Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
• может применяться стандартное прерывистое лечение,
которое проводится стандартными курсами по 2–3 недели с
последующим перерывом в 2–3 недели. Во время перерыва
основной упор делается на немедикаментозное лечение бессонницы. Также применяют контролируемое прерывистое лечение в соответствии с потребностью пациента с ограничением приема снотворных тремя таблетками в течение недели.
В воскресенье пациент должен определить три ночи в течение
следующей недели, когда возможно применение снотворных.
Главными критериями выбора «лекарственной ночи» являются задачи и потребности следующего дня. Пациент может, но
не обязан принимать таблетку в «лекарственную» ночь.
В остальные ночи прием снотворных строго запрещен;
• при выборе препарата-гипнотика ориентироваться на ин-
дивидуальные особенности пациента и на клинико-фармакологические характеристики препарата.
• доказанными преимуществами обладают гипнотики, для
которых характерны минимальный риск побочных эффектов,
минимальное влияние на параметры дыхания во сне, минимальный риск развития зависимости и синдрома отмены, отсутствие
выраженного последействия в утренние и дневные часы.
Классификация снотворных средств (гипнотиков).
Снотворные средства классифицируют по химической
структуре.
Производные барбитуровой кислоты: амобарбитал,
гексобарбитал, фенобарбитал, циклобарбитал.
Производные бензодиазепина:
• короткого действия: триазолам (хальцион), мидазолам
(дормикум), бротизолам;
• среднего действия: темазепам, алпразолам (алпралид, зо-
ломакс, ксанакс, ксанакс ретард), эстазолам;
• длительного действия: флунитразепам (рогипнол), ни-
тразепам, диазепам (реланиум, диазепекс, релиум, сибазон).
Циклопирролоны: зопиклон (имован, сомнол, соннат,
сонекс), залеплон (анданте).
Имидазопиридины: золпидем.
Производные хиназолона: метаквалон.
Производные карбамата пропандиола: мепробамат,
мепротан.
Производные пиперидинэдиона: глутетимид.
Антигистаминные препараты: дифенгидрамин, проме-
тазин (пипольфен)
, доксиламин (донормил, сомнил).
181
Синтетический аналог гормона шишковидной железы:
мелатонин (мелаксен).
Прочие: клометиазол.
Производные барбитуровой кислоты
Фенобарбитал (Phenobarbital). Усиление и (или) имитация
ингибиторных эффектов ГАМК, нарушение проницаемости
клеточных мембран, процессов моносинаптической и полисинаптической передачи в ЦНС, повышение порога электрической стимуляции моторной зоны коры головного мозга. Оказывает противосудорожный (начало действия через 60 мин
после приема внутрь), седативно-снотворный, противогипербилирубинемический (индукция CYP2B6, CYP3A4) эффекты.
По поводу бессонницы применяют редко. Препарат можно
использовать не более двух недель. Во избежание развития
абстиненции фенобарбитал следует отменять постепенно, рекомендовано выписывать рецепты на небольшое количество
препарата. Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки.
Противопоказания: гиперчувствительность, порфирия (в
том числе в анамнезе), беременность (I и III триместры),
кормление грудью.
Побочные эффекты: физическая и психическая зависимость,
синдром отмены (тревожность или беспокойство, судороги, дрожание рук, слабость, атаксия, головокружение, нарушение зрения, тошнота, рвота, ночные кошмары, ортостатическая гипотензия, галлюцинации, головная боль). Средняя доза, приводящая к
физической зависимости, – 1,5 г/сут. Может вызвать угнетение
психики, парадоксальные реакции; при длительном приеме –
остеопороз или рахит; агранулоцитоз, тромбоцитопению, мегалобластную анемию, аллергические реакции, эксфолиативный
дерматит и синдром Стивенса – Джонсона (прием фенобарбита-
ла в последних случаях должен быть прекращен). Выраженное
угнетение дыхания, апноэ, ларингоспазм, бронхоспазм или гипертензия отмечаются при парентеральном введении. Пожилые
пациенты на введение фенобарбитала в обычных дозах могут
реагировать возбуждением либо депрессией. Риск развития фенобарбиталиндуцированной гипотермии повышается при введении препарата в высоких дозах пожилым пациентам. Характеризуется множественными клинически значимыми лекарственными взаимодействиями.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 100 мг.
182
Производные бензодиазепина
Диазепам и нитразепам – см. «Транквилизаторы».
Мидазолам (Midazolam). Связывается с бензодиазепиновым
рецептором (α- и β-субъединицы) ГАМК-рецептора и вызывает
потенцирование эффектов γ-аминомасляной кислоты. Действие
зависит от концентрации ГАМК в синаптической щели, оно заканчивается или ослабевает при истощении запасов ГАМК.
Этим объясняется высокая безопасность бензодиазепинов. Вызывает седативный, снотворный, амнестический (только при парентеральном введении), противосудорожный, антипанический,
центральный миорелаксирующий эффекты. Уменьшает тремор
(только при приеме внутрь). Обладает симпатолитическим действием, повышает порог болевой чувствительности. Подавляет
симпатоадреналовые и парасимпатические пароксизмы. Снижает
ночную секрецию желудочного сока.
Мидозалам обладает коротким действием, применяется в основном в анестезиологии в качестве премедикации перед хирургическими вмешательствами или диагностическими процедурами. Для введения в наркоз применяют в комбинации с пропофолом.
Используется для поддержания наркоза, длительного успокоения в ин тенсивной терапии. При бессоннице средняя доза –
7,5–15 мг непосредственно перед сном, курс лечения – от нескольких дней до 2 недель.
Противопоказания: гиперчувствительность, расстройства
сна при психозах и тяжелых депрессиях, миастения, мышечная дистрофия, миотония, ХОБЛ (тяжелое течение), острая
легочная недостаточность, беременность (I триместр), родовая деятельность, кормление грудью.
Побочные эффекты: икота, тошнота, рвота; антероградная
амнезия; гипотензия; парадоксальные реакции (агрессивность,
раздражительность); экстрапирамидные реакции, дистония; апноэ, угнетение дыхания. Может вызывать острый делирий (спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации), продолжительную сонливость, неритмичное или учащенное сердцебиение, кожную сыпь, кашель, затруднение дыхания, гипервентиляцию, нечеткость зрения, головокружение, головную боль,
онемение, боль или слабость в конечностях, боль в месте инъекции, тремор, флебит.
При совместном применении с алкоголем и средствами,
угнетающими ЦНС, в том числе применяемыми во время анестезии, усиливается угнетающее влияние на ЦНС, повышается
риск угнетения дыхания и гипотензивного эффекта. Грейп-
183
фруты и грейпфрутовые соки угнетают метаболизм ми-
дазолама, увеличивают риск передозировки. Рифампицин и
другие индукторы CYP3A4 ускоряют метаболизм мидазолама,
уменьшают длительность его действия. Мидазолам и антиги-
пертензивные средства потенцируют гипотензию. Цимети-
дин, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, индинавир, эритромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, рокситромицин, саквинавир, верапамил, другие ингибиторы CYP3A4
угнетают метаболизм мидазолама, увеличивают риск передо-
зировки. Флумазенил – специфический антагонист бензодиазепиновых транквилизаторов.
Ф о р м а в ы п у с к а. Раствор для внутривенного и вну-
тримышечного введения 5 мг в ампулах по 1 мл.
Циклопирролоны
Небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых ре-
цепторов селективно связываются с α
-субъединицей бензо-
1
диазепинового рецептора, входящей в состав ГАМК-рецептора. Алкоголь и средства, угнетающие ЦНС (особенно
дифенгидрамин, имипрамин, тиоридазин), усиливают угнетающее действие. Ингибиторы цитохрома P-450 (циметидин,
эритромицин, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, фенобарбитал) замедляют метаболизм циклопирролонов и уве-
личивают их активность.
Зопиклон (Zopiclone). Обладает снотворными, седативны-
ми эффектами.
Применяют при затруднениях засыпания, ночных пробуждениях, ранних пробуждениях; преходящей, ситуационной и
хронической бессоннице. Назначают непосредственно перед
сном по 7,5–15 мг. Курс лечения – не более 4 недель. Начало
действия через 30 мин, длительность действия – 6–8 ч. Вызывает меньший риск возникновения рикошетной бессонницы по
сравнению с бензодиазепинами (триазоламом). Не следует
применять при необходимости пробуждения менее чем через
8 ч (например, во время авиаперелета) для уменьшения риска
антероградной амнезии.
Противопоказания: гиперчувствительность, тяжелая дыхательная недостаточность, тяжелая миастения, тяжелая печеночная недостаточность, синдром сонных апноэ, возраст до 18 лет,
беременность, кормление грудью. Требуется осторожность при
печеночной недостаточности.
184
Побочные эффекты: антероградная амнезия, сонливость в
дневное время, головокружение, атаксия, спутанность сознания, тревога, парадоксальные реакции (необычное возбуждение, нервозность, раздражительность), депрессия, галлюцинации, нарушения зрения, смазанность речи. Недомогание, гипотензия, диспноэ. Металлический привкус, сухость во рту,
анорексия, нарушение функции ЖКТ (боль в животе, диарея,
тошнота, рвота, запор), сыпь. Привыкание и лекарственная зависимость. У лиц с наркотической или алкогольной зависимостью (в том числе в анамнезе) повышается вероятность развития лекарственной зависимости.
Ф о р м а в ы п у с к а. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 7,5 мг.
Залеплон (Zaleplon). Оказывает снотворный, седативный,
слабый противосудорожный, центральный миорелаксирующий, амнестический (антероградная амнезия после пробуждения) эффекты.
Применяют при тяжелых формах нарушения сна (затруднение засыпания). Начало снотворного действия быстрое. Назначают непосредственно перед сном (или после того, как
больной почувствует, что не может заснуть), не ранее чем через 2 ч после приема пищи, по 10 мг, пожилым – по 5 мг. Продолжительность лечения – не более 2 недель. Вследствие короткого периода полувыведения не имеет последействия, возникающего утром и характерного для снотворных длительного действия. У лиц с наркотической или алкогольной
зависимостью (в том числе в анамнезе) повышается вероятность развития лекарственной зависимости.
Противопоказания: гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, синдром сонных апноэ, тяжелая легочная недостаточность, тяжелая миастения, беременность,
кормление грудью, детский возраст (до 18 лет).
Побочные эффекты: головная боль, чувство слабости, сонливость и головокружение. Возможны антероградная амнезия (особенно при приеме более высоких доз), сопровождающаяся нарушением поведения, появление клинических признаков скрытой
депрессии. Описаны психические и парадоксальные реакции
(беспокойство, возбужденное состояние, раздражительность,
агрессивность, галлюцинации, нарушение восприятия, вспышки
гнева, кошмарные сновидения, нарушения поведения), чаще всего возникающие у пожилых пациентов. Прием препарата, в том
числе в терапевтических дозах, может привести к развитию фи-
185
зической зависимости с симптомами отмены. Возможны развитие психической зависимости и злоупотребление препаратом.
Форма выпуска. Капсулы 5 мг.
Имидазопиридины
Золпидем (Zolpidem). Обладает снотворным эффектом,
улучшает засыпание, увеличивает продолжительность сна,
мало влияет на структуру сна здоровых людей. Эффект сохраняется в течение одной недели после отмены препарата. Имеет
выраженный седативный, маскирующий анксиолитический
эффект, слабый противосудорожный, амнестический (антероградная амнезия после пробуждения).
Показан к применению при затрудненном засыпании,
ранних и ночных пробуждениях. Начало действия быстрое.
Назначают непосредственно перед сном по 10 мг, максимальная доза – 15–20 мг. Курс лечения – не более 4 недель.
Противопоказания: гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, ночное апноэ (в том числе предполагаемое), острая алкогольная интоксикация с ослаблением жизненно важных функций, детский возраст (до 15 лет), беременность, кормление грудью.
Побочные эффекты: головная боль, головокружение, антероградная амнезия, нарушения зрения, атаксия, спутанность сознания, парадоксальные реакции (необычное возбуждение, нервозность, раздражительность), галлюцинации, депрессия, бессонница, необычные сновидения, сонливость в дневное время, ощущение наркотического опьянения, недомогание, гипотензия, сухость
во рту, нарушение функции ЖКТ, аллергические реакции. Может
вызывать привыкание и лекарственную зависимость. У лиц с наркотической или алкогольной зависимостью (в том числе в анамнезе) повышается вероятность развития лекарственной зависимости.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 10 мг.
14.6. Наркотические анальгетики и их антагонисты
Одна из наиболее частых причин обращения пациентов за
медицинской помощью к специалистам разного профиля –
боль. По оценкам ВОЗ, 90% всех заболеваний связано с болью,
а пациенты с хронической болью в пять раз чаще обращаются
за медицинской помощью, чем остальное население. Боль и
адекватная помощь пациентам с болевыми синдромами – это
186
не только медицинская, но и социальная, юридическая, экономическая и этическая проблема.
Основные принципы фармакотерапии хронических болевых синдромов, предложенные ВОЗ: «через рот» (предпочтение неинвазивным формам препаратов), «не по требованию, а
по часам» (не при возникновении боли, а с опережением начала боли), «по восходящей» (согласно лестнице обезболивания), «индивидуально» (адекватная доза и режим дозирования), «с вниманием к деталям» (информирование пациента о
назначаемых препаратах, способах введения и схеме их приема). Эти пять фраз выражают концепцию, согласно которой
терапия с использованием анальгетиков является основным
средством облегчения боли, а сильнодействующие опиоиды –
абсолютно необходимым средством для снятия сильной боли
у большинства онкологических больных. В рекомендациях
ВОЗ сделаны акценты на необходимость немедленного начала
терапии при первых признаках появления боли. Опиоиды короткого действия используются для быстрого титрования
дозы в начале лечения нестабильной боли, а пролонгированные формы удобны для продолжительного применения, так
как длительность их действия позволяет использовать для
контроля хронической боли. Врач имеет право и обязан выписывать наркотические средства и адъювантные анальгетики
как онкологическим больным с выраженным болевым синдромом, так и больным с выраженным болевым синдромом
неонкологического генеза (нейропатические боли, артриты и
остеоартрозы, фантомные боли после ампутации конечностей, инфекции (Varicella zoster и др.). Выбор препарата из су-
ществующего многообразия должен зависеть от особенностей
течения болезни, жалоб пациента, длительности и тяжести заболевания, наличия факторов риска, сопутствующих заболеваний и необходимостью/обоснованностью одновременного
приема других лекарственных средств.
Классификация. Наркотические анальгетики и их антогонисты классифицируются следующим образом.
Агонисты опиоидных μ-рецепторов: морфин (морфина
гидрохлорид), гидроморфон (журниста), фентанил (дюрогезик, долфорин, дюрогезик матрикс, луналдин, матрифен),
тримеперидин (промедол), трамадол (маброн, трамадекс 50,
трамолин), кодеин.
Частичные агонисты опиоидных μ-рецепторов: бупре-
норфин.
187
Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов (агони-
сты κ-рецепторов и антагонисты μ-рецепторов): буторфанол,
пентазоцин.
Специфические антагонисты опиоидов: налоксон, нал-
трексон.
Комбинированные препараты: трамадол + парацета-
мол (залдиар), морфин + кодеин + носкапин + папаверин + тебаин (омнопон).
Морфин (Morphine). Алкалоид мака снотворного (Papaver
somniberum) фенантренового ряда. Агонист опиоидных ре-
цепторов (3:1 – активация µ-рецепторов в 3 раза сильнее, чем
κ-рецепторов): угнетение межнейрональной передачи болевых импульсов в афферентных путях ЦНС, снижение эмоциональной оценки боли и реакции на нее.
С влиянием на μ-рецепторы связывают супраспинальную
анальгезию, эйфорию, физическую зависимость, угнетение дыхания, возбуждение центров n.vagus. Стимуляция κ-рецепторов
вызывает спинальную анальгезию, а также седативный эффект,
миоз. Возбуждение δ-рецепторов вызывает анальгезию. Анальгезирующее действие развивается через 10–30 мин после подкожного введения, 15–60 мин после эпидурального или интратекального введения, 20–60 мин – после ректального введения,
через 20–30 мин – после приема внутрь. При внутривенном
введении максимальный эффект развивается через 20 мин и
продолжается 4–5 ч. При пероральном приеме простой формы
эффект однократно принятой дозы продолжается 4–5 ч, пролонгированной – 8–12 ч, при эпидуральном или интратекальном введении – до 24 ч. При внутримышечном введении
10 мг эффект развивается через 10–30 мин, достигает максимума через 30–60 мин и продолжается 4–5 ч. После приема
внутрь пролонгированных форм начало эффекта дольше, чем
при внутримышечном введении, максимум эффекта – через 60–
120 мин, продолжительность анальгезии – 4–5 ч. Пролонгированная форма морфина в инъекционном растворе вводится
только внутримышечно и обеспечивает быстрое и длительное
(22–24 ч) поступление препарата в кровь из места инъекции. По
сравнению с обычным раствором морфина анальгезирующий
эффект пролонгированных форм развивается несколько позже,
но продолжается дольше и в меньшей степени вызывает эйфорию, угнетение дыхания и моторики ЖКТ. При повторном подкожном введении быстро развивается лекарственная зависимость (морфинизм); при регулярном приеме внутрь терапевтической дозы зависимость формируется несколько медленнее
188
(через 2–14 дней от начала лечения). Синдром «отмены» может
возникнуть через несколько часов после прекращения длительного курса лечения и достигнуть максимума через 36–72 ч.
В высоких дозах оказывает снотворный эффект.
Тормозит условные рефлексы, понижает возбудимость
кашлевого центра, вызывает возбуждение центра глазодвигательного нерва (миоз) и n.vagus (брадикардия).
Может стимулировать хеморецепторы пусковой зоны
рвотного центра и вызывать тошноту и рвоту; угнетает дыхательный и рвотный центры (поэтому повторное введение
морфина или применение препаратов, вызывающих рвоту,
рвоты не вызывают).
Вызывает эйфорию (повышает настроение, вызывает ощущение душевного комфорта, благодушия и радужных перспектив независимо от реального положения вещей), которая
способствует формированию лекарственной зависимости
(психической и физической).
Подавляет выработку гонадолиберина и кортиколиберина в
гипоталамусе: снижение сывороточной концентрации ЛГ, ФСГ,
АКТГ и β-эндорфина и, как следствие, снижение концен трации
тестостерона и кортизола. Повышает сывороточную концентрацию пролактина. Обладает эпилептогенным эффектом.
Повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов
(в том числе ЖКТ, бронхов, способствуя бронхоспазму), вызывает спазм сфинктеров моче- и желчевыводящих путей и
сфинктера Одди, повышает тонус сфинктеров мочевого пузыря, ослабляет перистальтику кишечника (что приводит к развитию запора), увеличивает перистальтику желудка, ускоряет
его опорожнение (способствует лучшему выявлению язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, спазм сфинктера Одди
создает благоприятные условия для рентгенологического исследования желчного пузыря).
Снижает секреторную активность ЖКТ (активация секреции СТГ D-клетками поджелудочной железы), основной обмен.
Снижает температуру тела: смещает температурную установку гипоталамуса.
Расширяет артериолы: снижает общее периферическое сопротивление, расширяет вены и угнетает барорефлекс, вызывает выброс гистамина (кофактор в развитии гипотонии).
Нормализует тонус матки после ее стимулирования утеротониками.
Вызывает иммунодепрессивный эффект; кожный зуд.
189
Приводит к развитию толерантности и наркотической за-
висимости.
Быстро всасывается при приеме внутрь, подкожном и внутримышечном введении (при внутримышечном введении раствора пролонгированного действия всасывание препарата
осуществляется медленно). Биодоступность при приеме
внутрь с пищей – 75%. Проникает через ГЭБ и плацентарный
барьер (может вызвать угнетение дыхательного центра у плода), определяется в грудном молоке. Связь с белками плазмы – 35±2%. Биотрансформация в печени, в том числе до
морфин-6-глюкуронида (в 2 раза активнее морфина), частично – в слизистой оболочке кишечника, Т
– 2–2,5 ч, увеличи-
1/2
вается у новорожденных. Элиминация осуществляется почками (85%; 9–12% в неизменном виде) и с фекалиями (7–10%) в
неизмененном виде и в виде метаболитов (кишечно-печеночный кругооборот).
Показания к применению: выраженный болевой синдром
(травмы, злокачественные новообразования, инфаркт миокарда,
нестабильная стенокардия, послеоперационный период, роды).
Лекарственная форма, доза и кратность введения индивидуальны
и зависят от выраженности боли и реакции больного.
Применяют в качестве дополнительного средства (адъюванта) к общей анестезии для уменьшения дозы общего анестетика во время индукции и поддержания анестезии, для потенцирования местной анестезии, премедикации. Применяют
как компонент седации пациентов, находящихся на ИВЛ в реанимационных отделениях.
Используют при кашле (при неэффективности ненаркотических противокашлевых препаратов). Морфин снижает
одышку у терминальных больных (неоперабельный рак, выраженная дыхательная и сердечная недостаточность) при приеме внутрь или парентерально.
Эффективен при острой левожелудочковой недостаточности (кардиогенный отек легких), невропатической боли (в течение 3–8 недель морфин внутрь 15–240 мг/сут).
Используется при рентгенологическом исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки, желчного пузыря.
Способы применения: подкожно, внутривенно, эпидурально, итратекально. Несмотря на переносимость достаточно высоких доз, терапия морфином должна начинаться с минимально эффективных доз. Дозы должны подбираться врачом согласно тяжести болевого синдрома и индивидуальной чув-
190
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]