Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
Метициллинустойчивые стафилококки устойчивы и к цефалоспоринам, в том числе к цефтриаксону, многие штаммы
стрептококков группы D и энтерококков, в том числе
Enterococcus faecalis, также устойчивы к цефтриаксону.
Показания: бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами: инфекции органов брюшной
полости (перитонит, воспалительные заболевания желудочнокишечного тракта, желчевыводящих путей, в том числе холангит, эмпиема желчного пузыря), заболевания верхних и нижних дыхательных путей (в том числе пневмония, абсцесс легких, эмпиема плевры), инфекции костей, суставов, кожи и
мягких тканей, урогенитальной зоны (в том числе гонорея,
пиелонефрит), бактериальный менингит и эндокардит, сепсис,
инфицированные раны и ожоги, мягкий шанкр и сифилис, болезнь Лайма (боррелиоз), брюшной тиф, сальмонеллез и сальмонеллезное носительство.
Профилактика послеоперационных инфекций.
Инфекционные заболевания у лиц с ослабленным иммунитетом.
Побочные действия:
• аллергические реакции – сыпь, зуд, жар или озноб;
• местные реакции – болезненность в месте введения;
• со стороны нервной системы – головная боль, голово-
кружение;
• со стороны мочевыделительной системы – олигурия;
• со стороны пищеварительной системы – тошнота,
рвота, нарушение вкуса, метеоризм, стоматит, глоссит, диарея, псевдомембранозный энтероколит, псевдохолелитиаз
желчного пузыря («sludge»-синдром), кандидамикоз и другие суперинфекции;
• со стороны органов кроветворения – анемия (в том чис-
ле гемолитическая), лейкопения, лейкоцитоз, лимфопения,
нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, базофилия, гематурия, носовые кровотечения;
• лабораторные показатели – увеличение (уменьшение)
протромбинового времени, повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочных фосфотаз, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, глюкозурия.
Ф ор м а вы п у с к а. Флаконы с порошком по 0,5 и 1,0 г.
Цефепим (Cefepim). Антибактериальное средство из груп-
пы цефалоспоринов 4-го поколения. Действует бактерицидно,
441
нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам и/или цефалоспориновым антибиотикам 3-го поколения. Высокоустойчив к гидролизу большинства β-лактамаз, быстро проникает в грамотрицательные
бактериальные клетки. Внутри бактериальной клетки молекулярной мишенью являются пенициллинсвязывающие белки.
Активен в отношении грамположительных аэробов: Staphylo-
coccus aureus (только метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа
A), Streptococcus viridans; грамотрицательных аэробов:
Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,
Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.
Побочные эффекты: см. цефтриаксон.
Форм а в ы пус к а. Флаконы с порошком по 0,5; 1,0; 1,5 г.
Группа карбапенемов
Карбапенемы относятся к группе антибиотиков с наиболее
широким спектром действия и применяются для лечения тяжелых внебольничных и внутрибольничных инфекций. Представители – имипенем (в сочетании с циластатином), меропе-
нем, эртапенем.
Спектр активности. Чувствительны к карбапенемам:
многие грамположительные и грамотрицательные анаэробные
микроорганизмы – стафилококки (кроме метициллинрезистентных), стрептококки, включая S. pneumonia (по активности в отношении пенициллинрезистентных пневмококков
карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингокок-
ки. Большинства грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла,
протей, энтеробактер, цитробактер, морганелла), в том числе
в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам 3–4-го
поколений и ингибиторзащищенным пенициллинам. В отношении энтерококков in vitro карбапенемы обладают активностью, сравнимой с таковой пенициллина, причем имипенем
несколько превосходит меропенем. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H. infl uenzae. Большин-
ство штаммов Р. aeruginosa изначально чувствительны, но в
процессе применения карбапенемов отмечается нарастание
442
резистентности. Слабочувствительны В. сераcia, спорообразующие и неспорообразующие (включая В. fragilis) анаэробы.
Устойчивы к карбапенемам: S. maltophilla, С. diffi cile. Вто-
ричная устойчивость микрооганизов (кроме Р. аеruginosa)
развивается редко. Для устойчивых микрооганизов (кроме
Р. аеruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.
Фармакокинетика. Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая
терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При менингите проникают через гематоэнцефалический
барьер, попадая в спинномозговую жидкость в концентрации
15–20% от уровня в плазме крови. Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью возможно
значительное замедление их элиминации. Поскольку имипе-
нем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой 1 и при этом не создается терапевтических
концентраций антибиотика в моче, то он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы 1. При проведении гемодиализа
быстро удаляются из крови.
Побочные действия:
• аллергические реакции – сыпь, крапивница, отек Квинке,
лихорадка, бронхоспазм, шок, аллергия, перекрестная ко всем
карбапенемам, а у 50% лиц – с пенициллинами;
• местные реакции – флебиты, тромбофлебиты;
• со стороны ЖКТ – глоссит, гиперсаливация, тошнота,
рвота, в редких случаях диарея, псевдомембранозный колит.
При появлении тошноты или рвоты следует уменьшить
скорость введения; при развитии диареи – применять каолин
или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при
подозрении на псевдомембранозный колит – отменить карба-
пенем, восстановить водно-электролитный баланс, при необходимости назначить метронидазол или ванкомицин внутрь,
нельзя использовать лоперамид;
• со стороны ЦНС – головокружение, нарушения созна-
ния, тремор, судороги (как правило, только при использовании
имипенема). При развитии выраженного тремора или судорог
необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в
качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам);
443
• другие – гипотензия (чаще при быстром внутривенном
введении).
Противопоказания: аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин и менингите.
Предостережения: имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог
возрастает при использовании дозы более 2 г/сут. Особую
осторожность необходимо соблюдать у пациентов с черепно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Не следует применять
имипенем для лечения менингита.
Клинические исследования безопасности карбапенемов
при беременности не проводили. Их назначение беременным
женщинам допускается лишь в тех случаях, когда по мнению
врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.
Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их назначение кормящим нежелательно, за исключением абсолютной необходимости.
У новорожденных величины периодов полувыведения
имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1,5–2,5 ч и
4,0–8,5 ч соответственно). Нельзя использовать препарат у детей до 3 месяцев.
У пациентов старше 60–65 лет возрастает риск нейротоксичности имипенема.
Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками,
то у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать дозировку.
Дозы карбапенемов не требуют коррекции у пациентов с
патологией печени, но при этом необходим соответствующий
клинический и лабораторный контроль.
Во время применения карбапенемов возможно временное
повышение активности трансаминаз, ЩФ, ЛДГ, а также возрастание содержания билирубина, мочевины, креатинина в
сыворотке крови и снижение уровня гемоглобина и гематокрита.
Внутривенное введение имипенема надо осуществлять
медленно в виде инфузии: 125–500 мг должны вводиться в течение 20–30 мин, 750–1000 мг – 40–60 мин. При быстрой ин-
444
фузии возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии,
флебитов, тромбофлебитов. При появлении тошноты надо
уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить в
виде инфузии и болюсно (в течение 5 мин).
Имипенем (Imipenem/cilastatin). Грамположительные и грам-
отрицательные аэробные и анаэробные бактерии, кроме метициллинрезистентных стафилококков, E. faecium, S. malto philia,
хламидий, микоплазм. Отмечается высокая активность в отношении пневмококков, в том числе пенициллинрезистентных
штаммов. По сравнению с меропенемом проявляет большую активность в отношении грамположительных бактерий. Активен
против синегнойной палочки.
Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет полную активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра.
Устойчивость синегнойной палочки варьирует от 15 до 25% и
выше, чем к антипсевдомонадным цефалоспоринам и меропе-
нему. Устойчивость ацинетобактерий составляет 10–20%
(обычно меньше, чем к цефалоспоринам и фторхинолонам).
Препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, в
том числе вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам 3–4-го поколений и фторхинолонам. Смешанные аэробно-анаэробные инфекции. Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (средство выбора). В качестве
средства эмпирической терапии: госпитальная пневмония, в
том числе ВАП; легочные нагноения; абсцесс; эмпиема (средство выбора); интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы, панкреонекроз (при тяжелых инфекциях – средство
выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс); послеоперационная раневая
инфекция; диабетическая стопа; остеомиелит посттравматический или послеоперационный; тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора); инфекции у больных с
нейтропенией (средство выбора)
Препарат вводится внутривенно в виде медленной инфузии в дозе 0,5 г 4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки; при псевдомонадных инфекциях дозу целесообразно увеличить до 1 г
4 раза в сутки.
При массе тела менее 40 кг доза составляет 15–25 мг/кг
4 раза в сутки.
Ф ор м а вы п у с к а. Флаконы по 0,5 и 1 г.
445
Меропенем (Meropenem). Грамположительные и грамотрица-
тельные аэробные и анаэробные бактерии, кроме метициллинрезистентных стафилококков, E. faecium, S. maltophilia, хламидий, микоплазм. Высокая активность в отношении пневмококков, в том числе пенициллинрезистентных штаммов. По сравнению с имипенемом проявляет большую активность в отношении
грамотрицательных бактерий, в том числе P. aeruginosa.
Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет полную активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра.
Устойчивость синегнойной палочки варьирует от 3 до 15% и
обычно ниже, чем к имипенему и ципрофлоксацину. Устойчи-
вость ацинетобактерий составляет 10–20% (обычно меньше,
чем к цефалоспоринам или фторхинолонам).
Препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, в
том числе вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам 3–4-го поколений и фторхинолонам; смешанные аэробно-анаэробные инфекции; инфекции,
вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией β-лактамаз
расширенного спектра (средство выбора); инфекции, вызванные P. аeruginosa. В качестве средства эмпирической терапии:
госпитальная пневмония, в том числе ВАП (средство выбора);
легочные нагноения; абсцесс; эмпиема (средство выбора);
бронхолегочные инфекции у больных с муковисцидозом
(средство выбора); интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы, панкреонекроз (при тяжелом течении – средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс); послеоперационная раневая инфекция; диабетическая стопа; менингит, в том числе послеоперационный, посттравматический; тяжелый сепсис
неустановленной этиологии (средство выбора); инфекции у
больных с нейтропенией (средство выбора).
Ф ор м а вы п у с к а. Флаконы по 0,5 и 1 г.
Эртапенем (Ertapenem). Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Метициллинрезистентные стафилококки и энтерококки резистентны к эртапенему. В отличие от имипенема и ме-
ропенема обладает более низкой активностью в отношении
энтерококков, не действует на Acinetobacter и P. aeruginosa.
Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра.
446
Применяется при внебольничных абдоминальных инфекциях; осложненных инфекциях кожи и мягких тканей; внебольничной пневмонии тяжелого течения – в комбинации с
макролидом; госпитальной пневмонии, возникшей вне ОРИТ.
Ф ор м а вы п у с к а. Флаконы по 1 г.
Дорипенем (Doripenem). Представляет собой синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим β-лактамным антибиотикам. Обладает выраженной активностью in vitro в отношении
аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропене-
мом в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeru-
ginosa.
Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нару-
шения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки
(ПСБ), что ведет к нарушению синтеза клеточной стенки
бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ
Staphylococcus aureus. В клетках E. coli и P. aeruginosa прочно
связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы
бактериальной клетки.
Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает
действие других антибиотиков, также его действие не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксаци-
ном в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грампо-
ложительных бактерий.
Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение
проницаемости наружной мембраны и активный выход дори-
пенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, включая пенициллиназы и
цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями, исключение составляют относительно редкие β-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.
К дорипенему чувствительны: грамположительные аэробы – Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus
447
aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococ cus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину),
Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus sapro phyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus
pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину
или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus
viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); грамотрицательные аэробы –
Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter
aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистент-
ные к цефтазидиму), Haemophilus infl uenzae (включая штам-
мы, продуцирующие β-лактамазы, или резистентные к ампи-
циллину штаммы, которые не вырабатывают β-лактамазы),
Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлок-
сацину и штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенно-
го спектра), Klebsiella pneumonia (включая штаммы, продуци-
рующие β-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella
morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие
β-лактамазы), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia
stuartii, Pseudomonas aeruginosa (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Salmonella, Serratia
marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму),
виды рода Shigella; анаэробы – Bacteroides fragilis, Bacteroides
caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides
thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia,
виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Porphyromonas, виды рода
Prevotella, Suterella wadsworthia.
Резистентные микроорганизмы: грамположительные аэро-
бы – стафилококки, резистентные к метициллину Enterococcus
faecium; грамотрицательные аэробы – Stenotrophomonas
maltophila.
Приобретенную резистентность могут иметь Burkholderia
cepacia.
Препараты применяют при внутрибольничной (нозокомиальной) пневмонии, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ); осложненных интраабдо-
448
минальных инфекциях; осложненных инфекциях мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией.
Он противопоказан при гиперчувствительности к дорипе-
нему или другим карбапенемам, а также к β-лактамным антибиотикам; в детском возрасте.
Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных женщин, свидетельствуют о том, что
этот препарат не оказывает негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного. Необходимо соблюдать осторожность при лечении дорипенемом бе-
ременных женщин. В случае применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.
Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).
Побочные действия:
• со стороны нервной системы – очень часто головная
боль;
• со стороны сердечно-сосудистой системы – часто –
флебит;
• со стороны ЖКТ – часто тошнота, диарея; нечасто колит,
вызванный Clostridium diffi cile;
• со стороны кожи и подкожной клетчатки – частые зуд,
сыпь;
• аллергические реакции – нечасто реакции гиперчувстви-
тельности (анафилактический шок);
• со стороны печени – часто повышение уровней печеноч-
ных ферментов;
• со стороны кровеносной и лимфатической системы –
очень редко нейтропения;
• другие – кандидоз полости рта, грибковые инфекции вульвы.
Форм а в ы пус к а. Флаконы по 500 мл.
23.3. Группа тетрациклинов
В настоящие время тетрациклины почти полностью утратили свое значение в качестве антибиотиков, применяемых
для лечения инфекционных заболеваний, в связи с появлением
большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными нежелательными реакциями,
449
которые свойственны этим препаратам. Клиническое значение тетрациклины сохраняют при хламидийных инфекциях,
риккетсиозах, боррелиозах и некоторых особо опасных инфекциях, тяжелой угревой сыпи.
Механизм действия. Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, нарушая синтез белка в микробной клетке
(нарушают взаимосвязь транспортной и информационной РНК,
необходимых для синтеза белка в микробной клетке).
Классификация.
Природные: тетрациклин, окситетрациклин, хлортетра-
циклин.
Полусинтетические: метациклин, доксициклин, мино-
циклин (клиномицин), морфоциклин, ролитетрациклин (велациклин, реверин).
В настоящее время наиболее часто используются тетра-
циклин и доксициклин.
Спектр активности. Тетрациклины традиционно считались антибиотиками широкого спектра действия, но в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность.
Чувствительны к тетрациклинам: среди грамположительных кокков – пневмококк (за исключением пенициллинрезистентных), из грамотрицательных кокков – менингококки и
М. саtarrhalis; некоторые палочки – листерии, Н. infl uenzae,
Н. ducreyi, иерсинии, кампилобактеры (включая Н. pylori),
бруцеллы, бартонеллы, вибрионы (включая холерный), возбудители паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии.
Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир,
боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов,
некоторых простейших. Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии (кроме С. diffi cile), фузо-
бактерии, Р. acnes.
Устойчивы к тетрациклинам: более 50% штаммов
S. руоgеnеs, более 70% нозокомиальных штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков. Многие гонококки. Большинство штаммов E. сoli, сальмонелл, шигелл,
клебсиелл, энтеробактера. Большинство штаммов бактероидов.
Фармакокинетика. При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетра-
циклин. Биодоступность тетрациклина составляет примерно
80%, доксициклина – 90%. Биодоступность тетрациклина
снижается в 2 раза под влиянием пищи. Всасывание тетраци-
450
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]