Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
диастолического объема. Это приводит к уменьшению ударного объема сердца.
Перфузионное давление, которое обеспечивает продвижение крови по коронарным артериям, представляет собой разницу между давлением в аорте и давлением в полости левого
желудочка (конечного диастолического). У больных при приступе стенокардии нитраты за счет венодилатации и последующего снижения конечного диастолического давления (преднагрузки) повышают перфузионное давление, а значит, и коронарный кровоток, устраняя таким образом ишемию миокарда.
Вызывая в высоких дозах расширение мелких артерий и
артериол, на долю которых приходится большая часть сопротивления кровотоку, нитраты уменьшают общее периферическое сосудистое сопротивление (постнагрузку). Снижение общего периферического сосудистого сопротивления в сочетании с распространенной венодилатацией может привести к
чрезмерному снижению системного артериального давления.
Гипотензивное действие нитратов может, однако, ослабляться
в результате рефлекторного повышения тонуса симпатической
нервной системы и связанных с этим тахикардией и вазоконстрикцией.
В основе антиангинального (антиишемического) действия
органических нитратов лежат их системные эффекты, обеспечивающие уменьшение потребности миокарда в кислороде
вследствие гемодинамической разгрузки миокарда (путем
снижения пред- и постнагрузки левого желудочка), что имеет
большее клиническое значение, чем прямая дилатация коронарных артерий. У отдельных больных со стенокардией ни-
троглицерин способен вызвать парадоксальную реакцию – стенокардию и депрессию сегмента ST, что можно объяснить
рефлекторными симпатическими воздействиями, а также
уменьшением коронарного кровообращения при гипотонии.
Среднее давление заклинивания легочных капилляров, легочное венозное давление и давление в правом предсердии снижаются. Это дает основание назначать нитраты при инфаркте
миокарда с отеком легих и при сердечной недостаточности.
Таким образом, в основе антиангинального (антиишемического) действия органических нитратов лежат их системные эффекты, обеспечивающие уменьшение потребности миокарда в
кислороде вследствие гемодинамической разгрузки миокарда.
211
Нитроглицерин (Nitroglycerinum). Благодаря небольшой
массе и высокой липофильности молекула нитроглицерина
быстро и достаточно полно абсорбируется мембранами слизистых оболочек (полости рта, желудочно-кишечного тракта,
кожи). Затем в гладкомышечных клетках нитроглицерин
трансформируется в NO, котрый имеет очень короткий период полувыведения – 3–5 с.
В случае сублингвального, буккального, аэрозольного и
внутривенного введения нитроглицерин сразу попадает в системный кровоток и почти не подвергается деградации в печени, так как только около 15% сердечного выброса расходуется
на кровоснабжение в печени.
При приеме внутрь биодоступность нитроглицерина составляет всего лишь 10%, так как после абсорбции через желудочно-кишечный тракт значительная часть препарата метаболизируется в печени при первом прохождении. В связи с
этим для достижения терапевтической концентрации необходимо принять большие дозы нитроглицерина.
Нитроглицерин в сублингвальной форме является основным препаратом для купирования приступов стенокардии. Используется в виде таблеток и в аэрозольной форме.
Начало действия таблеток и аэрозольной формы нитрогли-
церина развивается через 1–5 мин, пик действия наблюдается на 2–8-й мин, продолжительность гемодинамического
эффекта – 10–30 мин. Антиангинальный эффект аэрозольной формы нитроглицерина наступает несколько быстрее,
чем таблетированной. Длительность гемодинамического
действия нитроглицерина очень вариабельна: у 20% больных гемодинамический эффект сохраняется в течение
15 мин, у 60% –30 мин и у 20% – 30–60 мин. Фармакологическая активность отечественных таблеток (гранул) после
вскрытия флакона сохраняется не более двух месяцев.
Фо рм ы в ы п у с к а. Таблетки (гранулы) по 0,15; 0,3; 0,5;
0,6; 0,8 мг для приема под язык; 1% спиртовой раствор для
приема под язык во флаконах; дозированный аэрозоль по
0,4 мг в каждой дозе; полимерные пластинки по 1; 2; 4 мг
для аппликации на слизистую оболочку полости рта (тринит-
ролонг); 2% мазь в тубах по 30 и 40 г; накожный пластырь,
обеспечивающий постепенное высвобождение препарата в
течение 24 ч; депо- или ретард-таблетки для приема внутрь;
0,1 и 0,5% растворы для внутривенной инфузии.
212
Изосорбида динитрат (Isosorbide dinitrate). Показаниями
для применения изосорбида динитрата являются преду-
преждение приступов стенокардии (основное); купирование
приступов стенокардии (только для аэрозоля); острый инфаркт миокарда с признаками сердечной недостаточности;
хроническая сердечная недостаточность с нормальным или
высоким давлением наполнения левого желудочка; нестабильная стенокардия; отек легких (для внутривенной формы).
Фармакокинетика изосорбида динитрата отличается от
таковой нитроглицерина. Во-первых, биодоступность препа-
рата после приема внутрь составляет 20–30%, а не 10%, как у
нитроглицерина. Во-вторых, у изосорбида динитрата Т
1/2
значительно длиннее (около 1 ч). В-третьих, изосорбида дини-
трат превращается в печени в два активных метаболита: изосорбида 2-мононитрат и изосорбита 5-мононитрат. Период
полужизни изосорбида 2-мононитрата – 2,5 ч, изосорбита
5-мононитрата – до 5 ч. Все это выгодно отличает изосорбида
динитрат от нитроглицерина.
Нитросорбида динитрат и его метаболиты элиминируют-
ся почками. Изосорбида динитрат в обычных таблетках в ра-
зовой дозе от 10 до 60 мг оказывает антиангинальное действие на протяжении 4–6 ч, поэтому для предупреждения приступов стенокардии напряжения его принимают 2–3 раза в
сутки.
Фармакокинетика таблеток пролонгированного действия,
содержащих 40 мг вещества, несущественно отличается от
фармакокинетики обычных таблеток. В то же время длительность эффекта пролонгированного препарата в дозе 60 мг превышает таковую обычного более чем на 2 ч (6–8 ч). Ретардная
форма изосорбида динитрата в дозе 120 мг оказывает анти-
ангинальное действие на протяжении 10–24 ч.
Для купирования приступов стенокардии применяется
чаще всего аэрозольная форма изосорбида динитрата. Глав-
ное преимущество последней по сравнению с аэрозольной
формой нитроглицерина заключается в гораздо более продолжительном антиангинальном эффекте, который сохраняется в
течение 45–120 мин, тогда как длительность действия нитро-
глицерина не превышает 10–30 мин. Действует он дольше
внутривенно введенного нитроглицерина, так как образует активные метаболиты (изосорбида 2- и 5-мононитраты).
213
Фо рм ы в ы п уск а. Таблетки 10–20 мг; таблетки и капсулы пролонгированного действия 20; 40; 60; 80; 120 мг;
0,1% раствор в ампулах по 10 мл (0,01 г) и во флаконах по
50 мг (0,05 г) и 100 мл (0,1 г).
Изосорбида 5-мононитрат (Isosorbidi 5-mononitrate).
Фармакокинетика изосорбида 5-мононитрата намного проще, чем фармакокинетика нитроглицерина и изосорбида ди-
нитрата. Изосорбида 5-мононитрат в отличие от нитроглицерина и изосорбида динитрата имеет полярную молеку-
лярную структуру, полностью абсорбируется при приеме
внутрь. Препарат не метаболизируется при первом прохождении через печень. В конечном итоге биодоступность изо-
сорбида 5-мононитрата равна 100%, Т
от 4 до 5 ч. Изо-
1/2 –
сорбита 5-мононитрат удаляется из плазмы крови в виде
изосорбида (80%) либо путем образования неактивного
2-глюкуронидного метаболита (20%) почками.
Полярность молекулярной структуры изосорбида 5-моно-
нитрата является причиной его гидрофильности (в отличие
от липофильности нитроглицерина и изосорбида динитрата)
и, как следствие, плохой всасываемости при сублингвальном
и трансдермальном применении. В результате на практике
единственными лекарственными формами изосорбида 5-мо-
нонитрата являются обычные и ретардные таблетки (капсулы) для приема внутрь.
Антиангинальный эффект обычных таблеток продолжается от 2 до 8 ч. Изосорбида 5-мононитрат в виде ретардных
таблеток или капсул оказывает антиангинальное действие в
течение 10–14 ч (до 24 ч), что позволяет назначать пролонгированные формы изосорбида 5-мононитрата 1 раз в сутки.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,01; 0,02; 0,04 г; таблеткиретард 0,04; 0,05; 0,06 г; 1% раствор в ампулах по 1 мг.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
нитратов подразделяются на умеренно выраженные, значи-
тельные и опасные.
Умеренно выраженные: наиболее часто встречаются го-
ловная боль и артериальная гипотония, иногда сопровождающаяся головокружением и тахикардией. Предполагают, что
головная боль при лечении нитратами связана с расширением
экстра- и интракраниальных артерий.
При развитии побочных действий следует уменьшить
дозу и (или) принять ментол (чаще всего рекомендуется доба-
214
вить валидол). В ряде случаев для уменьшения головной боли
можно использовать ацетилсалициловую кислоту или параце-
тамол. Нередко через несколько дней при дальнейшем применении препарата эти ощущения проходят самостоятельно в
результате развития гемодинамической толерантности.
Значительные: резкая головная боль, тяжелая гипото-
ния вплоть до коллапса. В этих ситуациях необходимо отменить препарат и заменить его, например, молсидомином.
Частый и длительный прием нитратов может осложниться
метгемоглобинемией. Опасность развития последней выше
при внутривенном длительном введении препарата и у пациентов с патологией печени.
Опасные: парадоксальная реакция (часто вследствие
чрезмерного падения артериального давления), которая может
проявляться приступом стенокардии, ишемией миокарда
вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти;
синдром отмены нитратов, который проявляется повышением
артериального давления выше исходных значений, учащением
приступов стенокардии и даже развитием инфаркта миокарда
вследствие предшествующего включения контррегуляторных
механизмов на фоне приема препарата. Вероятность развития
синдрома отмены при использовании лекарственных форм
нит ратов с более продолжительным периодом полувыведения
меньше.
К потенциальным факторам риска развития побочных эффектов нитратов относятся исходная гипотония, повышенное
внутричерепное давление, одновременный прием препаратов,
обладающих гипотензивными и вазодилатирующими свойствами (например, сочетание виагры и нитроглицерина может
вызвать тяжелую гипотонию и даже летальный исход).
Толерантность к органическим нитратам и способы ее
преодоления. Существенную клиническую проблему при лече-
нии органическими нитратами представляет развитие толерантности к ним. Так, у 10–20% больных после 4–8 недель
постоянного приема нитратов действие их может практически
исчезнуть. У 15–20% больных со стенокардией длительный
регулярный прием нитратов не приводит к резкому ослаблению их клинического эффекта. У остальных пациентов при
длительном применении нитратов их действие ослабевает,
оставаясь достаточным. В целом клинически значимая толерантность наблюдается примерно у 50–60% больных ИБС со
стенокардией напряжения. В настоящее время единственным
215
реальным и клинически наиболее оправданным способом избежать «истинной» толерантности к органическим нитратам
является их прерывистое назначение – применение так называемой эксцентрической (или асимметрической) схемы. Считается, что длительность безнитратного периода должна составлять 8–12 ч.
Продолжительность безнитратного периода зависит от периода полувыведения применяемого препарата. Так, для ретардных форм нитроглицерина и изосорбида динитрата необходим перерыв 14 ч и более, изосорбида 5-мононитрата и
ретардных препаратов изосорбида динитрата – не менее
17 ч, для пролонгированных форм изосорбида 5-мононитра-
та – не менее 24 ч.
На практике это выглядит следующим образом: ретардные
препараты нитроглицерина и обычные таблетки изосорбида
динитрата назначают в 8 и 13 ч (при двухкратном приеме в
сутки) или в 7, 12 и 17 ч (при трехкратном приеме), изосорби-
да динитрата-ретард и изосорбида 5-мононитрата – утром
и днем с интервалом 6–7 ч, пролонгированные формы изосорби-
да 5-мононитрата – 1 раз в сутки.
Существенным недостатком прерывистой терапии нитратами является то, что она не всегда позволяет обеспечить достаточный антиангинальный (антиишемичекий) эффект на
протяжении суток. Тем не менее такая терапия, как правило,
эффективна для предупреждения приступов стенокардии напряжения в первой половине суток, на которую приходится
наибольшая физическая активность.
Опасность прерывистой монотерапии нитратами заключается и в том, что, в сущности, ежедневно моделируется феномен отмены нитратов, а это увеличивает опасность рикошетной ишемии миокарда. Риск рикошетной ишемии миокарда в
безнитратный период существенно ниже у пациентов, получающих наряду с нитратами другие антиангинальные препараты,
а также у больных, принимающих ретардные формы изосор-
бида динитрата.
В последнее время вместо изосорбида динитрата все чаще
используется изосорбида 5-мононитрат. Существенным пре-
имуществом его применения является то, что длительная терапия в небольших дозах (20 мг 2–3 раза в сутки), как правило, не
вызывает развития толерантности к нитратам. При использовании более высоких доз изосорбида 5-мононитрата для избежания развития к нему толерантности рекомендуется назначать
216
обычные таблетки 2 раза в сутки – утром и днем по 10–40 мг с
интервалами не более 6–7 ч. У пациентов, принимающих ретардные формы изосорбида 5-мононитрата, толерантность к
нитратам также, как правило, не возникает.
16.3. Антагонисты кальция
Ионы кальция играют важную роль в регуляции актин-миозинового взаимодействия в миоцитах миокарда и гладких мышечных клетках сосудов. Они имеют важное значение для
пейсмекерной активности синусового узла и проводимости
атриовентрикулярного соединения.
Для движения ионов кальция, натрия и калия существуют
специальные каналы. Каналы представляют собой «поры» в
мембранах миоцитов и других возбуждающихся клеток, через
которые в их открытом состоянии устремляются миллионы
ионов для того, чтобы пересечь мембранный барьер. Направление тока ионов через каналы определяется относительными
градиентами ионных концентраций по обе стороны мембраны. Ионы натрия и кальция движутся внутрь клетки, калия –
во внеклеточное пространство.
В 1990 г. (L. Opie) были выделены три типа (L, T и N), а в
1996 г. (F. Katz) – шесть типов (L, T, N, P, R и Q) потенциалзависи-
мых кальциевых каналов. Наибольшую роль в сократительной функции сердечной мышцы, а также в сохранении тонуса
сосудов имеют медленные кальциевые L-каналы (long lasting).
Т-каналы (transitient, переходные) локализуются в клетках синусового и атриовентрикулярного узлов; им свойственна намного более быстрая кинетика. Т-каналы ответственны за
раннюю электрическую деполяризацию синусового узла и
первую фазу открытия L-каналов. В клетках миокарда желудочков активность Т-каналов не установлена. N-каналы обнаружены в мембранах нейронов и не имеют отношения к обсуждаемой проблеме.
Основные селективные блокаторы медленных кальциевых каналов. Блокаторы медленных кальциевых каналов,
или антагонисты кальция, – это неоднородная по химической
структуре группа лекарственных средств, общим свойством
которых является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов.
217
Многообразие антагонистов кальция L-типа обусловливает
необходимость их классификации. Одна из таких классификаций представлена в табл. 7.
Таблица 7. Классификация антагонистов кальция (Т. Тоyo-Oka,
Группа (селективность
сосуды/миокард)
Дигидропиридины
(артерии >>
cердце)
Бензодиазепины
(артерии > сердце)
Фенилалкиламины
(артерии ≤ сердце)
W. Nayaler, 1996)
1-е поколение
Нифедипин
Дилтиазем Дилтиазем-
Верапамил Верапамил
2-е поколение
2a 2b
Нифедипин/GITS
ретард
SR
Исрадипин
Нимодипин
Нисолдипин
Никардипин
Фелодипин
и др.
Клентиазем
Галлопамил
Анипамил
3-е поколе-
ние
Амлодипин
Лацидипин
Лерканидипин
К антагонистам кальция 1-го поколения относят верапа-
мил, дилтиазем и нифедипин. Общими недостатками являются:
• короткий период T
: антагонисты кальция 1-го поколе-
1/2
ния имеют период полувыведения около 5–8 ч, в связи с чем
их обычно назначают 3 раза в сутки;
• большие колебания между максимальной и минимальной
концентрациями на протяжении междозового интервала;
• высокая частота побочных эффектов.
Кроме того, быстро всасывающиеся препараты дигидропиридинового ряда вызывают резкое снижение артериального
давления, рефлекторное повышение активности симпатикоадреналовой системы и соответственно тахикардию. Рефлекторная адренергическая реакция увеличивает потребность
миокарда в кислороде (нифедипин повышает ЧСС на 30%).
В то же время дилтиазем и верапамил ЧСС уменьшают.
Антагонисты кальция 2-го поколения разделяют на две
подгруппы. Антагонисты кальция 2a поколения – это лекарственные формы нифедипина, верапамила и дилтиазема с
медленным освобождением действующей молекулы, что обеспечивает плавный эффект снижения артериального давления,
незначительный баро-рецепторный рефлекс и, как следствие,
меньшее количество и незначительную выраженность побоч-
218
ных явлений. Назначают их 1–2 раза в сутки. Аббревиатура
этих форм обозначается как SR, RR, GITS и определяется
технологией достижения замедленного освобождения действующего вещества из лекарственной формы.
Антагонисты кальция 2b поколения – это производные молекул-прототипов, имеющие новую химическую структуру.
В частности, производными фенилалкиламина являются гал-
лопамил и анипамил. Фармакодинамически дериваты фенилалкиламина отличаются от своего прототипа верапамила тем,
что могут дополнительно блокировать митохондриальный
транспорт кальция и модулировать кальциевый ток в саркоплазматическом ретикулуме.
Антагонистом кальция 2b поколения, относящимся к производным бензодиазепина, является клентиазем. Это единственный «потомок» дилтиазема, так как изменить структуру
молекулы дилтиазема без потери свойств антагониста каль-
ция почти невозможно, что и объясняет сложность создания
дериватов.
Наиболее точно место связывания в области кальциевых
каналов установлено для дигидропиридина, что и послужило
основой для создания различных производных этого класса
лекарственных средств. К антагонистам кальция 2b поколения
дигидропиридиновой группы относятся исрадипин, никарди-
пин, нимодипин, нисольдипин, нитрендипин, фелодипин и др.
Антагонисты кальция 2b поколения также отличаются от
препаратов-прототипов с большим периодом полувыведения,
поэтому их можно назначать 2 раза в день.
В связи с тем что показатель peack-to-trough, который рас-
считывается как отношение конечного снижения уровня АД к
пиковому (максимальному) амлодипина и лацидипина при однократном приеме в течение суток, составляет более 60%, выделено 3-е поколение антагонистов кальция, которое представлено амлодипином, лацидипином и лерканидипином.
Антагонисты кальция 3-го поколения назначают однократно.
Основные фармакологические эффекты антогонистов
кальция. Производные фенилалкиламина и бензотиазепина
снижают автоматизм синусового узла, проводимость атриовентрикулярного соединения, сократимость миокарда (с чем в
основном связано снижение потребности миокарда в кислороде),
расслабляют ГМК (особенно артериол), что обусловливает
219
снижение общего периферического сосудистого сопротивления
(ОПСС) и соответственно АД.
Антогонисты кальция крайне незначительно расслабляют
венозные сосуды, следствием чего является отсутствие влияния на преднагрузку.
Из-за уменьшения постнагрузки и снижения ригидности
миокарда во время диастолы увеличивается диастолическое
наполнение, что способствует уменьшению гипертрофии левого
желудочка, улучшению коронарного кровотока и уменьшению
ассоциированных с гипертрофией левого желудочка аритмий
(особенно наджелудочковой пароксизмальной аритмии и фибрилляции предсердий).
Механизмами редуцирования гипертрофии левого желудочка
являются:
• снижение влияния симпатической нервной системы;
• блокада РАС;
• снижение перегрузки миокардиоцита кальцием.
Вследствие урежения сердечного ритма и слабого отрицательного инотропного действия понижается потребность миокарда в кислороде.
Снижая тонус периферических сосудов, верапамил и дил-
тиазем могут вызвать выраженный гипотензивный эффект.
В отличие от верапамила нифедипин не влияет на автоматизм синусового узла, атриовентрикулярную проводимость и
функцию других отделов проводящей системы. Практически
он не обладает антиаритмическим действием.
Быстро всасывающиеся препараты (прежде всего дигидропиридинового ряда) вызывают резкое снижение АД, способствуя рефлекторному повышению активности симпатикоадреналовой системы, ассоциирующееся с тахикардией.
Рефлекторная адренергическая реакция повышает потребность миокарда в кислороде. Группа нифедипина увеличивает ЧСС на 30%. Дилтиазем и верапамил практически не
влияют на ЧСС.
Эффект на почечный кровоток: антагонисты кальция не
вызывают задержку натрия и воды. Основной эффект на почечные сосуды заключается в дилатации афферентных артериол. Кроме того, недигидропиридиновые антагонисты кальция снижают сопротивление отводящих артерий, уменьшают
протеинурию и прогрессирование гломерулосклероза. Дигидропиридиновые антагонисты кальция этим эффектом не обладают.
220
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]