Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
Не рекомендован для купирования острых приступов бронхиальной астмы. Применять следует в качестве базисной терапии при неэффективности монотерапии. Добавление β
-адрено-
2
миметиков длительного действия снижает потребность в ингаляционных глюкокортикоидах при прежнем уровне контроля бронхиальной астмы.
По эффективности сопоставим с комбинацией формоте-
рол + будесонид.
Начальную дозу определяют на основании дозы флутика-
зона, рекомендуемой для данной степени тяжести. Затем ее
постепенно снижают до минимальной эффективной дозы.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Дозированный аэрозольный ингалятор 25/50 мкг/доза, 25/125 мкг/доза и 25/250 мкг/доза по 120 доз;
дозированный порошок для ингаляций 50 мкг/100 мкг/доза,
50 мкг/250 мкг/доза и 50 мкг/500 мкг/доза по 60 доз.
Формотерол/будесонид (Formoterol/Budesonid). Применя-
ют при бронхиальной астме в качестве поддерживающей терапии и для купирования приступов при недостаточно контролируемой астме приемом ингаляционных глюкокортикостероидов
-адреностимуляторов короткого действия в качестве тера-
и β
2
пии по требованию или адекватно контролируемой астме ингаляционными глюкокортикостероидами и β
-адреностимуля-
2
торами длительного действия.
Комбинация формотерол + будесонид не предназначена
для первоначального лечения бронхиальной астмы интермиттирующего и легкого персистирующего течения. Подбор дозы
лекарственных средств, входящих в состав комбинированного
препарата, происходит индивидуально и в зависимости от
степени тяжести заболевания. Дозу следует снижать до наименьшей, на фоне которой сохраняется оптимальный контроль симптомов бронхиальной астмы. При достижении полного контроля над симптомами бронхиальной астмы на фоне
минимальной рекомендуемой дозы препарата на следующем
этапе можно попробовать назначение монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами.
Существует два подхода к назначению терапии комбинации формотерол + будесонид:
• в качестве поддерживающей терапии: назначается в ком-
бинации с отдельным β
-адреностимулятором короткого дей-
2
ствия для купирования приступов;
• в качестве поддерживающей терапии и для купирования
приступов: препарат назначается как для постоянной поддер-
281
живающей терапии, так и по требованию при появлении симптомов.
Применяют при ХОБЛ для симптоматической терапии у
пациентов с тяжелой ХОБЛ (ОФВ < 50% от предполагаемого
расчетного уровня) и с повторяющимися обострениями в
анамнезе, которые имеют выраженные симптомы заболевания, несмотря на терапию бронходилататорами длительного
действия.
Ф о р м а в ы п у с к а. Порошок для ингаляций дозированный 80 мкг/4,5 мкг/доза и 160 мкг/4,5 мкг/доза по 60 доз.
Формотерол/беклометазон (Formoterol/Beclomethason).
Применяют для базисной терапии бронхиальной астмы у пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются ингаляционными глюкокортикостероидами
и β
-адреномиметиками короткого действия; у пациентов,
2
получающих эффективные поддерживающие дозы ингаляционных глюкокортикоидов и β
-адреномиметиков длительного
2
действия.
Препарат не предназначен для первоначального лечения
астмы. Подбор доз компонентов, входящих в состав препарата,
должен быть индивидуальным, зависеть от степени тяжести
заболевания. Дозу следует снижать до наименьшей, на фоне
которой сохраняется оптимальный контроль симптомов бронхиальной астмы. При достижении полного контроля над симптомами бронхиальной астмы на фоне минимальной рекомендуемой дозы препарата на следующем этапе можно попробовать назначение монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами.
Ф о р м а в ы п у с к а. Дозированный аэрозольный ингалятор 100 мкг/6 мкг/доза по 120 доз.
17.5. Лекарственные средства базисной терапии
бронхиальной астмы
Бронхиальная астма – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое ассоциируется с гиперреактивностью бронхов, приводящей к эпизодам одышки,
удушья, давления в грудной клетке, кашлю, проявляющихся
ночью или утром. Эти эпизоды обусловлены генерализованной, но вариабельной обструкцией дыхательных путей, которая часто обратима спонтанно или под влиянием лечения. Ве-
282
дущий морфологический признак заболевания – воспаление
слизистой со структурными изменениями до стадии ремоделирования бронхиальных путей.
Для лечения хронического воспаления в дыхательных путях с целью уменьшения или устранения бронхиальной гиперреактивности применяют базисные противовоспалительные средства, которые не обладают прямым бронхорасширяющим действием и не эффективны для прекращения уже развившегося приступа удушья у больных астмой. Это средства
профилактического действия, предназначенные для лечения
патогенетической основы болезни – хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях.
Согласно современным представлениям сочетание ингаляционных глюкокортикостероидов с пролонгированными β
-аго-
2
нистами является наиболее оптимальным способом лечения
персистирующих форм астмы с точки зрения эффективности
и безопасности. Положительными сторонами фиксированных
комбинаций пролонгированных β
-агонистов и ингаляцион-
2
ных глюкокортикостероидов являются удобство для пациента
(отпадает необходимость одновременного использования двух
ингаляторов); экономический эффект (применение двух лекарственных форм раздельно стоит дороже); невозможность
для пациентов использовать сальметерол изолированно, по
своему усмотрению отказываясь от ингаляционных глюкокортикостероидов, что нередко бывает при раздельном употреблении лекарств; возможность подбора адекватных доз ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от тяжести
астмы, не изменяя количества ингаляций. Перечисленные характеристики в сочетании с эффективными средствами доставки лекарственных препаратов (мультидиск и турбухалер)
значительно улучшают комплайентность пациентов к лечению, что имеет важное значение для повышения его эффективности. Комбинированные препараты предназначены для
длительного лечения астмы, а не для эпизодического купирования приступов. Для купирования приступов пациентам следует назначать ингаляционные бронходилататоры короткого
действия (например, сальбутамол), которые пациентам реко-
мендуется всегда иметь при себе.
Классификация. Средства базисной терапии бронхиальной
астмы классифицируют следующим образом.
Стабилизаторы мембраны тучных клеток: кромоглицие-
вая кислота (антиринол, диполькром, интал, кромором, ле-
283
кролин), недокромил (тайлед минт), кетотифен (кетотифен,
кетотифен софарма).
Глюкокортикостероиды (для ингаляций): беклометазон
(беклазон эко, беклазон эко легкое дыхание, беклометазон, кле-
нил, несобек), будесонид (будекорт, будесонид-интели, пульмикорт), флюнизолид (ингакорт), флутиказон (авамис, назофан,
селефлу, фликсоназе, фликсотид), циклесонид (альвеско).
Комбинации ингаляционных глюкокортикостероидов
-агонистами длительного действия: формотерол/бекло-
с β
2
метазон (фостер); формотерол/будесонид (симбикорт турбухалер); сальметерол/флутиказон (серетид, серетид мультиск, тевакомб
), сальбутамол/беклометазон (беклосол).
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов: монтелу-
каст (сингуляр, синглон), зафирлукас.
Моноклональные антитела к иммуноглобулину Е: ома-
лизумаб (ксолар).
Препараты с бронхолитическим и противовоспалитель-
ным действием: фенспирид (эреспал).
Стабилизаторы мембраны тучных клеток
Кромоглициевая кислота (Cromoglicic acid). Мембраноста-
билизирующее действие кромоглициевой кислоты препятствует дегрануляции тучных клеток и выделению из них гистамина,
лейкотриенов (в том числе брадикинина), простагладина и других биологически активных веществ, предупреждает развитие
бронхоспазма. Наиболее эффективна для профилактики аллергических реакций немедленного типа у больных относительно
молодого возраста, у которых еще не развились хронические
необратимые изменения в легких. Не устраняет развившийся
бронхоспазм.
Начало противовоспалительного эффекта при астме развивается в течение первых 4 недель лечения. Длительное применение уменьшает частоту приступов бронхиальной астмы и
облегчает их течение, снижает потребность в бронхолитических препаратах и глюкокортикостероидах. Стабильный эффект достигается не ранее чем через 2–4 недели. Действие однократной дозы продолжается до 5 ч. Уступает глюкокортикоидам по эффективности, но сопоставима с ним по безопасности, при профилактике приступов бронхиальной астмы
эквивалентна ксантинам.
284
Абсорбция из дыхательных путей в системный кровоток
после ингаляции аэрозоля – 10%; после ингаляции порошка –
5–15%, внутрь – 1%. Всасывание со слизистых оболочек дыхательных путей снижается при увеличение количества секрета. При ингаляционном введении большая часть дозы проглатывается. Не подвергается метаболизму. Выводится почками
и через кишечник в неизмененном виде приблизительно в
равных соотношениях.
Показаниями к применению являются: профилактика
бронхоспазма, в том числе вызванного аллергенами, холодным и/или сухим воздухом, загрязнением окружающей среды,
физической нагрузкой у больных бронхиальной астмой. При
достижении эффекта и хорошем контроле астмы возможна
попытка постепенного снижения доз глюкокортикостероидов
(и бронхорасширяющих средств). Начинать лечение следует
до начала воздействия причинного аллергена (сезонный вариант) и продолжать в течение всего периода его действия. При
достижении эффекта возможно удлинение интервалов между
введением препарата и уменьшение кратности приема до
2–3 раз в сутки, отменяется постепенно. Способы введения:
ингаляционно с помощью дозированного аэрозольного ингалятора или с помощью турбохалера или спинхалера (капсулы
с порошком для ингаляций).
Применяется для профилактики и лечения при пыльцевой
аллергии, сезонном и круглогодичном аллергическом рините
(назальный спрей); при мастоцитозе (крапивница пигментная) – внутрь 100–200 мг 4 раза в сутки.
Противопоказания: гиперчувствительность, беременность
(I триместр), возраст до 5 лет для применения в виде аэрозоля, до 2 лет – в виде порошка и раствора для ингаляций.
При ингаляционном введении возможны побочные эффекты: часто бронхоспазм, неприятные вкусовые ощущения, кашель или одышка, охриплость, тошнота, раздражение и/или
сухость в горле, сухость в полости рта; редко – анафилактические реакции.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Спрей назальный 2% во флаконах
26 и 15 мл; раствор (капли глазные) 0,02 и 0,04 г/мл во флаконах
по 5 и 10 мл; аэрозоль для ингаляций дозированный 0,005 г/доза
во флаконах 112 доз.
Кетотифен (Ketotifen). Неконкурентно обратимо умерен-
но блокирует H
-рецепторы эффекторных клеток, предотвра-
1
щает (но не устраняет) эффекты, опосредованные гистами-
285
ном. Вызывает стабилизацию мембран тучных клеток, ингибирует высвобождения медиаторов воспаления, таких как гистамин, лейкотриены C4 и D4, фактор активации тромбо цитов.
Предупреждает развитие бронхоспазма, не оказывает бронходилатирующего эффекта. Ингибирует ФДЭ, в результате чего
повышается содержание цАМФ в клетках жировой ткани. Статистически значимый противоаллергический эффект – после
10 недель лечения. Терапевтическое действие в полной мере
проявляется не ранее чем через 1,5–2 месяца от начала терапии.
Седативный и снотворный эффекты возникают вследствие блокады центральных Н
-рецепторов, психостимулирующий (реже)
1
проявляется возбуждением, беспокойством, нервозностью, бессонницей.
Всасываемость практически полная, биодоступность (независимо от приема пищи) – около 50% (из-за наличия эффекта
«первого прохождения» через печень). Проникает через плаценту и ГЭБ, связь с белками плазмы – 75%. Метаболизируется в печени, выводится почками.
Применяется в качестве средства профилактики атопической бронхиальной астмы. Однако эффективность сомнительна: число исследований с отсутствием эффекта не менее числа исследований с положительным результатом (кетотифен в
дозе 1 мг 2 раза в сутки сравним по эффективности с кромо-
глициевой кислотой в дозе 20 мг 4 раза в день). Применяется
при аллергическом бронхите (предастма у детей); сенной лихорадке, аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите (офтальмологический раствор); аллергическом дерматите,
крапивнице. Длительность лечения – не менее 3 месяцев. Отменять следует в течение 2–4 недель во избежание синдрома
отмены.
Противопоказания: гиперчувствительность, беременность,
кормление грудью.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,001 г; сироп 0,0002 г/мл
по 125 мл.
Ингаляционные глюкокортикостероиды
Ингаляционные глюкокортикостероиды взаимодействуют
с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами, что
приводит к образованию димеров комплекса глюкокортикоидглюкокортикоидный рецептор. Активированный рецептор
проникает в ядро, связывается с глюкокортикоид-чувствитель-
286
ными регуляторными элементами ДНК – оказывает специфическое влияние на экспрессию генов (активация и подавление). Взаимодействуют и с другими белковыми факторами
транскрипции, в том числе регулирующими экспрессию многих белков иммунной системы, что приводит к подавлению
экспрессии генов, кодирующих некоторые цитокины, коллагеназу и стромелизины. Тормозят высвобождение медиаторов
воспаления, повышают продукцию липокортина (аннексина) – ингибитора фосфолипазы А
, снижают освобождение
2
арахидоновой кислоты, угнетают синтез продуктов метаболизма арахидоновой кислоты – циклических эндоперекисей,
простагландинов. Уменьшают воспаление за счет снижения
образования субстанции хемотаксиса (это объясняет влияние
на «поздние» реакции аллергии), тормозят развитие «немедленной» аллергической реакции (обусловлено торможением
продукции метаболитов арахидоновой кислоты и снижением
высвобождения из тучных клеток медиаторов воспаления) и
улучшают мукоцилиарный транспорт. Под действием ингаляционных глюкокортикостероидов снижается количество тучных клеток в слизистой оболочке бронхов, уменьшается отек
эпителия, секреция слизи бронхиальными железами, гиперреактивность бронхов, краевое скопление нейтрофилов, воспалительный экссудат и продукция цитокинов, тормозится миграция макрофагов, снижается интенсивность процессов инфильтрации и грануляции, что в итоге улучшает показатели
функции внешнего дыхания. Увеличивается количество актив-
-адренорецепторов, восстанавливается реакция больно-
ных β
2
го на бронходилататоры, что позволяет уменьшить частоту их
применения.
При монотерапии ингаляционными глюкокортикостероидами в средних или высоких дозах следует предпринять снижение дозы препарата на 50% с трехмесячными интервалами.
Если контроль над заболеванием был достигнут на фоне монотерапии низкими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов, у большинства пациентов возможен переход на однократный прием препаратов. Если контроль над астмой достигнут на фоне терапии комбинацией ингаляционных глюкокортикостероидах и β
-агониста длительного действия, то
2
предпочтительнее начинать уменьшение объема терапии со
снижения дозы ингаляционного глюкокортикостероида примерно на 50% при продолжении терапии β
-агонистом дли-
2
тельного действия. Если контроль над астмой сохранится, то
287
следует продолжить снижение дозы ингаляционного глюкокортикостероида до низкой, на фоне которой возможно прекращение терапии β2-агонистом длительного действия. Альтернативным подходом является переход на однократное применение комбинированной терапии. Еще одной альтернативой
может служить отмена β
-агониста длительного действия на
2
более раннем этапе и замена комбинированной терапии монотерапией ингаляционным глюкокортикостероидом в такой же
дозе, какая содержалась в фиксированной комбинации. Прекращение поддерживающей терапии возможно, если контроль
над астмой сохраняется при минимальной дозе препарата,
контролирующего течение заболевания, и отсутствии рецидива симптомов в течение 1 года.
При назначении ингаляционных глюкокортикостероидов
необходимо помнить об эквивалентности доз различных препаратов (табл. 8).
Таблица 8. Эквивалентные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов
Лекарственные средства
Беклометазона дипропионат 200–500 500–1000 1000–2000
Беклометазона дипропионат 100–250 250–500 500–1000
Будесонид 200–400 400–800 800–1600
Флутиказона пропионат 100–250 250–500 500–1000
Циклесонид 80–160 160–320 Больше 320–
Низкая
доза, мкг
Средняя
доза, мкг
Высокая доза, мкг
1280
Беклометазон (Beclometasone). Синтетический глюкокор-
тикоид для ингаляционного применения. Не содержит фтора.
Выражены противовоспалительное и противоаллергическое
действия. Практически не обладает минералокортикодной активностью и резорбтивным действием после ингаляционного
введения. Не купирует бронхоспазм, терапевтический эффект
развивается постепенно, обычно через 5–7 дней курсового
применения беклометазона дипропионата. При ингаляционном способе введения не обладает существенной системной
активностью.
Применяется при бронхиальной астме в качестве базисной
терапии при недостаточной эффективности бронхолитиков,
288
кромонов, а также с целью снижения дозы системных глюкокортикостероидов. Комбинация с β
-агонистом длительного
2
действия (салметерол) предпочтительна (приводит к больше-
му клиническому эффекту) перед увеличением доз ингаляционных глюкокортикоидов. Способы применения – ингаляционно через дозированный аэрозольный ингалятор, ингаляции
порошка в дисках.
Применяется при сезонном и круглогодичном аллергическом
рините, рецидивирующем полипозе носа, неинфекционных воспалительных процессах в полости носа (интраназально).
Противопоказания: гиперчувствительность, острый бронхоспазм, астматический статус (в качестве первоочередного
средства), бронхит неастматической природы.
Побочные эффекты: сухость или раздражение в полости
рта, гриппоподобные симптомы, фарингит, кандидоз полости
рта, ларингит, дисфония (дозозависимый эффект), кашель, головная боль. Использование спейсера уменьшает вероятность
развития кандидоза, дисфонии, увеличивает доставку лекарства в нижние дыхательные пути и местную активность глюкокортикоида.
При длительном применении в дозах более 1,5 мг/сут возможны системные побочные эффекты (в том числе надпочечниковая недостаточность), головные боли, головокружение,
задняя субкапсулярная катаракта и глаукома, повышение внутриглазного давления, лейкоцитоз, лимфопения, эозинопения,
уменьшение плотности костной ткани. При разовой ингаляции высоких доз беклометазона дипропионата (более 1 мг)
возможно некоторое снижение функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, что не требует принятия никаких экстренных мер, а лечение должно быть продолжено.
Функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
восстанавливается через 1–2 дня.
Клинически значимых взаимодействий ингаляционных
глюкокортикостероидов с другими лекарствами не выявлено.
Беклометазон восстанавливает реакцию больного на β
-адре-
2
номиметики, позволяя уменьшить частоту их применения.
Бронходилататоры надо ингалировать за несколько минут до
ингаляционных глюкокортикостероидов, чтобы увеличить его
проникновение в дыхательные пути.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Аэрозоль дозированный для ингаляций 50 мкг/доза и 100 мкг/дозе во флаконах 200 и 400 доз;
спрей назальный дозированный 50 мкг/доза 200 доз.
289
Будесонид (Budesonide). Синтетический глюкокортикоид
для ингаляционного применения. Не содержит фтора. Применяется при бронхиальной астме (различной степени тяжести)
в качестве базисной терапии, а также с целью снижения дозы
системных глюкокортикоидов; ХОБЛ. Показан при сезонном
и круглогодичном аллергическом рините, вазомоторном рините, неинфекционных воспалительных процессах в полости
носа, для профилактики роста носовых полипов после полипэктомии.
Терапевтический эффект развивается в среднем через
5–7 суток, максимальный эффект – через 4–6 недель.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Аэрозоль для ингаляций дозированный 50 мкг/доза, 100 мкг/доза и 200 мкг/доза 200 доз и 300 доз;
спрей назальный дозированный 64 мкг/доза 120 доз; суспензия
для ингаляций дозированная 0,25 и 0,5 мг/мл по 2 мл.
Флутиказон (Fluticasone). Синтетический фторирован-
ный глюкокортикоид для ингаляционного применения. Используется при бронхиальной астме для базисной терапии,
при ХОБЛ. Терапевтический эффект после ингаляционного
применения начинается в течение 24 ч, достигает максимума
в течение 1–2 недель и более после начала лечения и сохраняется в течение нескольких дней после отмены.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Назальный спрей 50 мкг/доза во
флаконах 60 доз и 120 доз; спрей назальный дозированный
27,5 мкг/доза во флаконах с дозирующим устройством; аэрозоль для ингаляций дозированный 50 мкг/доза, 125 мкг/доза и
250 мкг/доза во флаконах 60 и 120 доз.
Информацию о комбинированных препаратах формотерол/
беклометазон, формотерол/будесонид, сальметерол/флютиказон,
сальбутамол/беклометазон – см. «Бронходилататоры».
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов
Монтелукаст (Montelukast). Вызывает селективную кон-
курентную блокаду рецепторов (CysLT1) цистеиниловых лейкотриенов (LTD4, LTС4, и LTE4), ингибирует их физиологические действия – отек слизистой дыхательных путей, избыточное образование секрета в бронхах, сокращение гладкой
мускулатуры и изменение клеточной активности. Цистеиниловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) – медиаторы хронического персистирующего воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхов при бронхиальной астме. Монтелу-
290
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]