Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
каст уменьшает тяжесть течения бронхиальной астмы и частоту астматических приступов. Бронхолитическое действие
развивается в течение 1 суток и длительно сохраняется. Продолжительность действия при однократном приеме – 24 ч.
Установлена эффективность монтелукаста при симптоматическом лечении сопутствующего сезонного аллергического
ринита у взрослых пациентов с бронхиальной астмой в возрасте старше 15 лет. У пациентов с бронхиальной астмой,
чувствительных к аспирину и принимающих сопутствующие
ингаляционные глюкокортикостероиды и/или пероральные
глюкокортикостероиды, лечение монтелукастом в сравнении
с плацебо приводило к существенному улучшению контроля
за симптомами бронхиальной астмы.
При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается. Биодоступность таблеток – 64–73%. Прием пищи не влияет на биодоступность. Связь с белками плазмы 99%. Биотрансформация в печени (CYP3A4, 2C9), Т
– 2,7–5,5 ч. Эли-
1/2
минация с желчью (86%), почками (0,2%).
Применяется в качестве дополнительной терапии для лечения персистирующей бронхиальной астмы легкой и средней
степени тяжести у пациентов, заболевание которых не контролируется приемом ингаляционных глюкокортикостероидов и
используемые при необходимости β
-агонисты кратковремен-
2
ного действия не обеспечивают должного клинического эффекта. Монтелукаст – альтернативная терапия низким дозам
ингаляционных глюкокортикостероидов для пациентов с персистирующей бронхиальной астмой легкой степени тяжести
без выраженных приступов в предшествующий период, требующих перорального приема глюкокортикостероидов; для
пациентов, не способных применять ИГК.
Используется для профилактики бронхиальной астмы, преобладающим компонентом которой является бронхоспазм,
возникающий на фоне физической нагрузки. Облегчает симптомы аллергического ринита у пациентов, которым монтелу-
каст назначен для лечения бронхиальной астмы. Если препарат назначен на фоне приема ингаляционного глюкокортикостероида, то его не следует резко отменять и заменять монте-
лукастом.
Побочные эффекты: головная боль, повышение активности
аминотрансфераз сыворотки, боль в животе, диспепсия, тошнота, гастроэнтерит, головокружение, астения или повышен-
291
ная утомляемость, лихорадка, зубная боль, кожная сыпь, кашель, заложенность носа, эозинофилия.
Монтелукаст может использоваться совместно с другими
препаратами, назначаемыми для профилактики и лечения
бронхиальной астмы.
Формы вып у с ка. Таблетки 0,01 г, таблетки жевательные
0,004 г.
Моноклональные антитела к иммуноглобулину Е
Омализумаб (Omalizumab). Представляет собой гумани-
зированные моноклональные антитела, полученные на основе
рекомбинантной ДНК. Омализумаб – IgG1-каппа антитело,
содержащее человеческую структурную основу с участками
мышиного антитела, связывающими IgE. Оказывает противовоспалительный, иммуносупрессивный, противоаллергический эффекты.
Под воздействием аллергена IgE связывается с высокоаффинными FceRI-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов, вследствие чего происходит
дегрануляция вышеуказанных клеток и высвобождение гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов, которые
играют непосредственную роль в развитии отека дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности. Препарат связывается с IgE,
блокирует его взаимодействие с высокоаффинными FceRI-рецепторами, что предотвращает дальнейшее развитие патологического состояния. Применение у больных бронхиальной
астмой дает заметное уменьшение FceRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах наблюдается выраженное снижение (до 90%) выброса гистамина. Свободный
IgE в 96% переходит в связанный. Общая концентрация IgE
(связанного и свободного) повышается, так как образуется
комплекс омализумаб-IgE, который выводится медленнее, чем
свободный IgE. На 16-й неделе лечения концентрация общего
IgE в 5 раз выше по сравнению с таковой до лечения. После
отмены увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE
были обратимыми. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение одного года. Достоверно уменьшает частоту обострений и снижает потребность в ингаляционных ГКС.
При подкожном введении всасывается медленно. Биодоступность – 62%.
292
Показан к применению при персистирующей атопической
бронхиальной астме среднетяжелого и тяжелого течения у
взрослых и детей старше 6 лет при неэффективности ингаляционных глюкокортикостероидов. Доза и кратность введения
зависят от возраста и концентрации IgE (МЕ/мл), измеренной
до начала лечения.
Необходимо помнить, что омализумаб не предназначен для
лечения обострения астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.
Применение длительное – не менее 12 недель, прерывание
терапии приводит к повышению показателей уровней свободного IgE и симптомов болезни. В течение лечения уровень общего IgE возрастает и остается повышенным в течение года
после прекращения лечения, при повторном определении уровень IgE не может служить ориентиром для подбора дозы препарата – необходимо ориентироваться на исходный уровень.
Противопоказания: повышенная чувствительность к ома-
лизумабу или к любому другому компоненту препарата; возраст до 6 лет.
Побочные эффекты: аллергические реакции (крапивница,
зуд, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, аллергический бронхоспазм, редко – отек гортани, анафилактические
реакции); головная боль; головокружение, сонливость, парестезии, обморок; ортостатическая гипотензия, фарингит, кашель; тошнота, диарея, диспепсия.
Ф о рм а в ы п у ск а. Порошок для раствора для инъекций
0,075 и 0,15 г.
ГЛАВА 18. АНТИГИСТАМИННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
18.1. Общая характеристика
В патогенезе любого типа аллергической реакции условно
выделяют три стадии: иммунологическую, патохимическую и
патофизиологическую.
В иммунологическую стадию аллергической реакции в ответ на поступление в организм антигена происходит выработка специфических антител.
В патохимическую стадию при повторном поступлении антигена осуществляется его взаимодействие со специфическими
антителами. Образовавшийся комплекс фиксируется на туч-
293
ных клетках, базофилах и вызывает их дегрануляцию с освобождением биологически активных веществ: гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов, лейкотриенов и др.
В патофизиологическую стадию освободившиеся из гранул тучных клеток биологически активные вещества оказывают неблагоприятное воздействие на окружающие ткани. Результатом этого является гиперергическое воспаление.
В настоящее время принята следующая классификация антигистаминных средств.
Антигистаминные лекарственные средства: блокаторы
гистаминовых Н
-рецепторов:
1
• лекарственные средства 1-го поколения: хлоропирамин,
дифенгидрамин, клемастин, мебгидролин, прометазин, квифенадин, азеластина гидрохлорид;
• лекарственные средства 2-го поколения и их метаболиты:
акривастин, диметинден, пенцикловир, цетиризин, эбастин,
лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, левоцетиризин.
Антигистаминные и антисеротониновые лекарственные
средства: секвифенадин, ципрогептадин.
Гистамин является важнейшим медиатором аллергических
реакций немедленного типа. Он находится преимущественно в
связанном состоянии в гранулах тучных клеток, но может выделяться базофилами и гистаминергическими нервными клетками. Некоторое количество его содержится в центральной нервной системе, где он играет роль нейромедиатора. Выброс гистамина и других биологически активных веществ происходит при
взаимодействии аллергена с IgЕ, фиксированными на поверхности мембраны тучной клетки. Гистамин способствует активизации специфических поверхностных клеточных рецепторов, сопряженных с G-белками (G protein-coupled receptors – GPCRs).
Известно четыре типа рецепторов гистамина.
Стимуляция Н
-рецепторов сопровождаются повышением
1
сосудистой проницаемости, бронхоспазмом, зудом, тахикардией, усилением активности Th
клеток, усилением выделе-
1
ния лизосомальных ферментов из нейтрофилов, вазоконстрикцией, спазмом кишечника. С участием Н
-рецепторов
2
осуществляется экстраваскулярная регуляция тонуса гладкой
мускулатуры матки, кишечника. Эффекты гистамина при воздействии на этот тип рецепторов проявляются бронходилатацией, усилением желудочной секреции, ингибированием выделения лизосомальных ферментов из нейтрофилов, активацией Т-супрессоров, вазодилатацией и т.д. Н
294
-гистаминовые
3
рецепторы в основном сосредоточены в ЦНС, на пресинаптических нервных окончаниях. В настоящее время существуют
очень скудные и противоречивые сведения о локализации Н
4
гистаминовых рецепторов (табл. 9).
Таблица 9. Подтипы гистаминовых рецепторов
-
Подтип рецепторов
Н
1
G-белки и вторичные
передатчики
G
4/11
Иноз (1, 4, 5)
(↑)
*
P
3
Локализация рецепторов
Гладкие мышцы бронхов, кишечника, артерий, вен, капилляры, сердце, нейроны ЦНС
ДАГ**(↑)
Н
2
G
5
цАМФ (↑)
Париетальные клетки слизистой оболочки желудка, сердце, гладкие мышцы артерий,
миометрий, нейроны ЦНС,
тучные клетки, базофильные и
нейтрофильные лейкоциты,
Т-лимфоциты, жировая ткань
***
H
(Н3а, Н3b, Н3с)
3
G
i
цАМФ (↓)
Нейроны ЦНС, желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистая система, верхние дыхательные пути
Н
4
G
i
цАМФ (↓)
Кишечник, селезенка, тимус,
иммуноактивные клетки
(Т-клетки, нейтрофилы, эозинофилы)
*
П р и м е ч а н и е. Иноз (1, 4, 5)
1,2-диацилглицерол;
(↑) – повышение; (↓) – снижение.
***
H
3
P
– инозитол (1, 4, 5) трифосфат; ДАГ** –
(Н3а, Н3b, Н3с) – пресинаптические рецепторы;
3
Для лечения аллергических заболеваний используют антигистаминные лекарственные средства, конкурентно блокирующие Н
-рецепторы, которые не уменьшают эффекты гиста-
1
мина, а предупреждают их развитие. Для удобства клинического применения их подразделяют на антигистаминные лекарственные средства 1-го и 2-го поколения и их метаболиты.
18.2. Антигистаминные лекарственные средства 1-го поколения
Лекарственные средства этой группы липофильны, быстро
всасываются при приеме внутрь, проникают через гематоэн-
295
цефалический, плацентарный барьеры, в материнское молоко.
Метаболизируются в печени в основном гидроксилированием и
метоксилированием, метилированием (мебгидролин), S-окислением (прометазин), индуцируют микросомальные ферменты печени, выводятся через кишечник и в виде метаболитов почками в
течение суток.
В основе эффектов антигистаминных лекарственные
средств 1-го поколения лежит их способность блокировать
-рецепторы, а для некоторых препаратов – рецепторы серо-
Н
1
тонина, адренорецепторы и холинорецепторы. Конкурентная
блокада Н
-рецепторов представляет собой быстро обратимый про-
1
цесс, поэтому для достижения клинико-фармакологического
эффекта необходимо 3–4-кратное применение лекарственных
средств в сутки в более высоких терапевтических дозах.
Антигистаминные лекарственные средства 1-го поколения
предупреждают или уменьшают вызываемые гистамином
спазмы гладкой мускулатуры, увеличение проницаемости капилляров, отек тканей, зуд и гиперемию. Они оказывают умеренное противорвотное, седативное, снотворное, местноанестезирующее, спазмолитическое действие, блокируют холинорецепторы вегетативных ганглиев.
Неполное (около 30%) связывание с Н
-гистаминовыми ре-
1
цепторами определяет относительно высокие терапевтические дозы антигистаминных лекарственных средств 1-го поколения. Эффективность препаратов приблизительно одинакова, однако чувствительность пациентов к ним различна.
При использовании антигистаминного лекарственного средства 1-го поколения более 7–10 дней эффективность его резко
снижается из-за развития феномена тахифилаксии, при этом
необходима замена на другой антигистаминный препарат.
Антигистаминные лекарственные средства 1-го поколения
применяют для профилактики и лечения аллергического ринита, конъюнктивита, последствий укусов насекомых, при лекарственной, пищевой аллергии, зудящих дерматозах (крапивница, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема).
В комбинации с другими лекарственными средствами Н
-бло-
1
каторы назначаются для предупреждения осложнений при переливании компонентов крови, проведении рентгеноконтрастного исследования, профилактики укачивания и др.
Побочные эффекты антигистаминных лекарственных
средств 1-го поколения обусловлены их высокой липофильно-
296
стью и способностью блокировать рецепторы разных типов.
При их применении у пациентов могут выявляться:
• седативные эффекты (у детей и у пожилых пациентов мо-
жет быть парадоксальное возбуждение), головная боль, слабость,
головокружение, экстрапирамидные расстройства, спутанность
сознания, депрессия, расстройство сна, тремор, судороги, потливость, миалгии, парестезии, нарушение координации движений,
ухудшение качества сна (фрагментированный сон);
• сухость слизистых оболочек полости рта, носа, глотки, сгу-
щение и затруднение отделения бронхиального секрета, задержка
мочеиспускания, ухудшение зрения; повышение внутриглазного
давления как результат блокады холинорецепторов;
• хинидиноподобное действие на сердечную мышцу: арте-
риальная гипотензия, экстрасистолии; сердцебиения и аритмии, тканевая гипоксия и нарушение дыхания, в связи с этим
повышается риск внезапной смерти;
• местно-анестезирующее, противорвотное действие;
• редкие побочные эффекты: расстройства деятельности
ЖКТ (диспептические явления), повышение аппетита, аллергические реакции, фотосенсибилизация, нарушение кроветворения, функций печени, выпадение волос.
Антигистаминные препараты 1-го поколения усиливают
действие этанола, седативных, снотворных и антигипертензивных лекарственных средств, антидепрессантов и М-холиноблокаторов. При длительном применении они могут снизить
клиническую эффективность глюкокортикоидов, антикоагулянтов и НПВС. β-Адреноблокаторы увеличивают концентрацию
в плазме антигистаминных средств 1-го поколения. Хини-
дин повышает вероятность кардиодепрессивного действия антигистаминных препаратов 1-го поколения, а барбитураты
ускоряют их элиминацию и снижают их активность.
Антигистаминные препараты 1-го поколения следует использовать с особой осторожностью при гипертрофии предстательной железы, задержке мочеиспускания, глаукоме, эпилепсии; заболеваниях печени, язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки с пилородуоденальным стенозом,
бронхиальной астмой, с гипертиреозом, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в том числе артериальной гипертензией. В период лечения запрещается вождение транспорта
или выполнение травмоопасных работ, поскольку может снижаться умственная и физическая работоспособность.
297
Антигистаминные лекарственные средства 1-го поколения
с осторожностью назначают пациентам пожилого возраста в
связи с возможностью развития парадоксальных эффектов –
возбуждения ЦНС и экстрапирамидных расстройств. Во время беременности и кормлении грудью их применение оправдано только в том случае, если ожидаемая польза для матери
превосходит потециальный риск для ребенка, поскольку адекватных и строго контролируемых исследований у беременных
женщин не было проведено.
Особую осторожность следует соблюдать при лечении аллергических заболеваний у детей. У них могут выявляться парадоксальные эффекты возбуждения ЦНС и экстрапирамидные расстройства, синдром ночного апноэ. Согласно рекомендациям FDA димедролсодержащие препараты запрещены
детям в возрасте до 6 лет, их применение ограничено до
12 лет из-за развития кардиотоксических эффектов, которые
могут привести к остановке сердца.
Симптомы отравления антигистаминными лекарственными средствами 1-го поколения: у детей – мидриаз, сухость во
рту, покраснение лица, лихорадка, цианоз, возбуждение, иногда депрессия, галлюцинации, нарушение координации движений, атаксия, атетоз, тремор, гиперрефлексия, тонико-клонические судороги, угнетение сердечной деятельности и дыхания (возможен летальный исход); у взрослых – угнетение
ЦНС, сонливость, коллапс, судороги, кома.
Антигистаминные лекарственные средства 1-го поколения
назначаются пациентам per os до 2–3 раз в сутки, в виде инъекций – 1–2 раза в сутки.
Дифенгидрамин (Diphenhydramine). Хорошо всасывается
при приеме внутрь, его биодоступность составляет 50%, связывание с белками крови – 98–99%, время достижения максимальной концентрации
– 1/3–2/3 ч, Т
– 4–10 ч. Проникает
1/2
через гематоэнцефалический барьер, плаценту, в материнское
молоко. Почти полностью метаболизируется в печени, длительность действия – 4–6 ч. Экскретируется с молоком. Полностью выводится из организма преимущественно в виде бензгидрола, конъюгированного с глюкуроновой кислотой, в небольщом количестве – в неизмененном виде. Категория действия на плод по FDA – В. Дифенгидрамин назначается
взрослым по 0,03, 0,05 г 3 раза в сутки; детям 6–12 лет – в разовых дозах по 0,015–0,020 г, старше 12 лет – по 0,030–0,040 г
внутрь 1–3 раза в сутки. Парентерально назначается в разовых
298
дозах детям в возрасте 7–12 месяцев – по 0,3–0,5 мл, 1–3 года – по
0,5–1 мл, 4–6 лет – по 1,0–1,5 мл, 7–14 лет – по 1,5–3,0 мл,
старше 14 лет – по 3–4 мл.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,05 г; ампулы 1% раствор
по 1,0 мл.
Клемастин (Clemastine). После приема внутрь почти пол-
ностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация отмечается через 2–4 ч. Продолжительность действия 10–12 ч. Связывание с белками плазмы составляет 90–95%. Проходит через гематоэнцефалический барьер, в
небольшом количестве проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени. Выведение из плазмы – двухфазное: 1-я
фаза продолжается 2,7–4,5 ч, 2-я фаза – 21–53 ч. Метаболиты
выделяются почками (45–65%). Категория действия на плод по
FDA – В. Назначается по 1 таблетке 2–3 раза в сутки.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,001 г; ампулы 0,1% раствор по 2 мл.
Квифенадина гидрохлорид (Quifenadini hydrochloric). В отличие от классических препаратов этой группы он активирует
фермент диаминоксидазу, который расщепляет до 30% эндогенного гистамина. По противогистаминной активности и длительности действия квифенадин превосходит дифенгидрамин. Кви-
фенадин обладает умеренным противосеротонинным и слабым
холинолитическим действием, выраженными противозудными и
десенсибилизирующими свойствами, низкой липофильностью,
плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, его Т
1/2
равен 4–6 ч. Назначается взрослым и детям старше 12 лет по
0,025–0,05 г 2–3 раза в сутки. Для детей с рождения и до 2 лет он
назначается в разовой дозе по 0,00125–0,0025 г, от 2 до 3 лет – по
0,005 г; от 3 до 7 лет – по 0,01 г, от 7 до 12 лет – по 0,01–0,015 г.
Кратность назначения – 2–3 раза в день.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,01; 0,025 и 0,05 г.
Хлоропирамин (Chloropyramine). Хорошо проникает через
гематоэнцефалический барьер. Около 7,9% препарата связывается плазменными белками, максимальная концентрация – 2 ч,
– 6–8 ч. Элиминируется быстрее у детей, чем у взрослых.
Т
1/2
Выводится в виде метаболитов преимущественно с мочой.
Средства, защелачивающие мочу, повышают, а закисляющие –
ослабляют терапевтические и побочные эффекты. При приеме
препарата перед сном могут усиливаться признаки рефлюксэзофагита. Назначается внутрь детям от 1 года до 6 лет по
0,00625 г; 6–14 лет – по 0,0125 г; старше 14 лет – по 0,025 г
299
3 раза в день; внутримышечно или внутривенно детям 1–12 месяцев – по 0,25 мл 2% раствора; 1–6 лет – по 0,5 мл; 6–14 лет –
по 0,5–1,0 мл; старше 14 лет – по 1–2 мл 2 раза в сутки.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,025 г; ампулы 2% рас-
твор по 1 мл.
Мебгидролин (Mebhydrolin). Быстро абсорбируется из же-
лудочно-кишечного тракта. Его биодоступность составляет
более 40–60%, Т
– 4 ч. Терапевтический эффект достигается
1/2
через 15–30 мин, максимальное действие – через 1–2 ч. Практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизируется в печени путем метилирования. Вызывает
индукцию микросомальных ферментов печени. Выводится
почками. Продолжительность эффекта может достигать 48 ч.
Обладает слабым М-холиноблокирующим действием, не вызывает выраженного седативного и снотворного эффекта. Назначается взрослым по 0,05–0,2 г 1–2 раза в день; детям от
5 до 10 лет – по 0,1 г 1 раз в сутки.
Ф ор м а вы п у с к а. Драже 0,05 и 0,1 г.
Прометазин (Promethazine). Оказывает значительное се-
дативное, снотворное, антипсихотическое и гипотермическое
действие. Предупреждает и успокаивает икоту. Выражено
адренолитическое (гипотензивное, жаропонижающее), умеренное периферическое и центральное холинолитическое действие. Противорвотное действие прометазина обусловлено
центральным антихолинергическим эффектом, а также прямым тормозным эффектом на триггерные хеморецепторные
зоны продолговатого мозга. Снижает порог судорожной готовности. Угнетает кашлевой рефлекс, у детей до 2 лет может
провоцировать развитие ночного апноэ. Повышает потребность в рибофлавине. Его связывание с белками крови составляет 65–90%, Т
– 7–14 ч. Категория действия на плод по
1/2
FDA – C. Назначается детям от 2 до 5 лет – по 0,005–0,01 г;
5–10 лет – по 0,005–0,015 г; детям старше 10 лет и взрослым –
по 0,005–0,02 г 1–3 раза в сутки.
Ф ор м а вы п у с к а. Ампулы 2,5% раствор по 2 мл.
18.3. Антигистаминные лекарственные средства
2-го поколения и их активные метаболиты
Существенным отличием антигистаминных лекарствен-
ных средств 2-го поколения и их метаболитов является нали-
300
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]