Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
применении антибиотиков изменения количественного и качественного состава микрофлоры клинически не проявляются
и не требуют коррекции. Но иногда могут развиваться антибиотико-ассоциированная диарея, оральный или вагинальный
кандидоз. В этих ситуациях требуется соответствующая терапия, которая должна основываться, прежде всего, на клинической картине. Из лабораторных показателей при антибиотикоассоциированной диарее оправдали себя только тесты на выявление C. diffi cile или ее токсинов.
Говоря о нежелательных реакциях антибиотиков, следует
подчеркнуть, что широко распространенное мнение о способности этих препаратов угнетать иммунитет является серьезным заблуждением. Все лекарственные средства, способные
вызвать иммуносупрессию у человека, отсеиваются еще на
стадии доклинических исследований, если целью их применения не является именно достижение иммуносупрессии. Более
того, ряд антибиотиков способны влиять на определенные
звенья воспалительной (иммунной) реакции. Это касается в
первую очередь макролидов. Показана терапевтическая эффективность макролидов при воспалительных заболеваниях
неинфекционной природы (ревматоидный артрит, бронхиальная астма и др.).
Таким образом, антибиотиков в настоящее время насчитываются многие сотни, но ни один из них не отвечает требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам: максимальная эффективность при максимальной безопасности.
Наиболее распространенной является классификация антибиотиков по их химической принадлежности. Именно с
этих позиций и будет рассмотрена характеристика основных
групп антибиотиков.
23.2. β-Лактамные антибиотики
Группа β-лактамных антибиотиков – самая многочисленная, включающая в себя наиболее часто применяемые на
практике антибактериальные лекарственные средства, имеющие в своем составе β-лактамное кольцо.
К ним относятся:
• пенициллины;
• цефалоспорины;
431
• карбапенемы;
• монобактамы.
Отдельную группу составляют комбинированные препараты, состоящие из β-лактамного антибиотика (пенициллины,
цефалоспорины) и ингибитора β-лактамаз (клавулановая кис-
лота, сульбактам, тазобактам) и получившие название «ингибиторзащищенные β-лактамы».
Мишенью действия β-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), а
также ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов (пептидогликан); связывание β-лактамов с ПСБ ведет к инактивации последних, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Следует напомнить, что в организме человека подобных структур (микробной стенки) нет, поэтому эти
антибиотики являются гипотетически безвредными для организма человека.
β-Лактамы свободно проникают через капсулу и пептидогликан внутрь клетки грамположительных микроорганизмов.
Они не проходят через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, и проникновение в клетку осуществляется через пориновые каналы внешней мембраны.
Доступ β-лактамных антибиотиков к ПСБ ограничивают
ферменты β-лактамазы, инактивирующие антибиотики. Созданы специальные вещества, предохраняющие β-лактамные
антибиотики от разрушающего действия β-лактамаз (ингибиторы β-лактамаз).
Антимикробная активность. β-Лактамы традиционно относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Спектр
их активности включает грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Природной устойчивостью к
β-лактамам обладают микроорганизмы, живущие внутриклеточно: хламидии, микоплазмы, легионеллы, риккетсии, бруцеллы и др. Большинство β-лактамов не действует на анаэробы. Также устойчивы ко всем β-лактамам метициллинрезистентные стафилококки (MRSA).
Противопоказания и предостережения. Противопоказаны β-лактамы лишь в случае наличия к ним гиперчувствительности. Аллергические реакции чаще отмечаются при применении пенициллинов (5–10%), реже – других β-лактамов
(1–2% и менее). Имеется риск перекрестной аллергической
432
реакции между β-лактамами: при аллергии в анамнезе на бензилпенициллин вероятность развития гиперчувствительности
составляет: к полусинтетическим пенициллинам – 10%, к цефалоспоринам – 2–5%, к карбапенемам – около 1%. При указании в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к
пенициллину (шок, ангионевротический отек, бронхоспазм)
применение других β-лактамов не допускается; при умеренных реакциях (крапивница, дерматит) возможно назначение
цефалоспоринов и карбапенемов после проведения аллергологических проб.
При необходимости β-лактамы можно применять для лечения инфекций у беременных, так как у этих препаратов не выявлено тератогенных, мутагенных или эмбриотоксических
свойств.
Большинство β-лактамов не оказывает нефротоксического действия, они безопасны в терапевтических дозах, в
частности у пациентов с заболеваниями почек. На фоне
применения оксациллина в редких случаях возможно развитие интерстициального нефрита. Указания на нефротоксичность цефалоспоринов относятся исключительно к ранним
препаратам (цефалоридин, цефалотин, цефапирин), которые уже не применяются.
Транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной
фосфатазы возможно при применении любых β-лактамов. Эти
реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены.
Тошнота, рвота и диарея могут наблюдаться при применении всех β-лактамов. В редких случаях возможно развитие антибиотико-ассоциированной диареи, вызванной C. diffi cile.
Применение некоторых цефалоспоринов и карбоксипенициллинов может привести к геморрагическому синдрому. Це-
фамандол, цефоперазон обладают способностью вызывать
гипопротромбинемию вследствие нарушения всасывания витамина К в кишечнике; реже наблюдаются кровотечения.
К появлению такой реакции предрасполагают плохое питания, почечная недостаточность, цирроз печени, злокачественные опухоли.
Карбенициллин и тикарциллин следует назначать с осторожностью перед операциями из-за возможности развития геморрагического синдрома, связанного с нарушением функции
мембран тромбоцитов.
433
Группа пенициллинов
Пенициллины классифицируют следующим образом.
Природные:
• бензилпенициллин (пенициллин) натриевая и калиевая
соли;
• бензатинбензилпенициллин (N, N-дибензилэтилендиа ми-
новая соль бензилпенициллина – пролонгированная форма бензилпенициллина);
• феноксиметилпенициллин.
Полусинтетические (пенициллиназостабильные):
• изоксазолилпенициллины – оксациллин;
• аминопенициллины – ампициллин, амоксициллин;
• карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин;
• уреидопенициллины – азлоциллин, пиперациллин.
Ингибиторзащищенные:
• амоксициллин/клавуланат;
• ампициллин/сульбактам;
• тикарциллин/клавуланат;
• пиперациллин/тазобактам.
Пролонгированные:
• бициллин-3 (бензилпенициллин калиевая соль + бензилпе-
нициллин прокаин + бензатинбензилпенициллин (1:1:1));
• бициллин-5 (бензатинбензилпенициллин + бензилпеницил-
лин прокаин (4:1)).
Синтезирование полусинтетических пенициллинов преследовало две цели: повышение защиты от β-лактамаз (пени-
циллиназ) микроорганизмов и расширение спектра действия.
Однако «идеальный» антибиотик не создан и в настоящее
время.
Природные пенициллины. Характеризуются иден-
тичным антимикробным спектром, но несколько различаются
по уровню активности. Величина минимальной подавляющей
концентрации феноксиметилпенициллина в отношении большинства МО, как правило, несколько выше, чем бензилпени-
циллина
. Спектр активности группы природных пеницилли-
нов выглядит следующим образом.
Чувствительны: грамположительные бактерии, такие как
Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., в меньшей
степени – Enterococcus spp. Для энтерококков характерны также межвидовые различия в уровне чувствительности к пени-
434
циллинам: если штаммы E. faecalis обычно чувствительны, то
Е. faecium, как правило, устойчивы, листерии (L. monocytogenes), эризипелотрикс (E. rhusiopathiae), большинство корине-
бактерий (включая С. diphtheriae) и родственных микроорганизмов. Из граммотрицательных бактерий к природным пенициллинам чувствительны Neisseria spp., P. multocida и Н. ducreyi.
Большинство анаэробных бактерий (актиномицеты, Рерtostre-
ptococcus spp., Clostridium spp.) чувствительны к природным
пенициллинам. Природные пенициллины высокоактивны в отношении спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira).
Высокая частота устойчивости отмечается среди С. jeikei-
um, В. fragilis и других бактероидов. Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией β-лактамаз
(частота распространения 60–90%) или наличием дополнительного ПСБ. В последние годы отмечается рост устойчивости гонококков к природным пенициллинам.
Бензилпенициллин (Ben zylpenicillinum). Антибиотик
группы биосинтетических пенициллинов. Оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной
стенки микроорганизмов. Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.
(Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Bacil-
lus anthracis; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis; анаэробных спорообразующих
палочек, а также Actinomyces spp., Spirochaetaceae.
К действию бензилпенициллина устойчивы штаммы
Staphylococcus spp., продуцирующие пенициллиназу. Разрушается в кислой среде.
После внутримышечного введения быстро всасывается из
места инъекции. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, проникает через плацентарный барьер, ГЭБ
при воспалении мозговых оболочек, T
– 30 мин. Выводится
1/2
с мочой.
Показания: крупозная и очаговая пневмонии, эмпиема
плевры, сепсис, септицемия, пи емия, острый и подострый
септический эндокардит, менингит, острый и хронический
остеомиелит, инфекции мочевыводящих и желчных путей, ангина, гнойные инфекции кожи, мягких тканей и слизистых
оболочек, рожа, дифтерия, скарлатина, сибирская язва, актиномикоз, лечение гнойно-воспалительных заболеваний в аку-
435
шерско-гинекологической практике, ЛОР-заболеваний, глазных болезней, гонорея, бленнорея, сифилис.
Вводят внутримышечно, внутривенно, подкожно, эндо-
люмбально.
При парентеральном введении взрослым суточная доза
варьирует от 250 000 до 60 000 000 ЕД.
Подкожно бензилпенициллин применяют для обкалывания
инфильтратов (100 000–200 000 ЕД в 1 мл 0,25–0,5% раство-
ра новокаина).
Побочные действия:
• со стороны пищеварительной системы – диарея, тошно-
та, рвота;
• эффекты, обусловленные химиотерапевтическим дей-
ствием, – кандидоз;
• со стороны ЦНС – при применении бензилпенициллина в
высоких дозах, особенно при эндолюмбальном введении, возможно развитие нейротоксических реакций: тошнота, рвота,
повышение рефлекторной возбудимости, симптомы менингизма, судороги, кома;
• аллергические реакции – повышение температуры тела,
крапивница, кожная сыпь, сыпь на слизистых оболочках, боли
в суставах, эозинофилия, ангионевротический отек. Описаны
случаи анафилактического шока с летальным исходом.
Ф ор м а вы п у с к а. Флаконы по 500 000 ЕД.
Ингибиторзащищенные пенициллины. Амоксицил-
лин (Amoxicillin). Полусинтетический пенициллин из груп-
пы аминопенициллинов, обладает бактерицидным действием, имеет широкий спектр действия. Нарушает синтез пептидогликана в период деления и роста, вызывает лизис бактерий. Активен в отношении аэробных грамположительных
микроорганизмов: Staphylococcus spp. (за исключением
штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus
spp. и аэробных грамотрицательных микроорганизмов:
Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli,
Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp. Штаммы, проду-
цирующие пенициллиназу, резистентны к действию амоксициллина.
Показания: бактериальные инфекции, вызванные чувстви-
тельными возбудителями.
Побочные действия: см. бензилпенициллин.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 125; 250 и 500 мг.
436
Тикарциллин (Ticarcillin). Антибиотик группы карбокси-
пенициллинов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (штаммы, не продуцирующие пенициллиназу), Streptococcus spp., Listeria spp.,
Peptostreptococcus spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus
mirabilis, Providencia spp., Serratia spp., Salmonella spp.,
Shigella spp., Haemophilus infl uenzae, Neisseria spp.; анаэроб-
ных бактерий: Clostridium spp., Bacteroides spp., Fusobacterium
spp. Имеются сообщения, что активность тикарциллина в от-
ношении Pseudomonas aeruginosa в 2–4 раза выше, чем актив-
ность карбенициллина. Тикарциллин разрушается под действи-
ем пенициллиназы.
Показания: инфекции, вызванные чувствительными к ти-
карциллину возбудителями, в том числе инфекции дыхательных, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, органов
малого таза, абдоминальные инфекции, сепсис.
Побочные действия: возможны аллергические реакции,
тошнота, рвота, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, увеличение протромбинового времени и времени кровотечения, гипокалиемия. Боли в области
инъекции, редко – флебит; в отдельных случаях – повышение
уровня печеночных трансаминаз. У больных с нарушениями
функции почек, особенно при использовании больших доз
тикарциллина, возможны повышенная нервно-мышечная возбудимость, судороги.
Ф ор м а вы п у с к а. Флаконы по 1; 3; 6; 20 г.
Группа цефалоспоринов
Цефалоспорины – наиболее распространенные антибактериальные лекарственные средства как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Это обусловлено их высокой эффективностью и относительной безопасностью. Создание цефалоспоринов ставило перед собой следующие задачи: расширение спектра действия (в сторону грамотрицательных
микроорганизмов), большая устойчивость к β-лактамазам.
Причем эта тенденция прослеживается не только в группе це-
437
фалоспоринов в целом, но и внутри группы – от поколения к
поколению.
Все цефалоспорины являются производными 7-аминоце-
фалоспорановой кислоты.
В зависимости от спектра антимикробной активности це-
фалоспорины разделяют на четыре поколения (табл. 12).
Таблица 12. Классификация цефалоспоринов
1-е поколение 2-е поколение 3-е поколение 4-е поколение
Парентеральные
Цефазолин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим
Цефамандол Цефтриаксон Цефпиром
Цефтазидим
Цефоперазон
Пероральные
Цефалексин
Цефаклор
Цефадроксил Цефтибутен
Цефуроксим аксетил Цефиксим
Спектр активности. Как уже было сказано, от 1-го к 3-му
поколению характерна тенденция к расширению спектра и
повышению уровня антимикробной активности в отношении
грамотрицательных бактерий при некотором снижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов.
У цефалоспоринов 4-го поколения (цефепим) благодаря
уникальной структуре молекулы удалось получить самый
широкий спектр действия. Общим свойством всех цефалоспоринов является отсутствие значимой активности в отношении
энтерококков, метициллинрезистентных стафилококков и
атипичных микроорганизмов. Цефалоспорины малоактивны
против грамположительных анаэробов и слабоактивны против грамотрицательных анаэробов.
Цефалоспорины 1-го поколения активны пре-
имущественно против грамположительных микроорганизмов
(стафилококки, стрептококки, пневмококки). Некоторые грамотрицательные энтеробактерии (E. coli, P. mirabilis) природ-
но чувствительны к цефалоспоринам 1-го поколения, но при-
438
обретенная устойчивость к ним высокая. Препараты легко
подвергаются гидролизу β-лактамазами. Спектр пероральных
(цефалексин) и парентеральных (цефазолин) цефалоспоринов
одинаковый, хотя активность несколько выше у парентеральных средств, среди которых в широкой медицинской практике
используется цефазолин. Следует отметить, что в настоящее
время применение цефалоспоринов 1-го поколения в качестве
монотерапии для лечения амбулаторных инфекций верхних
и нижних дыхательных путей не оправдано в связи с низкой
устойчивостью этой группы к действию β-лактамаз.
Цефалоспорины 2-го поколения более активны
в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с
цефалоспоринами 1-го поколения и более устойчивы к действию β-лактамаз (цефуроксим проявляет большую стабиль-
ность, чем цефамандол). Эта группа лекарственных средств
сохраняет высокую активность и в отношении грамположительных бактерий. Пероральные и парентеральные средства
по уровню активности существенно не различаются. Цефок-
ситин активен в отношении анаэробных микроорганизмов.
В связи с наличием двух форм цефалексина (пероральной
и парентеральной) он может применяться для проведения
ступенчатой терапии (см. ниже).
Цефалоспорины 3-го поколения более устойчивы к действию β-лактамаз, чем 1-го и 2-го поколений, и
преимущественно активны в отношении грамотрицательных
микроорганизмов и грамположительных стрептококков/пневмококков. Антистафилококковая активность невысокая.
Условно цефалоспорины 3-го поколения делятся на 3A и 3Б.
Цефуроксим (Сefuroxim). Цефалоспориновый антибиотик
2-го поколения широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза клеточной
стенки бактерий.
Высокоактивен в отношении грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Haemophilus infl uenzae, Salmonella spp.,
Shigella spp., Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae, Enterobacter spp.; грамположительных бактерий: Staphylococcus
spp., Streptococcus spp. Неактивен в отношении Pseudomonas
spp., большинства штаммов Enterococcus spp., многих штам-
мов Enterobacter cloacae, метициллинрезистентных штаммов
Staphylococcus spp. и Listeria monocy togenes.
Устойчив к действию β-лактамаз.
439
Цефуроксим быстро всасывается из ЖКТ. Связывание с
белками плазмы составляет 50%, распределяется в тканях и
жидкостях организма. Терапевтические концентрации в спинномозговой жидкости достигаются только при менингите.
Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным
молоком. Выводится с мочой в неизмененном виде.
Показания: инфекционно-воспалительные заболевания,
вызванные чувствительными микроорганизмами, в том числе абдоминальные и гинекологические инфекции, сепсис,
менингит, эндокардит, инфекции мочевыводящих путей, дыхательных путей, костей и суставов, кожи и мягких тканей.
Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений при операциях на органах брюшной полости, малого
таза, сердце, легких, пищеводе, сосудах, при ортопедических
операциях.
Побочные действия:
• со стороны пищеварительной системы – тошнота, рво-
та, диарея, транзиторное повышение активности печеночных
трансаминаз, холестатическая желтуха, гепатит, псевдомембранозный колит;
• аллергические реакции – кожная сыпь, зуд, эозинофилия,
редко отек Квинке;
• со стороны системы кроветворения – при длительном
применении в высоких дозах возможны изменения картины
периферической крови (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия);
• со стороны системы свертывания крови – гипопротром-
бинемия;
• со стороны мочевыделительной системы – интерстици-
альный нефрит;
• эффекты, обусловленные химиотерапевтическим дей-
ствием – кандидоз;
• местные реакции – флебит (при внутривенном введе-
нии), болезненность в месте инъекции (при внутримышечном введении).
Ф ор м а вы п у с к а. Флаконы по 0,75 и 1,5 г.
Цефтриаксон (Ceftriaxone). Цефалоспориновый антибиотик 3-го поколения широкого спектра действия для парентерального введения. Бактерицидная активность обусловлена
подавлением синтеза клеточной стенки бактерий. Отличается
устойчивостью к действию большинства β-лактамаз грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов.
440
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]