). Нарушение ритма при сочетании ингибитора фосфодиэстеразы теофиллина и стимуляторов аденилатциклазы – эпинефрина,
изопреналина (зависит от содержания цикл-3,5-аде нозин-
монофосфата). Кардиодепрессивный эффект β-адре но бло каторов
повышается при комбинации с антагонистами кальция, производными фенилалкиламинов (верапамил).
В ряде случаев функциональный антагонизм проявляется
не к действию препарата в целом, а только в отношении определенного эффекта. Это может использоваться для коррекции
некоторых нежелательных эффектов: тахикардию от периферических вазодилататоров предупреждают назначением β-адреноблокаторов.
При взаимодействии оба препарата могут воздействовать
на различные звенья процессов, приводя к повышению или
снижению эффекта: сульфаметоксазол и триметоприм (ко-
тримоксазол) появляют бактерицидный эффект. Но при комбинации бактериоцидных и бактериостатических антибиоти-
139
ков чаще развивается антагонизм, или ослабление противомикробного действия.
Существует понятие о функциональном, или физиологическом, синергизме и антагонизме, когда лекарственные средства при комбинировании могут изменять эффекты, так как
действуют на различные органы и системы их регуляции независимо друг от друга. Рациональны комбинации сердечных
гликозидов и диуретиков при сердечной недостаточности; антигипертензивных средств (клонидин, ингибиторы АПФ,
β-адреноблокаторы, антагонисты рецепторов ангиотензина) с
диуретиками при гипертонии; эстрогенов и прогестинов в качестве противозачаточных средств.
Взаимодействие может выражаться в том, что одно лекарство, изменяя баланс жидкостей и электролитов в организме,
ослабляет или повышает эффекты действия другого. Этот вид
взаимодействия нередко приводит к развитию побочных реакций. Салуретики и амфотерицин В вызывают гипокалие-
мию, что в свою очередь повышает токсичность сердечных
гликозидов, пролонгирует миорелаксантный эффект тубоку-
рарина и снижает антиаритмическое действие хинидина, лидокаина, фенитоина, прокаинамида. Токсические эффекты сер-
дечных гликозидов могут также проявляться или усиливаться
при введении препаратов кальция, особенно внутривенно. Ди-
натриевая соль ЭДТА (трилон Б), связывая кальций, уменьшает концентрацию кальция в крови и снижает эффект токсического действия дигиталиса, что используется при отравле-
нии сердечными гликозидами.
При взаимодействии лекарственных средств может проявляться их воздействие на регуляторные механизмы, поддерживающие гомеостаз: при сочетании β-адреноблокаторов с
антидиабетическими средствами у больного сахарным диабетом
может усилиться гипогликемическое действие последних.
Опасность возрастает, так как β-адреноблокаторы нивелируют
клинику гипогликемических состояний и затрудняют диагностику наступления гипогликемического шока. Алкоголь вызывает
тяжелую гипогликемию при комбинации с инсулином, антидиабетическими средствами, производными сульфаниламидов.
Конкурентное взаимодействие развивается при использовании витамина К в качестве антидота при передозировке непрямых антикоагулянтов. Наоборот, антибиотики широкого
спектра действия снижают синтез витамина К кишечной флоры и потенцируют действие пероральных антикоагулянтов.
140
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]