Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
водит к увеличению свободной фракции лекарств и повышает
их поступление через плаценту;
• свойство лекарственных средств растворяться в липидах.
Через липидный слой легче проникают жирорастворимые неионизированные вещества (этиловый спирт, барбитураты, ингаляционные средства для наркоза и др.);
• крупномолекулярные соединения с разветвленными це-
почками (гепарин, инсулин), курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия), характеризующиеся
высокой степенью ионизации и низкой растворимостью в липидах, через плаценту проходят плохо. Исключение составляют лекарственные средства, циркулирующие в материнском
кровотоке в очень высоких концентрациях. Непроницаемость
плаценты для полярных соединений скорее относительна, чем
абсолютна. Если градиент концентрации мать – плод достаточно высок, полярные соединения проникают через плацентарный барьер в измеримых количествах. Салицилаты, оказывающие тератогенное действие в I триместре беременности и почти
полностью ионизированные при физиологических условиях
рН, быстро проникают через плацентарный барьер. Это происходит потому, что небольшие количества неионизированных
салицилатов являются высокожирорастворимыми;
• молекулярная масса лекарственного средства также влия-
ет на скорость переноса и количество, проходящее через плаценту. Препараты с молекулярной массой 250–500 Да могут
легко проникать через барьер в зависимости от их жирорастворимости и степени ионизации; лекарственные средства с
молекулярной массой 500–1000 Да пересекают его с большим
трудом (этиловый спирт, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты и др.), а препараты с молекулярной массой более 1000 Да –
очень плохо (гепарин, инсулин и др.).
Морфофункциональная зрелость плаценты. По мере увеличения срока беременности происходят выраженные изменения в структуре плаценты (увеличение ее площади и истончение слоев). Тканевый слой, находящийся между капиллярной
сетью плода и материнским кровотоком, толщина которого в
ранние сроки беременности 25 мк, уменьшается до 2 мк к концу беременности, что увеличивает трансплацентарный переход
лекарственных средств (в основном за счет их пассивного
транспорта). При нормальном развитии плаценты максимум
проницаемости наблюдается к 32–35-й неделям беременности.
91
Метаболическая функция плаценты. Биотрансформация
ряда лекарственных средств, происходящая в плаценте, приводит к тому, что к плоду возможно проникновение не только
лекарственных средств, но и их метаболитов. Каталитическая
активность плаценты более выражена в конце беременности.
В плаценте выявлен ряд ферментов: цитохром Р-450, дигидрогеназа, сульфатаза, индоламин-2,3-диоксигеназа и др. С последним связана активация метаболизма триптофана по альтернативному пути в кинуренин, что приводит к уменьшению
содержания серотонина в головном мозге и изменению настроения и вкусового восприятия у беременных.
Интенсивность маточно-плацентарного кровотока и
фетоплацентарного кровотока. В I и III триместрах беремен-
ности плацентарная проницаемость возрастает. Кроме того,
такие состояния, как гестоз, гипоксия, эндокринные расстройства, увеличивают проницаемость плаценты.
Учитывая особенности фармакокинетики, лекарственные средства в зависимости от их элиминации разделяют на две группы:
• I − лекарственные средства, основным путем элимина-
ции которых является почечная экскреция (антибиотики, дигоксин, лития карбонат и др.). При беременности их почечный
клиренс увеличен;
• II − лекарственные средства, системный клиренс которых
обусловлен функцией внепочечных механизмов (биотрансформация и др.). Лекарства данной группы в зависимости от коэффициента их выведения печенью делятся на три подгруппы:
• IIа – лекарственные средства с повышенным коэффици-
ентом выведения печенью k > 0,7 (альдостерон и др.);
• IIб – лекарственные средства со средним коэффициентом
выведения печенью k = 0,7−0,3 (метронидазол, оксазепам и др.);
• IIв – лекарственные средства с низким коэффициентом
выведения печенью k < 0,3 (клофелин, теофиллин, хлоразепам,
диазепам и др.).
Для лекарственных средств с печеночным клиренсом имеют значение два фактора: состояние и изменение печеночного
кровотока; внутренний клиренс печени.
Для лекарственных средств IIa группы системный клиренс
в основном определяется скоростью процессов биотрансформации в печени, которые при физиологической беременности
максимально напряжены. Это ведет к снижению клиренса
препаратов печенью.
92
Поскольку печеночный кровоток при беременности усиливается незначительно, общий клиренс для лекарств IIб и IIв
группы при беременности существенно не изменяется.
При гестозе беременных, частота которого в настоящее
время достаточно высока, происходят дополнительные сдвиги
в фармакокинетике лекарственных средств. Задержка жидкости в экстрацеллюлярном пространстве вызывает увеличение
объема распределения лекарственных средств, а угнетение дезинтоксикационной функции печени и снижение фильтрационной функции почек удлиняют период их полувыведения.
Таким образом, почечный клиренс лекарственных средств
при нормально протекающей беременности повышается,
а при гестозе беременных снижается.
10.2. Фармакокинетика лекарственных средств
в организме плода
Фармакокинетика лекарственных средств в организме плода имеет свои особенности. Важное значение имеют пути поступления препаратов в организм плода. После проникновения через плаценту лекарства попадают в пупочную вену, затем 60–80% крови поступает в печень через воротную вену, а
20–40% пуповинного кровотока через шунт поступает к мозгу и
сердцу, минуя печень и не подвергаясь биотрансформации. При
гипоксии плода процент крови, которая из пупочной вены сразу
же поступает в системный кровоток, возрастает, что увеличивает
вероятность повреждения жизненно важных органов.
Из околоплодных вод может осуществляться всасывание
лекарственных средств через кожу или (при их заглатывании)
в ЖКТ, в результате чего растворенные в них лекарства попадают в кишечник плода. В этом случае лекарства, прежде чем
попасть в системный кровоток, проходят через печень, где могут подвергаться химической модификации. В то же время
плод выделяет мочу, содержащую лекарства, в околоплодные
воды. Таким образом, лекарство может в течение длительного
времени находиться в околоплодных водах.
В тканях плода осуществляется метаболизм многих лекарственных средств, который может отличаться от метаболизма
соответствующих препаратов у взрослых, что сказывается на
их фармакокинетике. Метаболизм лекарственных средств у
плода осуществляется печенью, надпочечниками, кожей, лег-
93
кими и кишечником, причем механизмы биотрансформации у
плода могут отличаться от аналогичных у матери.
Метаболизм лекарств в организме плода замедлен по сравнению с метаболизмом у взрослых. Это объясняется низким
уровнем активности ферментов. Ферментные системы, участвующие в метаболизме лекарственных средств, обнаруживаются у плода начиная с середины I триместра. При этом активность дегидрогеназ (алкогольдегидрогеназа, альдегиддегидрогеназа) во время беременности имеет тенденцию к дальнейшему снижению.
Активность окислительных ферментов плода составляет
20–80% таковой у взрослых, поэтому у плода важную роль в
биотрансформации лекарственных средств играют надпочечники. Концентрация цитохрома Р-450 в надпочечниках плода
выше, чем в печени.
Несовершенство энзимных систем, в частности недостаточность глюкоронилтрансферазной системы, частично компенсируется более ранним развитием сульфатазной активности. Инактивация лекарств частично происходит путем связывания с серной кислотой. В свою очередь, надпочечники
плода чрезвычайно активны в отношении катализа переноса
сульфатов.
Особенностью метаболических процессов в организме
плода является разная скорость созревания изоферментов
цитохрома Р-450, что отражается на биотрансформации отдельных лекарственных средств и может являться причиной
неодинаковой окислительной способности в отношении препаратов, принадлежащих к одной группе. Например, теофил-
лин подвергается биотрансформации раньше и быстрее, чем
кофеин.
Распределение лекарственных средств в организме плода
зависит от уровня белка в сыворотке крови, проницаемости
тканевых барьеров, объема циркулирующей крови, способности некоторых лекарственных препаратов накапливаться в
тканях плода. В частности, концентрация морфина в ЦНС
плода в 2–3 раза выше, чем у матери, вследствие высокой проницаемости гематоэнцефалического барьера плода.
Липофильные вещества способны накапливаться в больших количествах в печени плода и подкожной клетчатке. Йодиды и тетрациклин имеют сродство с тканями щитовидной
железы и костей скелета плода, прогестерон – с тканью фе-
тальных надпочечников.
94
По мере увеличения срока гестации в организме плода
увеличивается содержание воды в основном за счет объема
внеклеточной жидкости. В результате возрастает объем распределения препаратов, растворимых в воде.
Белки сыворотки крови плода имеют низкую способность
связывать салицилаты, сульфаниламиды, поэтому концентрация этих веществ в крови плода на 10 – 30% ниже, чем в крови матери. Вместе с тем по отношению к другим лекарственным средствам наблюдается обратная зависимость (вальпрое-
вая кислота).
10.3. Классификация лекарственных средств
по риску повреждающего действия на плод
Классификация лекарственных средств по их способности
оказывать повреждающее действие на плод (классификация
американского Управления по контролю пищевых продуктов
и лекарств в США – FDA USA):
• категория А – надлежащие исследования не выявили ри-
ска неблагоприятного воздействия на плод в I триместре беременности, и нет данных о риске во II и III триместрах;
• категория В – исследования на животных не выявили ри-
ска отрицательного воздействия на плод, надлежащих исследований у беременных женщин не было;
• категория С – исследования на животных выявили отри-
цательное воздействие лекарства на плод, а надлежащих исследований у беременных женщин не было, однако потенциальная польза, связанная с применением данного лекарства у
беременных, может оправдывать его использование, несмотря
на имеющийся риск;
• категория D – получены доказательства риска неблаго-
приятного действия лекарственного средства на плод человека, однако потенциальная польза, связанная с применением
лекарственного средства у беременных, может оправдывать
его использование, несмотря на риск;
• категория Х – выявлены нарушения развития плода или
имеются доказательства риска отрицательного воздействия
данного лекарственного средства на плод человека, и, таким
образом, риск для плода от данного лекарства превышает возможную пользу для беременной женщины.
95
Значительное количество женщин имеют на момент беременности или переносят в различные ее сроки экстрагенитальную патологию, требующую проведения фармакотерапии.
Многие заболевания нарушают нормальное течение беременности, развитие плода и новорожденного. Артериальная гипертензия является наиболее частым осложнением беременности и причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире. Инфекционные, вирусные заболевания, туберкулез у беременных женщин – не только
медицинские, но и социально значимые проблемы. Эти и многие другие патологические состояния требуют как кратковременного, так и длительного применения фармакотерапии. Для
проведения рациональной лекарственной терапии во время
беременности необходимо учитывать клинико-фармакологические особенности лекарственных средств в организме беременной женщины и плода.
ГЛАВА 11. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО
И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА
Одним из важнейших достижений цивилизации является увеличение продолжительности жизни людей. Доля пожилых людей среди населения постоянно растет. Проблема прогрессирующего старения населения планеты становится предметом беспокойства для жителей всех стран, как развитых, так и развивающихся, прежде всего в социальном и медицинском аспектах.
Старость является особой фазой жизни, характеризующейся закономерно наступающими, постепенно развивающимися
возрастными изменениями, ограничивающими возможность
адаптации организма к условиям внешней среды. Сегодняшняя медицина уже далека от прежних представлений о том,
что старость обязательно должна сопровождаться болезнями,
страданиями и инвалидностью. Старость не следует отождествлять с ослаблением всех функций организма. Установлено, что при угасании определенных функций с возрастом
появляются новые приспособительные механизмы, изучение
которых важно для поиска средств предупреждения преждевременного старения, а также лечения пожилых пациентов.
В процессе старения развиваются специфические генерализованные инволюционные изменения всех систем жизне-
96
обеспечения организма, которые постепенно прогрессируют.
У пожилых людей уменьшается количество нейронов в ЦНС,
увеличивается число нейроглиальных клеток, нарушается
биосинтез нейромедиаторов. У них ослабляется память,
уменьшается скорость образования условных рефлексов, появляются нарушения когнитивных способностей; снижается
острота зрения, ослабляется слух, нарушаются обоняние и
вкусовая чувствительность; уменьшается продукция гормонов
и снижается чувствительность клеток-мишеней к гормональным воздействиям; нарушается клеточный и гуморальный иммунитет, что может привести к развитию иммунодефицита и
повышению чувствительности организма к инфекции.
У пожилых людей уменьшаются ударный объем сердца,
кровоснабжение миокарда. Повышаются периферическое сопротивление сосудов и системное артериальное давление. Нарастает риск развития ишемической болезни сердца в связи с
развитием атеросклероза. Повышаются прокоагулянтная и антикоагулянтная (в меньшей степени) активность крови; снижается антиагрегационная активность стенок сосудов, что
способствует повышенному тромбообразованию.
Уменьшается секреция пищеварительных ферментов и соляной кислоты, развивается прогрессирующая гипокинезия
желудка и кишечника.
В почках снижается количество функционирующих нефронов, ослабляются клубочковая фильтрация и концентрационная способность.
Происходит относительное увеличение массы жировой и
уменьшение массы мышечной ткани. Одним из наиболее заметных
внешних проявлений старения являются дистрофические изменения кожи и ее придатков: она истончается, становится
морщинистой, в ней накапливается липофусцин, уменьшается
количество сальных и потовых желез. Седеют и выпадают волосы. По мере старения уменьшается общий объем жидкости
в организме, а также массы костной ткани, нарушается ее
прочность; разрушаются и выпадают зубы. Снижается потребность в белках и энергии; развивается гипоальбуминемия.
Важно знать, что указанные изменения у пожилых людей
обусловлены естественным старением организма, а не развитием болезненных состояний. Известно, что большая часть зависимых от возраста биологических функций достигает своего пика к 30 годам, а затем они постепенно угасают, что не
97
оказывает существенного влияния на повседневную активность людей.
Следует учитывать, что у людей пожилого и старческого
возраста вследствие снижения метаболизма и функциональных резервов различных органов и систем уменьшается способность адаптироваться к воздействию изменяющихся факторов внешней среды. У них возрастает частота сердечно-сосудистой патологии, а также повышается заболеваемость сахарным диабетом II типа (диабет пожилых). С возрастом у
людей снижается противоопухолевая резистентность и повышается частота развития злокачественных новообразований.
У пациентов старческого возраста, как правило, одновременно имеется несколько заболеваний (полиморбидность),
что существенно затрудняет их диагностику и лечение. Известно, что заболевание одной жизнеобеспечивающей системы легко приводит к перенапряжению и сбоям в функционировании других систем, что вызывает появление новых расстройств, которые ослабляют весь организм, могут стать необратимыми, приводят к инвалидности и, если не прервать
патологическую цепочку, к смерти.
Вследствие инволюционных изменений в организме пожилых людей многие заболевания у них протекают атипично
и могут проявляться необычными клиническими симптомами
или же наоборот – отсутствием типичной клинической картины. Из-за ослабления сопротивляемости организма многие заболевания у них принимают хронический характер, что требует постоянного одновременного применения нескольких лекарственных препаратов, а это часто ведет к полипрагмазии.
Вследствие инволюционных процессов у пожилых пациентов изменяются фармакокинетические характеристики лекарственных средств. Их абсорбция в желудочно-кишечном
тракте замедляется в основном вследствие уменьшения
всасывающей поверхности и секреторной способности слизистой оболочки, а также снижения кровотока в мезентериальных сосудах. В то же время пожилые люди нередко страдают запорами, которые могут способствовать увеличению
полноты всасывания лекарственных средств. Эти факторы
должен учитывать врач при выборе доз и режимов назначения препаратов.
При подкожном и внутримышечном введении замедляется поступление лекарственных веществ в кровоток вследствие уменьшения проницаемости стенок сосудов и сниже-
98
ния сердечного выброса. Всасывание лекарственных
средств из трансдермальных лекарственных форм уменьшается из-за физиологического старения кожи и нарушения
микроциркуляции.
С возрастом у людей происходит изменение объема распределения лекарственных средств вследствие увеличения
жировой и снижения мышечной массы тела. У них уменьшается объем распределения гидрофильных лекарственных
средств (аминогликозидные антибиотики, сердечные гликозиды, Н
-гистаминоблокаторы) и увеличивается их концентра-
2
ции в плазме крови и тканях (риск передозировки). У пожилых людей возрастает объем распределения и уменьшается
концентрация в крови липофильных лекарственных средств
(барбитураты, тетрациклины, бензодиазепиновые транквилизаторы, фенотиазиновые нейролептики), что ведет к замедлению начала их действия и увеличению его продолжительности.
Важную роль в проявлении терапевтической эффективности
лекарственных средств играет их способность связываться с белками плазмы крови. Старение организма сопровождается уменьшением содержания альбуминов в плазме крови, что ведет к увеличению свободной фракции лекарственных средств, способных
связываться с ними (салицилаты, β-адрено блокаторы, сульфаниламиды, сердечные гликозиды, антико агулянты непрямого действия, бензодиазепиновые транквилизаторы, наркотические
анальгетики, противодиабетические и противосудорожные средства). В то же время у пожилых пациентов увеличивается концентрации α
-кислого гликопротеина, связывающего лекарствен-
1
ные средства, преимущественно основного характера (пропрона-
лол, дизопирамид, хинидин), и ослабляется их фармакологическое действие.
Организм человека реагирует на большинство назначаемых врачом лекарственных средств как на инородные химические вещества (ксенобиотики) и, используя присущие ему
механизмы, пытается их устранить. Одним из важнейших путей для этой цели является химическая биотрансформация лекарственных веществ, которая осуществляется по двум основным направлениям: уменьшение растворимости в липидах и
снижение биологической активности. Основная часть метаболических превращений лекарств происходит в печени с участием микросомальных ферментов, хотя другие органы и ткани (почки, слизистая оболочка кишечника, легкие и кожа) так-
99
же участвуют в этих процессах. У пациентов пожилого и
старческого возраста выявляются существенные нарушения
метаболизма лекарственных средств, обусловленные инволюционными изменениями паренхимы печени, уменьшением количества активных гепатоцитов и снижением активности микросомальных ферментов. Указанные изменения при водят к
увеличению биодоступности лекарственных средств и повышению концентрации их в плазме крови.
Следует учитывать, что нарушения метаболизма у пожилых пациентов могут сопровождаться образованием атипичных метаболитов ле карственных средств (например, параце-
тамола, спиронолактона), порой более токсичных, чем исходные вещества.
Некоторые лекарственные средства способны стимулировать или угнетать метаболизм других препаратов при их совместном применении. Длительный прием индукторов метаболизма (барбитураты, галоперидол, теофиллин, хлорпромазин,
амитриптилин, диазепам) снижает эффективность непрямых
антикоагулянтов, создавая необходимость применения их в увеличенных дозах. При их отмене необходимо обязательное снижение повышенных доз антикоагулянтов во избежание геморрагических осложнений.
Пожилых пациентов следует предупредить, что определенные пищевые продукты (чай, кофе), алкоголь и курение также
способны ослаблять лечебный эффект некоторых лекарственных препаратов.
Лекарственные вещества выводятся из организма после
частичного или полного превращения в водорастворимые
метаболиты; некоторые лекарства экскретируются в неизменном виде. Наиболее важный путь выведения лекарственных средств – с мочой. Другие пути экскреции – с желчью,
выдыхаемым воздухом, потом, молоком, слезным и кишечным секретом.
У пожилых людей экскреторная функция почек значительно снижена даже при отсутствии явных признаков заболеваний вследствие уменьшения количества активных клубочков.
Параллельно возрастному снижению ско рости клубочковой
фильтрации происходит частичная потеря канальциевой секреции и реабсорбции. К указанным изменениям часто добавляется снижение функции почек, вызываемое патологическими процессами (сердечная недостаточность, хронический пи-
елонефрит, нефросклероз).
100
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]