Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
тельств, геморрагическая болезнь новорожденных, длительные диареи, повышенная ломкость сосудов, диспротеинемии,
мышечная слабость, атония кишечника, маточные кровотечения, обильные менструации, кровотечения, связанные с передозировкой непрямых антикоагулянтов, антибиотикотерапия с
эффектом угнетения синтеза витамина К в нижних отделах
кишечника (цефалоспорины). Эффект препаратов развивается
медленно.
Побочными действиями этих препаратов могут быть повышенная свертываемость крови, гемолиз эритроцитов и образование метгемоглобина, тромбоэмболии, ГБН. При нарушении
оттока желчи у больного рекомендовано парентеральное введение витамина К. Его применение неэффективно при гемофилии и болезни Верльгофа.
Менадион (Menadione). Назначается в таблетках и парен-
терально (внутримышечно) не белее 5−15 мг/сут детям и до
30 мг/сут взрослым. Гемостатический эффект наступает через
8−24 ч. Противопоказан препарат при гиперкоагуляции, тромбоэмболии, гемолитической болезни новорожденных, гипербилирубинемии и гемолитической анемии. С осторожностью
применяется в период беременности.
Ф ор м ы в ы п у с к а. Ампулы по 10 мг/мл; таблетки 15 мг.
Фитоменадион (Phytomenadione). Назначается энтерально и парентерально (внутривенно 1–2 мг/сут, внутримышечно
2–5 мг/сут).
Ф о р м ы в ы п у с к а. Ампулы эмульсии для инфузий по
10 мл; таблетки жевательные; капсулы; таблетки, покрытые
оболочкой.
Ингибиторы фибринолиза
Препараты, тормозящие активность протеаз плазмы.
Данные лекарственные средства тормозят активность протеаз человеческого трипсина, плазмина, калликреина плазмы
и тканей, связываются не только со свободными молекулами
ферментов, но и с ферментами уже связанными, если активный центр фермента все еще доступен.
Показания: посттравматические и послеоперационные гиперфибринолитические кровотечения (в акушерской и гинекологической практике, при экстракорпоральном кровообращении, при осложнениях тромболитической терапии, после опе-
391
раций на легких, предстательной, поджелудочной и щитовидной железах).
Возможны проявления следующих побочных эффектов:
аллергические и иммунопатологические реакции – приливы
крови, крапивница, кожный зуд, тошнота, тахикардия, бронхоспазм, артериальная гипотензия, анафилактический шок. Риск
их появления увеличивается при повторном использовании
препаратов. Перед применением ингибиторы протеаз не следует смешивать с другими препаратами. Не совместимы они с
растворами глюкозы, гидроксиэтилированного крахмала, раствором Рингера.
Противопоказания: склонность к тромбообразованиям и
эмболиям, нарушения функции почек, повышенная к ним чувствительность. Осторожности требует их применение при нарушениях мозгового кровообращения, гематуриях (острая почечная недостаточность), после родов при больших кровопотерях (опасность тромбоэмболий).
Апротинин (Aprotinin). Полипептид, получаемый из
легких крупного рогатого скота. Активность препарата выражается в единицах инактивации кининогенов (ЕИК, или
калликреининактивирующих единицах – КИЕ). Начальная
терапевтическая доза апротинина составляет 500 000 ЕИК
внутривенно капельно (не более 5 мл/мин), затем капельно
по 50 000 ЕИК/ч. При объективном улучшении состояния
больного доза может быть постепенно уменьшена до
300 000 ЕИК. При коагулопатиях в сочетании со вторичным гиперфибринолизом препарат назначается в дозе
1 000 000 ЕИК и более. При хирургических вмешательствах с целью профилактики кровотечения до и после операции рекомендуется вводить 200 000–400 000 ЕИК апро-
тинина внутривенно струйно медленно или капельно, затем в течение последующих двух дней по 100 000 ЕИК.
В акушерской практике начальная доза – 1 000 000 ЕИК,
затем каждый час по 200 000 ЕИК до остановки кровотечения.
При нарушении гемостаза у детей препарат вводят в дозе
20 000 ЕИК/кг массы тела в сутки.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Флаконы по 500, 250 МЕ; ампулы
сухого вещества по 10 000, 100 000 КИЕ.
Препараты, тормозящие переход плазминогена в плазмин.
Данные лекарственные средства блокируют действие активаторов плазминогена, угнетают действие плазмина, частично
ингибируют кинины.
392
Побочные действия: аллергические реакции, гипотензия,
брадикардия, аритмия, тошнота, диарея.
Аминокапроновая кислота (Aminocapronic acidi). При
острой гиперфибриногенемии вводят внутривенно капельно
стерильный 5% раствор препарата на изотоническом растворе
натрия хлорида объемом до 100 мл. При необходимости введение можно повторить через 4 ч. При многократном применении
аминокапроновой кислоты следует проверить фибринолитическую активность крови и содержание фибриногена.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Флаконы 5% раствор по 100 мл;
гранулы и порошок по 0,5 г.
Антагонист гепарина
Протамина сульфат (Protamine sulfate). Является анта-
гонистом гепарина, образуя с ним стабильные комплексы.
При этом устраняется способность гепарина тормозить свертываемость крови. Действие препарата наступает мгновенно.
Длительность эффекта − 2 ч. Внутривенно капельно или
струйно вводят 50 мг препарата. При необходимости дозу
можно повторить с интервалом в 15 мин. Максимальная доза
не должна превышать 150 мг в течение 1 ч (1 мг протамина
нейтрализует 1 мг гепарина).
Показанием для назначения препарата являются передозировка гепаринотерапии, после операций на сердце и кровеносных сосудах с экстракорпоральным кровообращением. Во
время его использования возможны побочные эффекты: аллергические реакции, снижение АД, брадикардия.
Противопоказания: гипотония, тромбоцитопения, недостаточность коры надпочечников. Фармацевтически препарат несовместим с цефалоспоринами и пенициллинами, является
антагонистом низкомолекулярных гепаринов, повышает интенсивность и длительность действия недеполяризующих миорелаксантов.
Ф о р м а в ы п у с к а. Ампулы с раствором для внутривенного введения 1 мг по 1 мл.
Стимуляторы адгезивно–агрегационной функции тромбоцитов
Данная группа антигеморрагических средств действует
комплексно, сужая сосуды, нормализуя проницаемость сосу-
393
дистой стенки, улучшая микроциркуляцию, активно влияя на
формирование тромбопластина.
Показания: профилактика кровотечений, лечение капиллярных кровотечений в стоматологической, офтальмологической, оториноларингологической практике, также лечение кишечных и легочных кровотечений, геморрагические диатезы. Они могут применяться внутримышечно, внутривенно,
перорально, местно (стерильный тампон, пропитанный раствором, прикладывают к ране).
Этамзилат (Etamsylate). Стимулирует образование тром-
боцитов и их выход из костного мозга, увеличивает скорость
образования первичного тромба и усиливает его ретракцию,
способствует образованию в стенке капилляров мукополисахаридов с большой молекулярной массой и повышению резистентности капилляров, снижает их хрупкость, нормализует
проницаемость. Гемостатический эффект при внутривенном
введении проявляется через 5–15 мин, максимальный эффект –
через 1–2 ч, длительность действия – 4–6 ч. При внутримышечном введении эффект наступает несколько медленнее. При приеме внутрь максимальный эффект отмечается через 3 ч.
При использовании препарата больные могут жаловаться
на изжогу, гиперемию кожи лица, снижение систолического
АД, парестезии нижних конечностей, аллергические реакции.
Необходима осторожность при назначении этамзилата больным с тромбозами или тромбоэмболиями в анамнезе, при кровотечениях на фоне передозировки антикоагулянтов. Возможно сочетание данного препарата с витамином К и аминокапроновой кислотой.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Ампулы 0,25 г по 2 мл; таблетки 250 мг.
Препараты, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки
Витаминные препараты
С этой целью применяют витамин С (аскорбиновая кисло-
та) до 1 г/сут и витамин Р (рутин) до 0,005–0,01 г/сут, кото-
рые уменьшают проницаемость и ломкость капилляров, оказывают противоотечное действие. Назначаются они при варикозных расширениях вен, поверхностных тромбофлебитах,
геморроидальных узлах, трофических язвах, дерматитах. При
их применении возможны аллергические реакции.
394
Аскорутин (Ascorutin). Содержит рутин и аскорбиновую
кислоту, назначается по 1 драже 2–3 раза в день.
Ф ор м а вы п у с к а. Драже 0,05 г.
Троксерутин (Troxerutin). Производное рутина, обладает
витаминной активностью. Суточная доза препарата – 60–
90 мг/сут, курс – 2–4 недели.
Ф ор м ы в ы п у с к а. Капсулы 200; 300 мг; гель 2%.
Синтетические витаминоподобные средства
Препараты снижают проницаемость и ломкость капилляров, уменьшают агрегацию тромбоцитов. Назначаются при
диабетических микроангиопатиях и ретинопатиях, венозной
недостаточности, периферических застойных отеках, атеросклерозе, циррозе печени, геморрое, при кровотечениях (кишечные, маточные при оперативных вмешательствах), геморрагических диатезах, трофических язвах.
Во время применения данных препаратов больные могут
жаловаться на головные боли, диспептические и аллергические реакции. Таблетки рекомендовано принимать во время
или после еды с условием, что эффект их воздействия усиливается при сочетании с витаминами, ферментами, коферментами, антидиабетическими препаратами.
Противопоказаны в I триместре беременности, при геморрагиях, вызванных антикоагулянтами.
Кальция добезилат (Calcium dobesilate). Назначают
внутрь по 0,25 г 3–4 раза в день (во время еды), в течение 1–2 месяцев, затем в меньших поддерживающих дозах. Внутривенно
вводят 12,5% раствор по 2–4 мл.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,25 г; ампулы с 12,5%
раствором.
Средства растительного происхождения
для остановки кровотечений
Лекарственные растения, обладающие кровоостанавливающим эффектом, должны содержать в своем составе флавоноиды. Они могут достаточно активно повышать процесс свертывания крови и противопоказаны больным со склонностью к
тромбообразованию, с гипертонической болезнью, перенесшим
инфаркт миокарда или инсульт. Представителями растительных гемостатиков являются: крапива двудомная (листья) (Ur-
395
tica dioica), калина обыкновенная (кора стеблей) (Viburnum
opulus), плоды аронии (Aronia melanocarpa).
21.3. Антитромбические и противосвертывающие средства
Антикоагулянты
Антикоагулянты прямого действия
Препараты гепаринов стандартных, нефракционированных
Тучные клетки вырабатывают гепарин, который ускоряет
инактивацию тромбина и
яда других факторов свертывания физиологическим ингибитором – антитромбином III. Гепарин кроме комплекса с антитромбином III образует также комплексы с тромбином, фибрином, XIII фактором. После отмены гепарина все временно заблокированные им факторы освобождаются из-под его
тормозного влияния, что может вести к повышению коагуляции
крови, поэтому отмена гепарина должна происходить постепенно.
Основные показания для применения гепарина: острая
ТЭЛА (лечение), нестабильная стенокардия (лечение), тромбоз глубоких вен нижних конечностей (профилактика и лечение), острый инфаркт миокарда (дополнение к тромболитической терапии, профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с высоким риском), баллонная коронарная ангиопластика (профилактика реокклюзии в первые часы или
сутки), преходящее нарушение мозгового кровообращения
(лечение в случае неэффективности аспирина и других препаратов), острый тромбоэмболический инсульт кардиогенного
происхождения (лечение, больных с мерцанием предсердий
или протезами клапанов сердца), другие артериальные и венозные тромбозы (лечение и профилактика), начальные стадии ДВС-синдрома.
Побочные эффекты: геморрагии, аллергические реакции –
головная боль, артралгии, миалгии, кожный зуд, крапивница,
анафилактический шок, остеопороз (выводит кальций с мочой), аритмии, выпадение волос, гиперкалиемии.
Противопоказаны препараты гепарина при кровотечении, заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском
кровотечения, острых бактериальных эндокардитах, в после-
396
операционный период в хирургии головного и спинного мозга,
при атеросклерозе сосудов головного мозга, кровоизлияниях
в головной мозг, повышенной чувствительности к данным
препаратам.
Гепарин натрия (Heparin sodium). Он не имеет опреде-
ленной структуры, а представляет собой неоднородную группу сульфатированных мукополисахаридов различной длины и
молекулярной массы.
Кроме антикоагулянтного эффекта он оказывает антиатеросклеротический эффект (уменьшает содержание в крови холестерина и В-липопротеидов), анальгезирующий, противовоспалительный, иммуносупрессивный, гипогликемический,
диуретический, калийсберегающий, гипотензивный, антиангинальный, улучшающий функцию щитовидной железы
(уменьшает связь тироксина с белками).
Назначаются препараты гепарина (гепарин натрий, гепа-
рин натрий кальциевая соль) подкожно, внутривенно, они не
проникают через поверхностные слои кожи, плаценту и серозные барьеры. Внутримышечный способ применения нефракционированных гепаринов не используется из-за возможности
образования на месте введения гематом, которые могут инфицироваться и нагнаиваться.
При подкожном введении концентрация активного вещества определяется в крови через 30–60 мин, достигает равновесного уровня между 120–150 мин. Через 8–14 ч концентрация в крови не определяется, Т
высокомолекулярных препа-
1/2
ратов гепарина – от 60 до 90 мин, у мужчин меньше, чем у
женщин, еще короче у курильщиков. При внутривенном введении гепарина антикоагулянтный эффект проявляется через
10–20 мин и продолжается 2–6 ч, максимально увеличиваясь
к концу 1-го – началу 2-го часа после введения.
Контроль за гепаринотерапией осуществляется с помощью
активированного частичного тромбопластинового времени
(АЧТВ). Существует зависимость между клинической эффективностью гепарина и величиной АЧТВ. Терапевтический эффект препаратов нефракционных гепаринов обеспечивается
при увеличении АЧТВ в 1,5–2,5 раза по сравнению с нормой.
Подкожное введение препаратов гепарина не требует лабораторного ежедневного контроля из-за низкой биодоступности
(20–25%), медленного создания в крови определенных, невысоких концентраций.
397
По причине высокого потенциального риска развития кровотечений не рекомендуется применять препараты гепарина
со следующими лекарственными препаратами: НПВП (сали-
циловой кислотой и другими салицилатами), глюкокортикоидами, пероральными антикоагулянтами. Осторожности требует применение препаратов гепарина с антибиотиками: аминогликозидами (стрептомицин, гентамицин), цефалоспоринами, адреномиметиками, антигистаминовыми препаратами,
инсулином, витамином С.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Ампулы по 1000; 5000; 2500; 10 000
МЕ; шприц-тюбики по 0,2 мл; флаконы по 25 000 МЕ.
Гепарины низкомолекулярные, фракционированные
В большинстве случаев для получения низкомолекулярных
гепаринов применялись методы химической или ферментативной деполимеризации обычного гепарина. Уменьшение
размеров молекулы за счет деполимеризации приводит к изменению антикоагулянтных свойств, биодоступности, фармакокинетики и действия на тромбоциты. Низкомолекулярные
гепарины связываются с антитромбином III, но длины цепей
остатков сахаров недостаточно для связывания с тромбином,
поэтому они преимущественно обладают анти-Xа-факторной
активностью. Если у обычного гепарина соотношение активности антитромбин/анти-Xа-фактор равно 1/1, то у гепаринов
с низкой молекулярной массой 1/4. Контроль за терапией низкодисперсными гепаринами осуществляется на основании
анти-Xа-факторной активности.
Низкомолекулярные гепарины в настоящее время применяются при профилактике тромбоза глубоких вен нижних конечностей у больных с высоким риском, лечении тромбоза
глубоких вен нижних конечностей и профилактике легочных
эмболий, лечении тромбоэмболии легочной артерии.
Имеются следующие особенности фармакокинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов: они обладают более продолжительной биологической активностью, значительной продолжительностью антикоагулянтного действия, биодоступность этих препаратов после глубокой подкожной инъекции
составляет более 90%, поэтому их можно вводить подкожно не
только с профилактической, но и с лечебной целью. Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени связываются с белками
398
плазмы. Еще одно преимущество низкомолекулярных гепаринов
перед обычным гепарином – низкая частота развития тромбоцитопений. При назначении данных препаратов в фиксированных
дозах в соответствии с рекомендованными схемами не требуется
лабораторный контроль. Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми.
При одновременном применении с ацетилсалициловой
кислотой, антагонистами витамина К, дипиридамолом, дек-
страном, фенилбутазоном, индометацином, сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками
действие низкомолекулярных гепаринов усиливаются. При
одновременном применении с антигистаминовыми препаратами, сердечными гликозидами, тетрациклином и аскорбиновой
кислотой клиническая эффективность их снижается.
Активность фракционированных гепаринов измеряется в
анти-Xа единицах, что и обозначается на микрошприцах
(форма их выпуска).
Надропарин кальций (Nadroparin calcium). Выпускается в
виде раствора для инъекций в шприцах с разовой дозой
0,3 мл/2850 анти-Ха. Максимальная концентрация достигается через 3 ч после введения, период полувыведения – 3,5 ч.
В хирургической практике назначается 0,3 мл 1 раз в сутки за
2–4 ч до начала операции. Общая длительность применения
7 дней. В ортопедической хирургии дозу препарата подбирают в зависимости от массы тела пациента (менее 50 кг – 0,2 мл,
51–70 кг – 0,3 мл, 71–95 кг – 0,4 мл). Используются подкожный и болюсный пути введения препарата.
Ф о рм а в ы п у с к а. Шприцы по 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл;
3000 анти-Ха МЕ/0,3 мл; 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл; 6000 антиХа МЕ/0,6 мл; 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.
Эноксапарин натрий (Enoxaparin sodium). Молекулярная
масса препарата – около 4500 дальтон. Назначается препарат
подкожно от 20 мг (0,2 мл) до 40 мг 1 раз в сутки пациентам с
умеренным риском развития тромбоэмболий. Для лечения
тромбозов глубоких вен вводят по 1 мг/кг подкожно каждые
12 ч в течение 10 дней.
С осторожностью применяют у пациентов с потенциальным
риском развития кровотечений (в том числе при гипокоагуляционных состояниях, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе), ишемическими нарушениями мозгового кровообращения, неконтролируемой тяжелой артериаль-
399
ной гипертензией, диабетической ретинопатией, повторными неврологическими или офтальмологическими операциями, а также
у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Не рекомендуется применять при проведении спинномозговой/эпидуральной
анестезии.
Перед началом и во время лечения следует регулярно контролировать число тромбоцитов в периферической крови.
При снижении этого показателя на 30–50% от исходной величины препарат немедленно отменить и назначить соответствующую терапию. Перед началом применения следует отменить средства, которые потенциально могут влиять на гемостаз. Если это невозможно, то одновременную терапию
проводят под тщательным контролем показателей свертывания крови.
Ф о рм а в ы п у с к а. Шприцы по 2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл;
8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл; 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл; 6000 антиХа МЕ/0,6 мл; 10 000 анти-Ха МЕ/1,0 мл
Препараты гирудина
Гирудин (Hirudin). Выделен из медицинской пиявки, селективно и необратимо ингибирует тромбин, связываясь с его
молекулой в двух местах. Гирудин не действует на другие коагуляционные и фибринолитические ферменты. Вводят препарат по 0,1 мг/кг массы тела больного болюсно, затем капельно
(доза может быть от 10 до 20 мг 2 раза в день). Кровотечение,
возникающее вследствие применения препарата, фармакологическим путем остановить не представляется возможным.
Бивалирудин (Bivalirudin). Синтетический аналог гируди-
на, сразу после образования комплекса разрушается, что обу-
словливает короткое время полувыведения – 25 мин, а также
необходимость внутривенного введения сначала болюса, а затем поддерживающей инфузии.
Если пациенту планируется проведение чрескожного вмешательства (ЧКВ) на коронарных артериях, то должно быть
введено 0,5 мг/кг данного препарата, дальнейшая инфузия
проводится во время вмешательства со скоростью 1,75 мг/
кг/ч. После ЧКВ через 4–12 ч скорость может быть уменьшена до 0,25 мг/кг/ч.
Пациентам, которым планируется операция коронарного
шунтирования без использования искусственного кровообра-
400
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]