Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
рого не вырабатывается в организме (антикоагулянты, нитраты, клонидин, β-адреноблокаторы, Н
-гистаминоблокаторы
2
и пр.). Для предупреждения синдрома отмены, особенно при
проведении длительной терапии средними или высокими дозами препаратов при тяжелом течении заболеваний, необходимо использовать методику постепенного ступенчатого снижения дозы и отмены, иногда с применением дополнительной
лекарственной терапии.
Относительная толерантность обычно развивается
при изменении фармакокинетики лекарственных средств, лекарственных взаимодействиях, вследствие чего снижается
концентрация препарата в крови.
Абсолютная толерантность не связана с уменьшением
концентрации лекарственных средств в плазме крови, является результатом изменения их действия на уровне клетки (снижение чувствительности рецепторов), например β
-адрено-
2
стимуляторы при бронхиальной астме, нитраты при стенокардии, противомикробные средства.
Тахифилаксия – быстро развивающаяся толерантность.
12.4. Побочные реакции типа D
К побочным реакциям типа D относят канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты.
Патогенез канцерогенеза под влиянием лекарственных
средств недостаточно изучен. В то же время существует множество сведений об онкогенном действии лекарственных
средств. Например, повышение риска возникновения рака эндометрия у женщин в постменопаузальный период при длительной терапии эстрогенами. Описано онкогенное действие
ингибиторов Н
вести к гиперплазии гастринпродуцирующих клеток. У метаболита спиронолактона обнаружены канцерогенные свойства
(имеются сведения о случаях развития злокачественных новообразований в молочных железах у женщин).
Не существует ни одного лекарственного средства, которое
было бы на 100% безопасно для плода при применении у беременной женщины. При определенных условиях любой препарат может оказать тератогенное или другое вредное воздействие на плод, поэтому необходимо строго обосновывать показания к назначению лекарств беременным женщинам. Ле-
+/К+
-АТФазы, применение которых может при-
121
карственные средства могут нарушить эмбриогенез, воздействуя
на половые клетки еще до их слияния, вызывая хромосомные
аномалии, генные мутации.
Различают три варианта неблагоприятного влияния ксенобиотиков на эмбрио- и фетогенез: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое действие.
Эмбриотоксическое действие заключается в повреждении
неимплантированного бластоциста, питающегося маточным секретом. В большинстве случаев происходит гибель эмбриона,
хотя он может и сохраниться, что приводит к рождению ребенка
с множественными пороками развития. Эмбриотоксичностью
обладают салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды, антиметаболиты, никотин, антибиотики, высокие дозы витамина С и др.
Тератогенное действие – способность нарушать нормальное развитие эмбриона и вызывать появление различных аномалий. Качество порока в большинстве случаев зависит от
того, какой орган интенсивно развивался в момент приема матерью лекарственных средств. При этом необязательно попадание препарата в плод (эмбрион), достаточно нарушения
кровоснабжения матки в результате спазма сосудов или дистонии, нарушения гормонального, витаминного, электролитного
балансов. Тератогенность может проявляться внутриутробной
гибелью плода, различными уродствами.
Фетотоксичность – результат действия лекарственного
средства на зрелый плод, реагирующий на попавшие к нему
от матери препараты. Например, длительный прием во время
беременности наркотических анальгетиков повышает частоту
недонашиваемости, у плодов развивается зависимость, а после рождения в первые часы или сутки – явления лишения
(абстиненция). Синдром отмены может развиваться у детей
матерей, злоупотребляющих алкоголем, длительно применявших седативные средства, транквилизаторы, антидепрессанты, барбитураты, Н
-гистаминоблокаторы (дифенгидрамин).
1
При системном введении наркотических анальгетиков во время обезболивания родов у плода и новорожденного может появиться угнетение дыхания и сердечно-сосудистой системы.
Индометацин, ингибируя синтез простагландинов, приводит к перенашиванию беременности, у плода вызывает сужение артериального (боталлова) протока, приводя к гиперплазии легочных сосудов и легочной гипертензии; также вызывает сужение сосудов пуповины, нарушая гемодинамику плода
и сосудов мозга, приводя к его ишемии; тормозит образование
122
мочи у плода и околоплодной жидкости, нарушая нормальное
движение и условия внутриутробной жизни плода. Салицилаты, индометацин увеличивают риск развития у ребенка ге-
моррагических осложнений, легочной гипертензии, олигурии
и даже почечной недостаточности.
Побочные реакции могут быть обусловлены неблагоприятными лекарственными взаимодействиями (см. гл. 13 «Лекарственные взаимодействия»).
Для проведения эффективной и безопасной комплексной фармакотерапии необходимо следовать рекомендациям рационального выбора фармакотерапии для лечения каждого пациента:
• основой выбора лекарственных средств должно быть
распознавание базового или ведущего патогенетического механизма развития заболевания, так как один и тот же симптомокомплекс может формироваться с участием различных патогенетических звеньев;
• при выборе конкретного лекарственного средства следу-
ет исключить все препараты, которые могут ухудшить состояние больного, имеющего сопутствующие заболевания, особые
физиологические состояния (беременность, кормление грудью),
особенности гемодинамики, возрастные изменения элиминирующих органов и систем, индивидуальную гиперчувствительность или непереносимость отдельных лекарств;
• при выборе режимов дозирования необходимо учитывать
клинико-фармакологические характеристики препаратов, особенности больного, тяжесть патологического процесса, необходимость комбинирования препаратов разных фармакологических групп. Эффект лечения зависит не только от правильности выбора лекарственного средства, но и от его использования (дозы, способа введения, продолжительности применения
и комбинирования) в конкретной клинической ситуации;
• во время лечения необходимо проводить контроль за эф-
фективностью и переносимостью. При выявлении побочных
реакций лекарственных средств следует проводить их коррекцию путем уменьшения дозы, изменения пути и скорости введения, распределения времени приема в течение суток, сочетания с приемом пищи и изменения характера питания, отмены
препаратов, потенцирующих побочный эффект, фармакологической коррекции нежелательных реакций, отмены или замены фармакотерапии.
123
ГЛАВА 13. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
В связи с непрерывным внедрением в клиническую практику новых лекарственных средств наблюдается усиле ние
опасности нерационального комбинирования лекарств,
клини чески значимых неблагоприятных лекарственных взаимодействий.
В соответствии со статистическими сведениями полифармакотерапия имеет место у 56% пациентов в возрасте до
65 лет и у 73% – старше 65 лет. В США ежегодно умирает поряд ка
140 000 пациентов от нежелательных лекарственных реакций,
из них 47 000 смертей в год – от лекарственных взаимодействий. Только 20–30% случаев нежелательных лекарственных взаимодействий можно предотвратить.
Существует ряд факторов риска потенциально опасных лекарственных взаимодействий:
• физиологические особенности пациентов (беременность,
период кормления грудью), возраст пациента (новорожденные,
дети, пожилые) в связи с особенностями фармакокинетики;
• сопутствующие заболевания (болезни печени, почек,
ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, системные болезни соединительной ткани, туберкулез, эпилепсия и пр.);
• полипрагмазия, нерациональное и потенциально опасное
комбинирование лекарственных средств;
• узкий терапевтический индекс лекарственных средств
(аминогликозиды, непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, противоэпилептические средства, теофиллин, трициклические антидепрессанты, некоторые антиаритмические
средства);
• фармакогенетические факторы, генетический полиморфизм
фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств.
При развитии побочных реакций на фоне полифармакотерапии
трудно определить лекарственное средство, вызвавшее их. Нередко клинические проявления заболеваний могут сочетаться
с симптомами нежелательных проявлений действия лекарств.
Большое количество лекарственных средств затрудняет точное выполнение режима дозирования, снижается комплаентность. Кроме того, полифармакотерапия повышает стоимость
лечения и создает экономические проблемы.
Комбинирование лекарств бывает:
• терапевтически целесообразное:
■ усиливается терапевтический эффект (синергизм,
потенцирование, суммация, аддитивное действие);
124
■ предупреждается или нивелируется развитие побоч-
ных эффектов;
• терапевтически нецелесообразное:
■ ослабляется или нивелируется развитие основных
эффектов (антагонизм);
■ увеличивается вероятность развития побочных реакций.
При совместном применении между лекарственными
средствами могут наблюдаться фармацевтические, фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия.
13.1. Фармацевтические взаимодействия
Фармацевтические (физико-химические) взаимодействия наблюдаются вне организма больного: в шприце, в ин-
фузионных растворах. Чаще всего проявляются в виде антагонизма взаимодействующих компонентов. Химически несовместимы кислые вещества (аскорбиновая кислота, тиамина
бромид) с натриевыми солями антибиотиков (бензилпеницил-
лин, оксациллин, нистатин, леворин), а также с хлорамфениколом и тетрациклином. Бензилпенициллин инактивируется в
5% растворе глюкозы добавлением натрия гидрокарбоната,
если рН глюкозы повышается до 8 и более. Гепарин образует
с аминогликозидами нерастворимые комплексы, клинически
менее активные.
Особенно важны физико-химическое взаимодействие и несовместимость лекарственных препаратов при внутривенном
введении: не рекомендуется совмещать внутривенное введение любого антибиотика с другими лекарственными препаратами. Основным фактором, вызывающим несовместимость
лекарственных препаратов в инфузионных растворах, служит
изменение рН. На стабильность раствора влияет также концентрация находящегося в нем препарата.
Лекарственные средства часто представляют собой слабые
органические кислоты или основания. Нередко они нерастворимы, в связи с чем их готовят в виде соли. Однако смешивание солей в растворе может сопровождаться выпадением осадка либо
раствор теряет стабильность. Некоторые препараты не следует
смешивать ни с какими другими лекарственными препаратами:
фенотиазины, барбитураты, фенитоин, витамины группы В и С,
амфотерицин В, сульфаниламиды, фуросемид. Не следует добавлять другие лекарственные препараты к препаратам крови,
растворам аминокислот или жировым эмульсиям.
125
При отсутствии специальной информации препараты следует растворять в 5% растворе глюкозы (рН 3,5–6,5), изотоническом растворе хлорида натрия 0,9% (рН 4,5–7). Для этих целей не годятся более сложные электролитные растворы и растворы, содержащие аминокислоты.
Следует учитывать также технику приготовления смешанных
растворов, так как существует опасность развития передозировки и
токсических осложнений, связанных с неравномерным поступлением лекарства в нужных концентрациях. Например, при добавлении хлорида калия в уже подвешенный флакон с растворами для внутривенного введения (без предварительного смешивания) хлористый калий неравномерно распределяется в растворе
и может концентрироваться в одной зоне.
Может происходить химическое взаимодействие в виде реакции между лекарственными средствами или их метаболитами, когда в результате образуются вещества, обладающие или
не обладающие биологической активностью; при этом эффект
не только усиливается, но и появляются нежелательные эффекты. Например, при приеме препаратов йода он выделяется слезными железами и для лечения коньюнктивита нельзя пользоваться мазями, содержащими ртуть, которая реагируя с йодом,
образует йодид ртути, обладающий прижигающим действием.
13.2. Фармакокинетические взаимодействия
Фармакокинетика лекарственного средства включает его
всасывание, распределение в организме, связь с белками, метаболизм (биотрансформацию) и выведение (экскрецию).
Фармакокинетические взаимодействия – это взаимодействия
лекарственных средств, при которых под влиянием одного лекарственного вещества изменяется концентрация и биодоступность другого лекарственного средства или его метаболитов. Фармакокинетические взаимодействия при совместном
применении лекарственных средств происходят на всех этапах фармакокинетики.
Всасывание. В зависимости от химических и физических
свойств лекарственные вещества могут всасываться путем
пассивной диффузии, фильтрации, активного транспорта, облегченной диффузии, пиноцитоза.
Всасывание лекарственного вещества в ЖКТ меняется под
влиянием других лекарственных средств, если они взаимодействуют с ним химически, изменяют кислотность желудочно-
126
кишечного содержимого, влияют на время прохождения содержимого по пищеварительному тракту и изменяют его микрофлору.
Прием препаратов, являющихся жирами, вместе с растворимыми в жирах лекарствами изменяет их всасывание: например,
введение экстракта мужского папоротника (применяют при лечении инвазии ленточными глистами) с касторовым маслом.
Если касторовое масло не проявляет свой слабительный эффект быстро, то может повысить растворимость и всасываемость, а следовательно, токсичность экстракта мужского папоротника (при этом развиваются изменения со стороны нервной
системы, судороги, угнетение дыхания, атрофия зрительного
нерва, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы,
печени). Поэтому применение касторового масла в качестве
слабительного средства при отравлениях жирорастворимыми
веществами (керосин, бензол), а также с экстрактом мужского
папоротника противопоказано. И наоборот, применение жидкого парафина (вазелиновое масло) с растворимыми в жирах препаратами приводит к снижению их всасывания из кишечника в
кровь, так как они растворяются в жидком парафине, который
не всасывается из ЖКТ. Поэтому жидкий парафин рекомендуется как противоядие при отравлении жирорастворимыми ядами, принятыми внутрь.
При острых отравлениях ядами, принятыми внутрь, рвота
может быть вызвана приемом стакана теплой воды с растворенным в нем хлоридом натрия. Но эта процедура противопоказана при отравлении дихлоридом ртути (сулема), так как
хлорид натрия повышает его растворимость, всасывание и
токсичность.
Наиболее значительно нарушается всасывание лекарственного средства в тех случаях, когда оно связывается или становится нерастворимым под влиянием других препаратов. На
этом основано использование различных энтеросорбентов.
Эти же взаимодействия могут проявляться при комбинациях,
приводящих к снижению или даже исчезновению ожидаемого
действия. Тетрациклины являются комплексообразователями:
с ионами двух- и трехвалентных металлов (кальций, магний,
алюминий, железо, медь) они образуют нерастворимые, трудно всасываемые из ЖКТ комплексы. Поэтому одновременное
применение лекарственных средств или пищи, содержащих
эти металлы (антациды, железосодержащие препараты, мо-
127
лочные продукты), снижает активность тетрациклинов. Всасывание метациклина и доксициклина почти полностью подавляется сульфатом железа. Другие препараты железа также
существенно нарушают всасывание тетрациклинов.
Аскорбиновая кислота повышает всасывание железа.
Холестирамин как анионообменная смола связывает глю-
кокортикостероиды, сердечные гликозиды, антикоагулянты,
тироксин, триметоприм, клиндамицин, цефалексин, тетрациклин и другие препараты и таким образом снижает их ки-
шечное всасывание и лечебный эффект.
Повышение или понижение кислотности содержимого желудка и кишечника может привести к изменению ионизации
молекул лекарственных средств и их растворимости в жирах,
а следовательно, и к изменению их всасывания. Стенка кишечника – липидная мембрана, через которую наиболее легко
проникают неионизированные, хорошо растворимые в жирах
препараты.
При сочетании с антацидами снижается резорбтивное действие оральных антидиабетических средств, антикоагулянтов
непрямого действия, дигоксина, ацетилсалициловой кислоты,
сульфаниламидов, нитрофуранов, налидиксовой кислоты, фе-
нилбутазона и других НПВС.
Одновременное использование антибактериальных
средств и коллоидных антацидов, содержащих алюминий и
магний, приводит к уменьшению всасывания, образованию с
поливалентными катионами хелатов и снижению биодоступности тетрациклинов (антациды не следует принимать ранее
чем через 3–4 ч после тетрациклинов), фторхинолонов (ци-
профлоксацин и ломефлоксацин можно назначать не менее чем
за 2 ч и через 6 ч после антацидов).
Антациды снижают всасывание и биодоступность непрямых антикоагулянтов производных кумарина, НПВС (дикло-
фенака, фенилбутазона, ацетилсалициловой кислоты и др.),
фенитоина, нейролептиков производных фенотиазина, β-адрено-
блокаторов (соталол), фолиевой кислоты (перерыв между
приемом препаратов должен быть 2–3 ч).
Основная часть лекарственных средств всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, от скорости эвакуации содержимого желудка зависят быстрота наступления эффекта и его интенсивность. Лекарственные средства, влияющие на перистальтику ЖКТ, могут ускорить или замедлить прохождение других лекарственных средств через ЖКТ, тем самым влияя и на
всасывание, и на эффективность. Замедленная перистальтика за-
128
медляет как прохождение лекарственных средств из желудка в
двенадцатиперстную кишку, так и через кишечник. У лекарственных средств, всасывающихся преимущественно в кишечнике, всасывание может наступать позднее, но в большей степени.
Такого рода взаимодействия имеют место при назначении
лекарственных средств с препаратами, замедляющими (ганглиоблокаторы, трициклические антидепрессанты, алкалоиды
опия, холиноблокаторы) или ускоряющими (холиномиметики,
антихолинэстеразные, слабительные и пр.) желудочно-кишечную моторику и повышающими тонус ЖКТ.
Метоклопрамид, ускоряя перистальтику и попадание желудочного содержимого в кишечник, приводит к более полному всасыванию и быстрому действию парацетамола (такая
комбинация используется при мигрени), тетрациклина, диа-
зепама, этилового спирта. М-холиноблокаторы, наркотические анальгетики, фенотиазины, антидепрессанты, гистаминоблокаторы, замедляя опорожнение желудка, удлиняют действие других лекарственных средств и могут привести к нежелательному эффекту (аспирин – изъязвление слизистой
желудка). Препараты леводопы при задержке в желудке частично инактивируются, и их эффект снижается.
Слабительные средства снижают всасывание некоторых
водо- и жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К).
Связывание с белками плазмы крови и распределение
лекарственных средств в организме. Многие лекарствен-
ные средства оказывают влияние на распределение совместно
применяемых препаратов в различных органах и тканях.
После всасывания лекарственные средства поступают в
кровь, где находятся в свободном и связанном с белками плазмы
состоянии. Связанная с белком фракция фармакологически неактивна, не подвергается непосредственной биотрансформации и
экскреции и, находясь в динамическом равновесии с активной
свободной частью, медленно и непрерывно освобождает активное вещество. Связь с белками плазмы имеет значение для быстроты наступления эффекта, степени выраженности его или
токсичности препаратов, продолжительности их действия.
При одновременном или последовательном применении
двух и более препаратов они могут конкурировать за одни и те
же связующие части плазматических белков. В этой системе лекарство с большим сродством к белку вытесняет другие препараты
из белковых комплексов и повышает их активную концентрацию. Уменьшение связанной с белками части препаратов на 5–
129
10% приводит к многократному повышению активной концентрации, в результате чего усиливается фармакологический эффект и могут наблюдаться токсические проявления. Имеет значение
вытеснение тех лекарственных средств, которые связываются с
белками плазмы не менее чем на 80%. Способность лекарственных средств вытеснять другие препараты из комплексов с
белком увеличивается по мере возрастания их концентрации и
сродства к альбуминам. Наряду с этим иногда при высвобождении из белковых связей и подверженности большей части лекарств метаболизму и экскреции уменьшается продолжительность периода полувыведения, а следовательно, сокращается и
продолжительность фармакологического эффекта.
Опасными, с тяжелыми геморрагическими токсическими
проявлениями могут оказаться комбинации пероральных антикоагулянтов производных кумарина с препаратами, проявляющими
большее связывание. Они могут быть вытеснены салицилатами,
клофибратом, фенитоином, имипрамином. Достаточно снизить
связывание с белками с 98 до 96%, чтобы в 2 раза повысить свободную активную концентрацию антикоагулянтов в плазме и
привести к геморрагическим проявлениям. Этим же механизмом
объясняются тяжелые гипогликемические состояния, включая
судороги и кому, наблюдающиеся при комбинации пероральных
сульфаниламидных антидиабетических средств (толбутамид) с
сульфаниламидами, фенилбутазоном, салицилатами. Описаны
случаи усиления миелотоксического действия цитостатика метотрексата салицилатами и сульфаниламидами, которые вытесняют его из связи с белками.
Метаболизм лекарственных средств. Биотрансформации подвергаются преимущественно неполярные, жирорастворимые вещества, из которых образуются метаболиты полярного характера, с повышенной растворимостью в воде, пониженной способностью к
связыванию в плазме и повышенной возможностью экскреции из
организма. Биотрансформация может проходить в две фазы:
первая – несинтетические процессы (окисление, восстановление,
гидролиз), катализируемые ферментами эндоплазматической сети
клеток печени; вторая – синтетические процессы (коньюгация с эндогенными субстратами – глюкуроновой кислотой, серной кислотой, глицином, глутатионом и др., метилирование, ацетилирование).
В итоге вещества теряют активность и образуют более полярные и
более растворимые в воде соединения, которые хорошо фильтруются, плохо реабсорбируются в почках, быстро удаляются из организма. Обычно лекарственные средства проходят сначала первую фазу,
образуя менее активные метаболиты, но они могут быть и токсич-
130
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]