Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
Омнадрен 250 – андрогенный препарат для внутримышеч-
ного введения. Представляет собой смесь эфиров тестостерона (тестостерона пропионат 30 мг/тестостерона фенил-
пропионат 60 мг/тестостерона капронат 100 мг/тестостерона изокапронат 60 мг) и выпускается в масляной суспензии
по 1 мл. С целью длительной заместительной тера пии назначают из расчета 200–300 мг тестостерона 1 раз в 2–3 недели.
Для получения «феномена отдачи» назначают по 200–250 мг
тестостерона 2 раза в неде лю в течение 3 месяцев до достижения азооспермии. Колебания уровня тестостерона в широких
пределах могут привести к колебаниям либидо и настроения,
появлению акне, полицитемии и развитию гинекомастии.
Небидо – тестостерона ундеканоат, раствор для внутри-
мышечного введения 250 мг/мл в ампулах по 4 мл.
Андрогель – 1% гель тестостерона (10 мг/г), наносится на
кожу в области предплечья или живота по 5 г 1 раз в день.
Трансдермальный гель обеспечивает медленное поступление
тестостерона в кровоток, имитируя физиологический суточный ритм.
Антиандрогенные средства – вещества стероидной и нестероидной структуры, способные подавлять активность эндогенных андрогенов путем конкурентного блокирования их рецепторов в тканях-мишенях.
Ципротерон (Сyproterone). Синтетический стероид, обла-
дающий антиандрогенной активностью. Угнетает образование
комплекса дигидротестостерона с андрогеновыми рецепторами в клетках-мишенях, в том числе и в ядрах раковых клеток
предстательной железы. Препарат также подавляет высвобождение гонадотропинов, препятствует образованию и снижает
концентрацию андрогенов в крови.
При приеме внутрь всасывается полностью (биодоступность около 100%), максимальная концентрация отмечается
через – 3-4 ч, Т
– от 3–4 ч до 2 суток; накапливается в жиро-
1/2
вой ткани.
Препарат применяется для лечения иноперабельного рака
предстательной железы, выраженного гирсутизма, акне и/или
себореи тяжелой и средней тяжести у женщин, а также для
снижения патологически повышенного полового влечения у
мужчин.
Используется в составе комбинированных контрацептивных препаратов.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,01 г (10 мг) и 0,05 г
(50 мг); 10% масляный раствор в ампулах по 3 мл.
381
Флутамид (Flutamide). Является антиандрогеном нестеро-
идной структуры. Блокирует связывание дигидротестостерона
с андрогеновыми рецепторами. Используется в основном для
паллиативного лечения прогрессирующего рака предстательной железы.
При приеме внутрь быстро всасывается, Т
составляет
1/2
5–6 ч; выводится в основном почками в виде метаболитов. Он
часто вызывает гинекомастию (за счет повыше ния продукции
эстрогенов семенниками), возможна умеренная обратимая гепатотоксичность.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,25 г (250 мг).
Бикалутамид (Bicalutamide). Нестероидный конкурент-
ный антагонист андрогенных рецепторов. Используется для
лечения рака предстательной железы.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 50 мг и 150 мг.
Финастерид (Finasteride). Стероидоподобный ингибитор
5α-редуктазы, который препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, являющийся основным андрогеном предстательной железы. Финастерид угнетает гиперплазию предстательной железы, уменьшает ее размеры и улучшает отток мочи. Препарат активен при приеме внутрь и уже через 8 ч вызывает сниже ние уровня дигидротестостерона,
которое длится 24 ч. Биодоступность финастерида составляет
80%, максимальная концентрация – через 90 мин, Т
– 6–8 ч.
1/2
Выводится с калом и мочой.
Применяют при аденоме предстательной железы.
Клинический эффект у некоторых пациентов развивается
быстро, а у других – медленно (через несколько месяцев).
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,0056 г (5 мг).
Селективные ингибиторы ароматазы. В настоящее время установлена четкая корреляционная зависимость между уровнем эстрогенов в организме женщины и риском развития рака молочной железы. Показано, что эстрогены связываются со специфическими рецепторами, локализованными на определенных типах раковых клеток молочной
железы и способствуют их росту. Известно, что у женщин до
наступления менопаузы основным «поставщиком» эстрогенов
являются яичники, поэтому снижение выработки эстрогенов
другими органами и тканями малоэффективно или неэффективно вовсе. Но у женщин в постменопаузе, когда функция
яичников уже угасла, гормон эстроген образуется в подкожной жировой клетчатке и в надпочечниках из тестостерона
382
под действием фермента ароматазы. Поэтому селективные
ингибиторы активности ароматазы нашли применение для лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузальном периоде.
Aнастрозол (Anastrosole). Нестероидный ингибитор аро-
матазы, прерывающий превращение андрогенов в эстрогены,
в результате чего снижает содержание циркулирующего в крови эстрадиола. Применяется для лечения эстрогензависимого
рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде.
Хорошо всасывается (до 55%), максимальная концентрация –
через 2 ч, Т
– 50 ч.
1/2
Назначают внутрь по 1 таблетке (1 мг) в сутки.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 1 мл.
Летразол (Letrasole). Нестероидный ингибитор биосинте-
за эстрогенов. Показан при распространенном раке молочной
железы у женщин в постменопаузном периоде.
Всасывается хорошо, биодоступность достигает 100%,
– 48 ч.
Т
1/2
Применяют внутрь по 1 таблетке (2,5 мг) 1 раз в сутки.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 2,5 мл.
20.7. Анаболические стероиды
Анаболические стероиды – это синтетические вещества,
сходные по хими ческой структуре с андрогенами, обладающие высокой анаболической и относи тельно низкой андрогенной активностью.
Проникая в клеточное ядро, они активируют экспрессию
генов, что приводит к увеличению син теза ДНК, РНК, структурных белков, активации ферментов тканевого дыхания и
окислительного фосфорилирования, синтезу АТФ и макроэргов внутри клетки. Активируют выработку эритропоэтина и
анаболические процессы в костном мозге (антианемическое
действие). Анаболический эффект этих веществ (активация
синтеза белка ске летных мышц, усиление усвоения азота,
серы, фосфора и кальция) реализуется только при адекватном
поступлении питательных веществ. Анаболики приводят к
увеличению мышечной массы, уменьшению отложений жира
и от рицательному азотистому балансу.
Показания к назначению анаболических стероидов: нарушения белкового обмена при хронических заболеваниях, мы-
383
шечная дистрофия, апластические анемии, постменопаузный
остеопороз.
Побочные эффекты: возможны аллергические реакции,
диспептические явле ния, отеки, железодефицитная анемия; у
женщин – нарушения менструального цикла (аменорея) и вирилизация (увеличение клитора, избыточный рост волос по
мужскому типу, огрубление голоса), у мужчин – гинекомастия, приапизм, ги пертрофия предстательной железы.
В спортивной медицине анаболики отнесены к запрещенным веществам (допингам). Обнаружение их в моче спортсмена приводит к его дисквалифи кации.
Метандростенолон (Methandrostenolonum). Быстро и полно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Невысокая
биодоступность объясняется эффектом первого прохождения
че рез печень. Экскретируется почками. Длительность действия – до 14 ч.
Назначается внутрь.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 1 и 5 мг.
Нандролона фенилпропионат (Nandroloni phenylpropionate). Вводится внутримышечно; после инъекции анаболиче-
ский эффект сохраняется на протяжении 7–14 дней.
Ф о р м а в ы п у с к а. 1 и 2,5% масляный раствор в ампулах по 1 мл.
Нандролона деканоат (Nandroloni decanoas). После внутри-
мышечной инъекции максимальный анаболический эффект достигается к 7-му дню и продолжается не менее 3 недель.
Ф о р м а в ы п у с к а. 5% масляный раствор в ампулах по
1 мл.
ГЛАВА 21. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ
21.1. Общая характеристика
Система гемостаза – это совокупность функциональноморфологических и биохимических механизмов, обеспечивающих остановку кровотечения и вместе с тем поддерживающих кровь в жидком состоянии преимущественно внутри сосудов. Представлен гемостаз двумя системами: свертывающей
(гемокоагуляционной) и противосвертывающей (антитромбической).
384
Свертывающая система (гемокоагуляционная) отвечает
за образование нерастворимого фибрина и представлена:
• двенадцатью основными и двумя дополнительными плаз-
менными факторами гемокоагуляции;
• форменными элементами крови, но в наибольшей степе-
ни – тромбоцитами. Основными этапами первичного гемостаза со стороны тромбоцитов являются: адгезия (прилипание);
активация и секреция; агрегация (склеивание тромбоцитов
друг с другом);
• сосудистой стенкой.
Противосвертывающая система (антитромбическая)
состоит из антикоагулянтной и фибринолитической.
Антикоагулянтная система препятствует активированию
факторов свертывания, нейтрализует и ингибирует активные
факторы коагуляции, блокирует реакции между факторами
свертывания и тромбоцитами, а также препятствует полимеризации фибрин-мономеров. Основными действующими антикоагулянтами являются: первичные (антитромбин III, гепарин, α
-макроглобулин) и вторичные (протеины С, липопроте-
2
ин ассоциированный коагуляционный ингибитор).
Фибринолитическая система представлена двумя факторами литического воздействия на фибрин: ферментативным
(плазмин, ферменты лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов)
и неферментативным (соединения гепарина с белками крови,
адреналином, норадреналином, серотонином и др.).
Нарушения свертываемости крови могут быть вызваны аномалиями тромбоцитов, сосудистой стенки, факторов свертывающей и противосвертывающей системы или их сочетанием.
Классификация. Препараты, влияющие на систему свертывания крови, классифицируют следующим образом.
Антигеморрагические средства:
• коагулянты прямого действия – гемостатические сред-
ства местного действия и препараты, применяемые при недостатке плазменных факторов свертывания;
• непрямые гемостатики – препараты витамина К, стиму-
ляторы выработки VIII фактора свертывания крови, фактора
Виллибранда;
• ингибиторы фибринолиза: препараты, тормозящие актив-
ность протеаз плазмы и переход плазминогена в плазмин;
• антагонист гепарина;
• стимуляторы адгезивно-агрегационной функции тромбо-
цитов;
385
• средства, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки
(витаминные препараты и синтетические средства);
• гемостатические средства растительного происхождения.
Антитромбические и противосвертывающие средства:
• антикоагулянты:
■ прямого действия – препараты гепаринов стандартных (нефракционированных) и низкомолекулярных
(фракционированных), свежезамороженная и сухая (источники антитромбина III) плазма, антитромбин III, гирудин;
■ непрямого действия – производные оксикумарина и
индандиона;
■ ингибиторы плазменных факторов свертывающей
системы;
• фибринолитические средства:
■ прямого действия (фибринолизин, трипсин, химо-
трипсин);
■ непрямого действия – активаторы эндогенного плазминогена: системные, фибриноселективные, генно-инженерные, способствующие освобождению тканевого
активатора плазминогена;
• ингибиторы агрегации тромбоцитов:
■ ингибиторы образования тромбоксана А2 (ингибиторы циклооксигеназы);
■ препараты, повышающие уровень цАМФ в тромбоцитах (ингибиторы фосфодиэстеразы);
■ препараты, стимулирующие синтез простагландина,
его высвобождение из эндотелия или ослабляющие его
деградацию;
■ ингибиторы АДФ-зависимого связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов;
■ ингибитор активности тромбоцитов;
■ другие ингибиторы агрегации тромбоцитов комбинированного действия;
■ новые, современные антиагреганты.
21.2. Антигеморрагические
(гемостатические) средства
Коагулянты
Коагулянты прямого действия. Гемостатические
средства местного действия в своем составе имеют тромбин или
386
фибриноген. Тромбин способствует превращению фибриногена в фибрин-мономер и активизирует фибринстабилизирующий фактор, который, в свою очередь, активизирует агрегацию
тромбоцитов. Выпускаются они в формах для местного применения: пленки, вата, порошки, аэрозоли, растворы, а также
в ампулах для парентерального применения (тромбин, фибри-
ноген, пленка фибринная изогенная, губка фибринная изогенная, гемостатическая губка коллагеновая, тампон биологический антисептический, тахокомб, желатин, натальцид, натрия альгинат и др.). Показаниями являются незначительные
кровотечения в стоматологической, оториноларингологической, хирургической, гинекологической практике. Побочными
действиями данных препаратов могут быть аллергические реакции и вторичное инфицирование ран.
Противопоказаны при инфицировании или воспалении ран,
глубоких ожогах, а также при гиперчувствительности к ним.
Препараты, используемые при недостатке плазменных
факторов свертывания (антигемофильные), играют замести-
тельную роль. Показаниями к их применению являются состояния, связанные с недостаточностью любого из 12 плазменных факторов свертывающей системы крови (коагулопатии). Наиболее известна гемофилия. Гемофилия А, или
классический вариант гемофилии, связана с дефицитом
VIII плазменного фактора свертывающей системы (сцепление
с Х-хромосомой, передается женщинами, болеют мужчины).
Гемофилия В (гемофилия Кристмаса) – недостаточность IX
плазменного фактора крови. Гемофилию С определяет дефицит V плазменного фактора свертывающей системы крови.
Свежезамороженная плазма (Fresh frozen plasma). Пред-
ставляет собой источник всех факторов свертывания крови,
антикоагулянтов и компонентов фибринолитической системы.
Показаниями являются ДВС-синдром, дефицит факторов
свертывания и физиологических антикоагулянтов, кровотечение, геморрагическая болезнь и злокачественная пурпура новорожденного. Для внутривенной инфузии доза взрослых составляет 1−2 л/сут, новорожденных − 10−15 мл/кг/сут, детей
1−3 лет − 20−30 мл/кг/сут. В стационары препарат доставляется в пластиковых контейнерах. Хранится в холодильнике,
срок годности размороженного препарата составляет сутки.
Криопреципитат сухой (Cryoprecipitate). Назначается
внутривенно капельно в экстренных случаях кровотечений,
обусловленных дефицитом VIII фактора, или фактора Вилле-
387
бранда. Применение ограничено случаями отсутствия у
врача эптакога -альфа активированного. Учитывая короткий
препарата, капельное введение можно повторить еще раз
Т
1/2
до полной остановки кровотечения, скорость инфузии составляет 2–3 мл/мин. Режим дозирования устанавливают индивидуально под контролем активности фактора свертывания VIII.
При суставных, мышечных и тканевых кровотечениях уровень активности фактора VIII повышают до 10–20% (длительность лечения не менее 2–3 дней), при удалении зуба или при малых операциях – не ниже 30% (5 дней), желудочно-кишечных
кровотечениях – не менее 30–50% (10–14 дней), обширных
хирургических вмешательствах или внутричерепных кровоизлияниях – не ниже 60% (2–3 недели). Начальную дозу рассчитывают как произведение желаемого повышения содержания
фактора VIII (%) и массы тела (кг). Поддерживающая доза составляет половину от начальной. Для длительной профилактики кровотечений при тяжелой форме гемофилии А доза может составить до 12–25 МЕ/кг каждые 2–3 дня.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Флаконы с порошком для приготовления инъекционного раствора 100 ЕД (1 доза), 200 ЕД
(2 дозы); пластиковый мешок с замороженным раствором 15 мл.
Фактор свертывания VIII. Получают из плазмы крови
доноров и подвергают двойной вирусинактивации, применяют при кровотечениях у больных с гемофилией А и болезнью
Виллебранда, Т
составляет 12 ч, вводится внутривенно мед-
1/2
ленно. Обязателен контроль за степенью повышения значений
данного фактора в крови.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы с лиофилизатом для приготовления раствора для инфузий по 100; 250; 450; 500; 900;
1000; 1240 МЕ.
Октоког-альфа сухой (Octocog-alfa). Представляет собой
концентрированный фактор VIII, полученный генно-инженерным методом, что исключает возможность заражения больных вирусами. Не содержит фактора Виллебранда.
Ф ор м а вы п у с к а. Флаконы по 250; 500 МЕ.
Октанайн Ф (Octanine F). Фактор свертывания крови IX
фильтрованный, используется для лечения и профилактики
геморрагий при гемофилии В.
Ф о рм а в ы п у с ка. Флаконы с лиофилизатом для приготовления раствора для внутривенного введения по 50; 250;
500; 1000 МЕ.
388
Эптаког-альфа (Eptocog alfa). Гемостатическое средство
для профилактики кровотечений при хирургических операциях у больных с гемофилией А (VIII) или В (IX), наследственных дефицитах ФСК VII, II, V, X, при тромбоцитопениях и
тромбоцитопатиях.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы с лиофилизатом для приготовления раствора для внутривенного введения по 50; 60; 100;
120; 240 КЕД (1,2; 2,4; 4,8 мг).
Существуют комбинации: VIII фактор и фактор Виллебранда (вилате); VII, II, IX, X плазменные факторы (протромбиновый комплекс); II, IX, X факторы (уман-комплекс).
Генно-инженерные варианты препаратов безопасны. При их
использовании возможны тошнота, рвота, повышение температуры тела, появление антител с развитием резистентности.
Непрямые гемостатики
Стимуляторы выработки VIII фактора свертывания крови, фактора Виллебранда.
Десмопрессин (Desmopressin). Синтетический гормон зад-
ней доли гипофиза, стимулирует активность VIII фактора
плазмы крови. После его внутривенной инфузии взрослым в
дозе 10−40 мкг/сут (детям 5−30 мкг/сут) содержание VIII фактора составляет 300–400% от первоначального уровня. Ответ
проявляется через 30 мин и достигает максимума в течение
1,5–2 ч. Десмопрессин в равной степени повышает содержание VIII фактора при легкой и средней тяжести формах гемофилии А, болезни Виллебранда и у здоровых добровольцев.
Обязателен контроль за степенью повышения значений дефицитных факторов в крови. Показаниями для его назначения
также могут быть диагностика и лечение несахарного диабета. Внутривенное применение препарата противопоказано
больным с нестабильной стенокардией, болезнью Виллебранда типа IIВ. Индометацин усиливает действие десмопрессина.
Ф ор м ы в ы п у с ка. Флаконы (капли в нос) по 0,01% раствор; таблетки 0,1 и 0,2 мг; спрей назальный 0,01%; ампулы с
раствором для инъекций по 40, 20 мкг/мл; 8 мкг/0,5мл.
Терлипрессин (Terlipressin). Представляет собой синтети-
ческий полипептид, который является неактивным пролекарством и медленно превращается в организме в липрессин синтетический аналог вазопрессина. Препарат повышает тонус
гладкой мускулатуры сосудов и ЖКТ, вызывает сосудосуживающий и гемостатический эффекты. Разовая доза − 200−800 мг.
389
Показания: острое кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, язвенное кровотечение, профилактика и
остановка кровотечений при гинекологических операциях
(внутримышечно, внутривенно, в миометрий) и операциях на
брюшной полости.
Побочные действия: жалобы на кишечные колики, отрыжку, одышку, бронхоспазм, повышение АД, нарушения ритма
сердца, боли за грудиной. Противопоказан препарат в I триместре беременности, при токсикозах беременных, эпилепсии,
повышенной к нему чувствительности. С осторожностью назначают пациентам с ИБС, аритмиями, артериальной гипертензией, бронхиальной астмой. При совместном применении
с окситоцином и метилэргометрином наблюдается усиление
сокращения гладкой мускулатуры матки и сосудов.
Ф о р м а в ы п у с к а. Ампулы по 1 мг/10 мл, 200 мкг/2 мл
и 500 мкг/5 мл.
Синтетические и натуральные препараты витамина К.
Различают витамин К
леных растениях, овощах; витамин К
– филлохинон, содержащийся в зе-
1
– менахинон, продуци-
2
руемый кишечными бактериями; синтетический витамин
– менадион, его бисульфитное производное – викасол. Вита-
К
3
мины К
– растворим в воде. После приема внутрь максимальная
К
3
концентрация витамина К
и К2 – жирорастворимые. Синтетический витамин
1
в крови отмечается через 2–8 ч,
3
эффект возникает от образующихся из него филлохинона (витамин К
) и менахинона (витамин К2) в печени. Поэтому его
1
эффект слабее по сравнению с филлохиноном и развивается
позднее.
Механизм действия препаратов витамина К связан с их
участием в синтезе протромбина и проконвертина в печени,
торможении синтеза II, VII, IX, X плазменных факторов, активизации коагуляционного звена гемостаза, повышении свертываемости крови, особенно при гипопротромбинемиях. Помимо участия в синтезе факторов свертывания крови витамин К нужен для синтеза в печени альбуминов, миоальбуминов, факторов, сохраняющих и поддерживающих ломкость
сосудов. Витамин К входит в состав филлохинон-редуктазы,
необходимой для регулирования окислительного фосфолирования, синтеза АТФ.
Показаниями для назначения препаратов витамина К являются: кровоточивость и диатезы, связанные с гипопротромбинемией, обтурационные желтухи, гепатиты, цирроз печени,
кровотечения после ранений или хирургических вмеша-
390
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]