Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
гических (супрафизиологических) дозах, что приводит к подавлению секреции АКТГ гипофизом и последующему снижению повышенной секреции андрогенов надпочечниками.
Бóльшую (2/3) часть дозы назначают на ночь, чтобы по принципу отрицательной обратной связи предотвратить пик выброса АКТГ.
Фармакодинамическая терапия используется наиболее часто, в том числе при лечении воспалительных и аллергических заболеваний. Различают интенсивную, лимитирующую,
долговременную терапию.
Интенсивную терапию применяют при острых, угрожающих жизни состояниях. Глюкокортикоиды вводят внутривенно, начиная с больших доз (5 мг/кг/сут); после выхода пациента из острого состояния (1–2 дня) их отменяют сразу, одномоментно.
Лимитирующая фармакодинамическая терапия проводится
при подострых и хронических процессах, в том числе воспалительных (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматическая полимиалгия, бронхиальная астма тяжелого течения, гемолитическая анемия, острый лейкоз и др.).
Ее продолжительность составляет, как правило, несколько месяцев, глюкокортикоиды применяют в дозах, превышающих
физиологические (2–5 мг/кг/сут), с учетом циркадного ритма.
Для уменьшения угнетающего влияния глюкокортикоидов
на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему предложены разные схемы прерывистого назначения:
• альтернирующая терапия – используют глюкокортикои-
ды короткой/средней продолжительности действия (преднизо-
лон, метилпреднизолон), однократно утром (около 8 ч), каждые 48 ч;
• интермиттирующая схема – глюкокортикоиды назначают
короткими курсами (3–4 дня) с 4-дневными перерывами между курсами;
• пульс-терапия – быстрое внутривенное введение боль-
шой дозы препарата (не менее 1 г) – для неотложной терапии.
Препаратом выбора для пульс-терапии является метилпред-
низолон (он лучше других поступает в воспаленные ткани и
реже вызывает побочные эффекты).
Долговременная фармакодинамическая терапия проводится при хронических заболеваниях. Глюкокортикоиды назначают внутрь в дозах, которые превосходят физиологические
(2,5–10 мг/сут), терапию назначают в течение нескольких лет,
361
отмена глюкокортикоидов при этом виде терапии проводится
очень медленно.
Дексаметазон и бетаметазон не применяют для длительной терапии, поскольку при самом сильном и продолжительном, по сравнению с другими глюкокортикоидами, противовоспалительном действии они вызывают выраженные побочные эффекты, в том числе угнетающее действие на лимфоидную ткань и кортикотропную функцию гипофиза.
Глюкокортикоиды применяют внутрь, парентерально, интра- и периартикулярно, ингаляционно, интраназально, ретрои парабульбарно, в виде глазных и ушных капель, наружно в
виде мазей, кремов, лосьонов и др. Глюкокортикоиды (системные, ингаляционные, назальные) получили широкое применение в пульмонологии и оториноларингологии c целью купирования основных симптомов заболеваний лор-органов и
органов дыхания, а при персистирующем течении процесса –
существенно пролонгировать межприступный период. Преимущество применения топических лекарственных форм глюкокортикоидов заключается в возможности минимизировать
системные побочные эффекты, повысив таким образом эффективность и безопасность терапии. Ингаляционное применение кортикостероидов излагается в п. 17.4 «Средства базисной терапии бронхиальной астмы».
При лечении глюкокортикоидами следует учитывать их эквивалентные дозы: по противовоспалительному эффекту 5 мг
преднизолона соответствуют 25 мг кортизона, 20 мг гидрокор-
тизона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг
дексаметазона и 0,75 мг бетаметазона.
При длительном применении глюкокортикоидов возможно
угнетение и атрофия коры надпочечников, а также торможение образования не только АКТГ, но и гонадотропных и тиреотропного гормонов гипофиза. Важно знать, что при приеме
глюкокортикоидов в физиологических дозах (у взрослого 2,5–
5 мг/сут преднизолона или 10–30 мг/сут гидрокортизона) угне-
тения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
не происходит. Если используются более высокие дозы, то через 1–2 недели отмечается функциональное угнетение коры
надпочечников, а затем развивается ее атрофия. Причем полное восстановление функции коры надпочечников при курсе
глюкокортикоидов продолжительностью 2–3 недели происходит только через 6–12 месяцев. При длительности курса до
10 дней (в дозе не более 40 мг преднизолона в сутки) нет опас-
362
ности значительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Необходимо учитывать циркадный
ритм выработки глюкокортикоидов, поэтому опаснее давать
5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг препарата утром.
Курсовое применение стероидов создает опасность развития и других побочных эффектов, в том числе симптомокомплекса Иценко – Кушинга, гипергликемии вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), замедления процессов регенерации тканей, изъязвления пищеварительного тракта, обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки, прободения нераспознанной язвы, геморрагического
панкреатита, понижения сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляции с риском тромбоза, появления
угрей, лунообразного лица, ожирения, нарушения менструального цикла и др.
При лечении пациентов глюкокортикоидами часто применяют и другие лекарственные средства, которые могут усиливать (макролиды, эстрогены, салицилаты, пероральные противозачаточные средства) или ослаблять (фенобарбитал, дифе-
нин, рифампицин) их эффективность. Следует также учитывать, что глюкокортикоиды сами могут изменять активность
некоторых лекарств. Так, они ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных лекарственных средств и усиливают эффекты теофиллина, симпатомиметиков, иммунодепрессантов, НПВС.
Гидрокортизон (Hydrocortisonum). В медицинской практике для системного и местного применения используют естественный гидрокортизон или его эфиры (гидрокортизона аце-
тат и гидрокортизона натрия гемисукцинат).
Ф о р м ы в ы п у с к а. Мазь 1% в тубах по 10 г; гель для
наружного применения 10 мг/г в тубах по 7 г; мазь глазная
0,5% в тубах по 3 г.
Гидрокортизона ацетат – суспензия для инъекций 25 мг/мл
в ампулах по 2 мл.
Гидрокортизона натрия гемисукцинат (солу-кортеф) –
порошок для приготовления раствора для инъекций 100 мг.
Гидрокортизона бутират – эмульсия; мазь 0,1% в тубах по 30 г.
Преднизолон (Prednisolonum). По сравнению с гидрокортизоном противовоспалительная активность преднизолона в
4 раза больше, минералокортикоидная активность в 0,6 раза
меньше. Соотношение глюко-, минералокортикоидной активности 300 : 1.
363
Формы выпуска. Таблетки 5 мг; раствор для инъек-
ций 30 мг/мл; 0,5% мазь.
Метилпреднизолон (Methylprednisolonum). По противовоспалительной активности он превышает гидрокортизон в
5 раз, практически не обладает минералокортикоидной активностью. Метилпреднизолон обладает большей, по сравнению
с преднизолоном, способностью накапливаться в воспаленных
тканях, чем в нормальных. В отли чие от преднизолона, он в
меньшей степени вызывает атрофию кожи, мышц, остеопороз
костей, поэтому больше подходит для длительно го приема.
Формы выпуска. Метилпреднизолон, медрол – та-
блетки 4 мг.
Депо-медрол – суспензия для инъекций 40 мг/мл во флаконах.
Метипред, метпрезон, солу-медрол – лиофилизат для приготовления раствора для инъекций с растворителем 40 мг/мл во
флаконах.
Адвант – крем для наружного применения 0,1% в тубах по 15 г.
Бетаметазон (Betamethasonum). В медицинской практи-
ке применяют бетаметазона валерат, бетаметазона дипро-
пионат, которые являются действующим началом мазей и
кремов, а также бетаметазона динатрия фосфат, вводимый парентерально.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Белодерм – содержит 0,05% бетаметазона валерата – мазь и крем в тубах по 15 г и 30 г.
Целестодерм – содержит 0,1% бетаметазона дипропионата –
мазь 0,1% в тубах по 30 г.
Дипроспан – суспензия для инъекций (10 мг бетаметазона дипропионата + 4 мг бетаметазона натрия фосфата)/2 мл
в одноразовом шприце; раствор для внутривенного и внутримышечного введения 4 мг/мл в ампулах.
Дексаметазон (Dexamethasonum). Фторированное произ-
водное преднизолона длительного системного действия, превосходящее последний по активности.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Дексаметазон – раствор для инъекций 4 мг/мл в ампулах по 1 мл; таблетки 0,5 мг; раствор (капли
глазные) 1 мг/мл во флаконах по 5 мл.
Дексавен – раствор для инъекций 8 мг/2 мл в ампулах.
Триамцинолон (Triamcinolonum). При приеме внутрь биоус-
вояемость составляет 20–30%, Т
в крови – 5 ч, в тканях – 18–
1/2
36 ч. При пероральном введении максимум эффекта отмечается че-
364
рез 1–2 ч, продолжительность действия – 2,5 суток. При внутримышечном введением максимум эффекта наблюдается через
1–2 дня, а продолжительность действия – 1–6 недель.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 4 мг; кеналог 40, трикор-
тал – суспензия для инъекций 40 мг/мл в ампулах по 1 мл.
Фторокорт – мазь, содержащая 0,025% и 0,1% триамцино-
лона ацетонида.
Дезоксикортикостерона ацетат (Desoxycorticosterone
acetate).
Представителем минералокортикоидов является дезокси-
кортикостерон, который вызывает задержку в организме на-
трия и усиливает выделение калия, что сопровождается повышением гидрофильности тканей. В организме при этом возрастает объем плазмы, развивается артериальная гипотензия,
повышаются тонус и работоспособность мышц. Препарат
применяют для лечения болезни Аддисона, гипокортицизме, а
также при гипотоническом синдроме, миастении, астении, общей мышечной слабости.
В медицинской практике применяют синтетические препараты.
Ф о р м а в ы п у с к а. Стерильный 0,5% масляный раствор
в ампулах по 1 мл и в таблетках 5 мг для сублингвального
применения.
Флудрокортизон (Fludrocortisone). Является синтетиче-
ским гормоном коры надпочечников, фторированным производным гидрокортизона, обладающим высокой минералокор-
тикоидной активностью. Как и дезоксикотикостерон, он по-
вышает реабсорбцию натрия, воды и секрецию калия в почечных
канальцах, угнетает выработку АКТГ, функцию надпочечников,
стимулирует глюконеогенез, распад белков (вызывает отрицательный азотистый баланс), обладает иммунодепрессивным и
противовоспалительным действием; при местном применении уменьшает зуд и экссудацию. Хорошо всасывается из
ЖКТ, T
из плазмы – 3,5 ч. Легко проходит через гистогема-
1/2
тические барьеры. Выводится с мочой в виде метаболитов
(T
– 18–36 ч).
1/2
Форма выпу с ка. Таблетки 0,0001 г (0,1 мг).
Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников
Хлодитан (Chloditanum). Угнетает секрецию кортикостероидов, может вызывать деструктивные изменения нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников. Применяется
365
для подавления избыточной секреции кортикостероидов при
болезни Иценко – Кушинга, при неоперабельных опухолях
коры надпочечников (кортикостеромах), сопровождающихся
гиперпродукцией кортикостероидов.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,5 г.
Аминоглютетимид (Aminoglutethimide). По химической
структуре сходен со снотворным и противосудорожным средством глютетимидом и также обладает противосудорожной
активностью.
Однако наибольший интерес он представляет как ингибитор синтеза кортикостероидов, эстрогенов и андрогенов. При
приеме внутрь препарат быстро всасывается, биодоступность
составляет 98%, максимальная концентрация – 1–4 ч, Т
1/2
–
12–15 ч. Метаболизируется в печени, выводится почками.
Применяется при болезни Иценко – Кушинга, при неоперабельных опухолях коры надпочечников. Используют препарат
также при раке молочной железы и раке предстательной железы.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,25 г.
20.6. Препараты половых гормонов и их антагонисты
Половые гормоны имеют стероидную структуру и вырабатываются в организме половыми железами – яичниками, яичками и в небольших количествах сетчатой зоной коры надпочечников. Биологическое действие половых гормонов заключается в их участии в формировании первичных и вторичных
половых признаков, обеспечении репродуктивной функции, в
регуляции белкового обмена и т.д. Функция половых желез
контролируется гонадотропинами гипофиза.
Препараты женских половых гормонов и их антагонисты
Женские половые гормоны вырабатываются в основном в
яичниках и имеют стероидную структуру. Их подразделяют
на две ос новные группы: эстрогены – продуцируются фолликулами и гестагены – образуются желтым телом. Основным
фолликулярным гормоном является эстрадиол, продуцируемый в процессе развития яйцеклеток. Из эстрадиола в организме (преимущественно в печени) образуются эстрон и
эстриол. Последние в периферических тканях синтезируются
из мужских половых гормонов (андрогенов).
366
В организме эстрогены связываются с эстрогенными рецепторами, локализованными в матке, влагалище, грудных
железах, а также в гипоталамусе и в передней доле гипофиза.
Основная локализация их действия – ядро клетки, куда проникает эсторген-рецепторный комплекс, там он взаимодействует
с ДНК и регулирует биосинтез белка. Эстрогены обусловливают развитие половых органов и вторичных половых признаков, менструального цикла и нормальное функционирование
беременности.
При введении в организм эстрогены увеличивают содержание в крови тироксина, тестостерона, железа и меди. Они повышают свертываемость крови, увеличивая содержание в
плаз ме факторов II, VII, IX, X плазминогена и уменьшают
уровень антитромбина III. Эстрогены оказывают гипохолестеринемическое действие, препятствуют развитию атеросклероза и уменьшают риск возникновения ИБС. Они участвуют в
образовании и поддержании прочности костной ткани, снижают ее резорбцию, нормализуют баланс между остеобластами
и остеокластами.
Эстрогенные препараты применяют при патологических
состояниях, обусловленных недостаточной функцией яичников: при первичной и вторичной аменорее, гипоплазии полового аппарата и вторичных половых признаков, при бесплодии, слабости родовой деятельности, переношенной беременности, при климактерических или посткастрационных расстройствах, для профилактики и лечения остеопороза в
период менопаузы и др. Иногда их назначают также при гипертонической болезни у женщин в климактерическом периоде и при спазмах периферических сосудов.
При длительном приеме эстрогены могут вызывать тошноту,
рвоту, огрубение молочных же лез, гиперпигментацию, повышение артериального давления, отеки, тромбоэмболию, холестатический гепатит, увеличение массы тела, повышение риска бесплодия, внема точной беременности и преждевременных родов.
Применение эстрогенных препаратов противопоказано
при тромбозах и эмболиях, церебральной ишемии, печеночной недостаточности, женщинам при злокачественных и доброкачественных новообразованиях половых органов, молочных желез и других органов (в возрасте до 60 лет), при мастопатии, эндометрите, склонности к маточным кровотечениям.
В медицинской практике в качестве эстрогенных лекарственных препаратов используют эстрон (фолликулин), получаемый
367
из мочи беременных женщин или животных, а также эстрадиол,
используемый в виде эфиров – бензоата, валерата, дипропионата.
Эстрадиол (Estradiol). При приеме внутрь быстро и полностью всасывается. В печени подвергается биотрансформации с образованием эстрона и эстриола, выделяется с желчью
в просвет тонкой кишки, где повторно всасывается, выводится медленно.
Показания к назначению: заместительная терапия при
эстрогенной недостаточности, гирсутизм, поликистоз яичников, слабость родовой деятельности, климактерический синдром, постменопаузный остеопороз, угри, а также для контрацепции. Применяют внутрь и местно. В больших дозах эстрадиол тор мозит развитие гормонзависимых опухолей у мужчин.
Формы выпуска. Прогинова – таблетки 0,002 г (2 мг).
Эстрогель – гель трансдермальный 0,6 мг/г в тубах.
Эстрадиола валерат (Estradiol valerate) – цикло-прогинова и дивина в таблетках и драже 2 мг.
Эстрадиола дипропинат (Oestradiol dipropionate) активнее эстрона и действует более продолжительно.
Помимо указанных выше показаний, его назначают также в качестве гемостимулирующего средства при остром
радиационном поражении. Препарат обладает способностью ускорять восстановление сниженного количества лейкоцитов (ниже 2000 в 1 мкл крови) при миелодепрессии,
вызванной радиационным воздействием. Начиная с 10–20-го
дня после облучения препарат вводят внутримышечно в
виде 0,1% масляного раствора по 1 мл через день в количестве 10–15 инъекций.
Этинилэстрадиол (Ethynilestrаdiol). Полусинтетический
препарат, близкий по строению к эстрадиолу. Он является одним из наиболее активных современных эстрогенных препаратов (в 50 раз активнее эстрона).
Этинилэстрадиол применяется для заместительной гормональной тера пии (аменорея, олигоменорея, дисменорея, климактерический синдром, угри) и в качестве средства подавляющей терапии (прекращение лактации, рак предстательной
железы). Он используется также в качестве основного эстрогенного компонента пероральных контрацептивов.
Форм а в ы пус к а. Таблетки 0,01 и 0,05 мг.
Эстриол (Estriol). Является эстрогенным препаратом корот-
кого действия, близким по структуре и действию к эстрону. Он
применяется при различных урогенитальных нарушениях, обусловленных дефицитом эстрогенов. Назначают для восстановле-
368
ния эпителия при атрофических изменениях слизистой оболочки
влагалища, нормализации рН среды и влагалищной микрофлоры, а также при вагинальном зуде, учащенном мочеиспускании,
недержании мочи у женщин в постменопаузальном периоде.
Назначают внутрь и интравагинально. При интравагинальном применении пик плазменной концентрации отмечается спустя 1–2 ч. Около 90% препарата связывается с белками плазмы.
Экскретируется эстриол преимущественно почками в конъюгированной форме. Незначительная часть выводится кишечником.
При длительном применении возможны боли в молочных железах, тошнота, тромбоз вен нижних конечностей,
судороги икроножных мышц, повышение кровяного давления, холестаз.
Противопоказан при выраженных нарушениях функции
печени, маточных кровотечениях неясной этиологии.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 1 и 2 мг; 0,01 и 0,1%
крем вагинальный в тубах по 15 г; суппозитории вагинальные 0,5 мг.
Эффекты эстрогенов ослабляются антиэстрогенами.
Препараты этой группы специфически связываются с эстрогенозависимыми рецепторами в гипоталамусе и в яичниках.
В малых дозах они усиливают секрецию гипофизарных гонадотропинов (пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов) и стимулируют овуляцию, т.е. оказывают умеренное эстрогенное действие, которое клинически
проявляется только при недостаточности эндогенных эстрогенов. Однако при высоком уровне эстрогенов эти препараты
вызывают противоположный эффект. Уменьшая уровень циркулирующих эстрогенов, угнетающих в больших концентрациях инкрецию гонадотропинов, они способствуют увеличению секреции последних. В больших дозах антиэстрогены
тормозят секрецию гонадотропинов. Гестагенной и андрогенной активностью они не обладают.
Применяются при бесплодии (мужском и женском), раке
молочной железы, запущенных формах рака матки, для диагностики нарушений гонадотропной фун кции гипофиза. Противопоказаны при беременности, лактации. Характеристика
антиэстрогенного препарата кломифена представлена выше.
Гестагенные и антигестагенные препараты
Прогестерон является основным гестагеном у человека.
Он вырабатыва ется желтым телом яичников и корой надпо-
369
чечников преимущественно во 2-ю (лютеиновую) фазу менструального цикла. Во время беременности прогес терон синтезируется и выделяется плацентой. Он обеспечивает переход
слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном, в секреторную фазу, а после
оплодотворения способствует ее переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенного яйца.
В качестве лекарственных препаратов применяют прогестерон и его синтетические производные – оксипрогестерона
капронат (гидроксипрогестерона капронат, гормофорт), ме-
дроксипрогестерона ацетат и прегнин (этистерон). Синтези-
рованы также препараты с гестагенной активностью, являющиеся производными тестостерона, – норгестрел, норэтин-
дрон, норэтистерон, диметистерон и др.
Сравнительная специфичность гестагенов представлена в
табл. 10.
Таблица 10. Специфическая активность гестагенов
Активность
Гестаген
Прогестерон + – + – –
Дидрогестерон + – + – –
Медоксипроге-
стерона ацетат
Ципротерон +(+) – + – ++
Медрогестон + – + – (+)
Норэтистерон ++ + ++ ++ –
Левоноргестрел +++ – +++ +++ –
Дезогестрел +++ – ++ + –
Гестоден +++ – ++ + –
Промегестон +++ – + – –
Диеногест ++ – – – +
геста-
генная
эстрогенная
+ – + (+) ((+))
анти-
эстроген-
ная
андроген-
ная
антиан-
дро-
генная
П р и м е ч а н и е. Условные обозначения: « –» – отсутствие активности,
«((+))» – очень слабая, «(+)» – слабая, «+» – умеренная, «++» – сильная,
«+++» – очень сильная активность.
Гестагены (прогестины) метаболизируются в печени. Выводятся из организма преимущественно с мочой. Их сравнительная фармакокинетика представлена в табл. 11.
370
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]