Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Клиническая фармакология. Учебное пособие-2

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 78 / 508 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Из данного уравнения следует, что при одновременном уменьшении клиренса и объема распределения могут создаться предпосылки для задержки лекарств при неизменном Т

1/2

. В частности, при сердечной недостаточности вследствие уменьшения почечного кровотока снижается клиренс лекарственных средств, а в результате ухудшения микроциркуляции – объем распределения. В этой ситуации лекарства могут накапливаться при неизменном периоде полувыведения.

Процесс накопления лекарства в организме называется ку- муляцией. Кумуляция может возникнуть, если интервал между дозами короче, чем 4–5 периодов полувыведения.

Значение фармакокинетических переменных для определения рационального режима дозирования лекарств. Фар-

макологический эффект лекарственных средств зависит в первую очередь от дозы: чем она выше, тем более выражено действие лекарства. Однако повышение дозы всегда ассоциируется с опасностью побочных действий.

Величину концентрации лекарства, вызывающую эффект, равный 50% от максимального, обозначают как минимальную терапевтическую концентрацию. Диапазон концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий носит название тера- певтического коридора (терапевтического окна). Отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе определяет терапевтическую широту лекарственного средства; промежуточное значение терапевтического диапазона дает представление о средней терапевтической кон- центрации.

Чем шире терапевтический коридор лекарственного средства, тем больше возможностей для назначения различных доз без риска появления неблагоприятных реакций. Критерием безопасности лекарства является также терапевтический индекс, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической. Чем он выше, тем безопаснее лекарство. Однако на практике терапевтический индекс применяется редко.

Рациональный режим дозирования основан на предположении, что существует некая целевая концентрация, которая должна обеспечить желаемый терапевтический эффект. Количество лекарства, попадающее в организм, зависит от соблюдения режима приема препарата и его всасывания в тонком кишечнике. Если приверженность к лечению боль-

ного высока и он соблюдает предписанный режим, то причиной низких концентраций лекарства может быть нарушение всасывания в тонком кишечнике. Передозировка лекарственного средства может быть обусловлена изменениями клиренса вследствие нарушения функции печени, почек или сердца.

Клиренс является наиболее важным фактором, определяющим динамику концентрации лекарства. Величина клиренса зависит от введенной (принятой) дозы лекарственного средства, функционального состояния почек и печени, системного кровотока. Степень связывания лекарства с белками по сравнению с перечисленными факторами влияния играет несущественную роль, несмотря на привлекательность такого суждения: если лекарство вытесняется из связи с протеинами, то возрастает концентрация несвязанной фракции и усиливается терапевтический эффект либо токсичность. Однако в организме, который увеличивает скорость элиминации при возрастании концентрации несвязанного лекарственного вещества, все намного сложнее.

При длительной терапии подбор дозы связан с решением двух задач:

• определением дозы, обеспечивающей клинический эф-

фект и не вызывающей токсического действия;

• обеспечением стабильности терапевтического эффекта.

Первичная доза определяется экспериментально при клинических испытаниях (фазы II и III). Она, как правило, одинакова для большинства взрослых лиц. Наиболее часто начальная доза равна поддерживающей. Начиная терапию с поддерживающих доз, необходимо помнить, что стабильная концентрация в плазме наступит через время, равное пяти периодам полувыведения. В тех случаях, когда необходимо добиться терапевтического эффекта раньше, начальная доза должна превышать поддерживающую. Эта доза носит название нагрузоч- ной или насыщающей. После приема насыщающей дозы для обеспечения стабильности терапевтического эффекта назначается доза, равная половине нагрузочной, с интервалами, равными периоду полувыведения.

Величина Т

может служить начальным ориентиром для

1/2

выбора интервала между введениями лекарства лишь в том случае, когда период полувыведения составляет не менее 3 ч. При Т

менее 3 ч вводить препарат так, чтобы междозовый

1/2

интервал был равен периоду полуэлиминации (т.е. более 8 раз в сутки!), практически невозможно.

Очевидно, что чем короче период полувыведения, тем выраженнее будут колебания равновесной концентрации. Для уменьшения этих колебаний в последнее время все шире используются лекарственные препараты в такой форме, которая обеспечивает замедленное высвобождение препарата. Это депонируемые инъекционные или медленно высвобождающиеся в кишечнике лекарственные формы, назначаемые для приема внутрь. Как правило, пролонгирование высвобождения действующего лекарственного вещества достигается благодаря созданию таблетированных форм препаратов с покрытиями, растворяющимися с разной скоростью. С этой целью используют хелатообразующие соединения, смолы, пластические матрицы, а также осмотическую регуляцию высвобождения лекарственного вещества. Следует иметь в виду, что для лекарственных форм пролонгированного действия (например, нитратов или ретардных форм верапамила) частота приема препарата определяется не периодом полувыведения, а продолжительностью их замедленного высвобождения из лекарственной формы и последующего поступления в кровь.

Период полувыведения лекарства из плазмы необходимо отличать от полупериода его биологического эффекта – вре- мени, за которое фармакологический эффект препарата и его метаболитов уменьшается наполовину. Так, длительность биологического эффекта глюкокортикоидов значительно превышает время их циркуляции в крови. Это обусловлено тем, что одним из основных фармакодинамических механизмов глюкокортикостероидов является их влияние на экспрессию генов ряда молекул. Естественно, что время, необходимое для того, чтобы процессы генной транскрипции и трансляции пришли в исходное состояние, больше времени элиминации лекарственного средства из организма.

ГЛАВА 8. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ ПРИ БОЛЕЗНЯХ ПОЧЕК, ПЕЧЕНИ И НАРУШЕНИЯХ

СИСТЕМНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

Особенности применения лекарственных средств при болезнях почек. Почечная экскреция лекарственного сред-

ства определяется скоростью клубочковой фильтрации, активной канальцевой секрецией и степенью канальцевой реабсорбции.

Если у больного нарушена функция почек и ему назначают лекарственное средство, выводимое в основном почками, алгоритм действий врача можно представить следующим образом:

• вначале следует оценить, насколько дозозависимыми яв-

ляются побочные эффекты данного лекарственного вещества;

• если препарат отличается дозонезависимыми побочными

действиями, то можно использовать обычную схему терапии;

• если лекарство характеризуется дозозависимыми побоч- ными эффектами, то насыщающую дозу выбирают обычно равной дозе для пациента с ненарушенной функцией почек, а режим поддеживающего дозирования определяют по скорости клубочковой фильтрации.

Необходимость в достижении насыщающей концентрации

в обычном режиме обусловлена следующими соображениями:

• для достижения стабильной плазменной концентрации лекарственного средства необходимо время, равное пяти периодам полувыведения;

лекарств, экскретируемых почками, при почечной не-

• Т

1/2

достаточности увеличивается, поэтому исходное снижение дозы препарата может потребовать очень длительного времени для достижения его равновесной концентрации.

Поддерживающую дозу лекарственного средства снижают либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервала между приемами. Режим дозирования зависит от скорости клубочковой фильтрации, которую определяют по клиренсу эндогеного креатинина.

При назначении лекарств условно выделяют три степени нарушения почечной функции:

• 1-я степень – легкие нарушения: скорость клубочковой фильтрации – 20–50 мл/мин, сывороточный креатинин – 150– 300 мкмоль/л;

• 2-я степень – умеренные нарушения: скорость клубочко- вой фильтрации – 10–20 мл/мин, сывороточный креатинин – 300–700 мкмоль/л;

• 3-я степень – тяжелые нарушения: скорость клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин, сывороточный креатинин – более 700 мкмоль/л.

Зная клиренс креатинина, можно прогнозировать почеч-

ный клиренс лекарственного средства у данного больного и

корригировать дозу. Коррекцию дозы проводят обычно в соответствии с инструкцией, предоставляемой фирмой-производителем, и динамикой клинического ответа. Нефротоксические лекарственные средства пациентам с заболеванием почек назначать не следует, так как последствия нефротоксичности могут быть тяжелыми даже при небольшом снижении резерва почек.

На почечную элиминацию лекарственных веществ и их метаболитов можно влиять, изменяя рН мочи. Известно, что в клубочковом фильтрате концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме крови, но по мере продвижения по нефрону концентрация их повышается. Канальцевый эпителий обладает всеми свойствами, присущими липидным мембранам, поэтому обратная диффузия лекарств в кровь будет зависеть от их растворимости в жирах. Это в свою очередь определяется рН канальцевой мочи и степенью ионизации лекарственного вещества. Большинство лекарственных веществ относится к слабым электролитам, и их структурные группы ионизируются в зависимости от рН окружающей среды. Кислые группы становятся менее ионизированными при кислой реакции окружающей среды, основные группы – при щелочной. Если моча приобретает большую щелочность, то лекарства со свойствами кислот ионизируются и становятся менее растворимыми в жирах и более гидрофильными. В результате их реабсорбция снижается. И наоборот, лекарственные средства со свойствами оснований в щелочной среде становятся менее ионизированными, легче растворяются в жирах, и их реабсорбция увеличивается. Показатель рН мочи повышается при применении бикарбоната натрия и снижается при приеме аскорбиновой кислоты. Напротив, ощелачивание мочи повышает выведение ацетилсалициловой кислоты и барбитуратов. Таким образом, изменяя рН мочи, можно влиять на реабсорбцию лекарственных средств.

Особенности применения лекарственных средств при болезнях печени. Метаболизм в печени – основной путь эли-

минации большинства лекарств. Около 20% общего количества лекарственного вещества, циркулирующего в системном кровотоке, подвергается метаболическому превращению в печени при каждом прохождении через нее, так как именно такое количество крови попадает в печень во время сердечного выброса. Это, однако, не означает, что Т

лекарственных

1/2

средств с высоким печеночным клиренсом очень мал. При

большом связывании лекарства с тканевыми структурами, т.е. при большом объеме распределения, в плазме крови в единицу времени сохраняется лишь небольшая часть от общего количества поступившего в организм лекарственного средства. Процессу элиминации подлежит лишь та часть лекарственного вещества, которая находится в плазме.

Вследствие значительного функционального резерва у печени существенные для клиники изменения в метаболизме лекарственных веществ происходят лишь при далеко зашедших стадиях заболеваний печени. Степень изменений лекарственного метаболизма при поражении печени по результатам обычных функциональных проб предсказать невозможно. В каждом конкретном случае необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией компании-производителя и наблюдать за клиническим эффектом.

Следует иметь в виду, что при таких заболеваниях печени, как цирроз, гепатит, нарушается не только энзимная активность микросом гепатоцитов, но и печеночное кровообращение, поэтому обычно одновременно уменьшается печеночный клиренс и повышается биодоступность лекарственных средств, особенно с высокой степенью печеночной экстракции.

Гепатотоксичность может быть дозозависимой или непредсказуемой (идиосинкразической). Лекарства с дозозависимой гепатотоксичностью при исходном поражении печени могут оказывать неблагоприятное воздействие на печень при более низких дозах, чем при нормальной функции печени. Вероятность идиосинкразической гепатотоксичности у больных с заболеваниями печени также выше.

Коррекция дозы при заболевании печени заключается, как правило, в ее уменьшении. Особенно это важно для лекарств, элиминирующихся из организма через печень. К ним относятся лидокаин, клофибрат, липофильные β-адреноблокаторы и др.

Особенности применения лекарственных средств при нарушении системного кровообращения. При хроническом

нарушении системного кровообращения снижаются перфузия тканей, кровоток в печени и почках, что приводит к изменению фармакокинетики лекарственных средств: абсорбции из желудочно-кишечного тракта, мышцы (при внутримышечном введении), биодоступности, объема распределения, печеночного и почечного клиренсов, периода полувыведения. Эти изменения, в свою очередь, влияют на эффективность и безопасность лекарственных средств, применяемых у больных с сер-

дечной недостаточностью как для лечения самой сердечной недостаточности, так и сопутствующих заболеваний.

Влияние хронической сердечной недостаточности на

биодоступность лекарственных средств (абсорбцию и эффект первого прохождения). Большинство лекарственных

веществ абсорбируется из желудочно-кишечного тракта в верхнем отделе тощей кишки. При сердечной недостаточности опорожнение желудка имеет тенденцию к снижению вследствие активации симпатической нервной системы и тканевой гипоперфузии. В результате увеличивается время прохождения содержимого, что ведет к замедлению абсорбции и более низким пиковым концентрациям лекарственных средств в плазме. Кроме того, нарушение всасывания лекарств при застойной сердечной недостаточности обусловлено отчасти отеком слизистой кишечной стенки, снижающим транспортную функцию эпителия.

Наиболее важными факторами, ведущими к снижению абсорбции лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте при сердечной недостаточности, являются отек слизистой, замедленный эпителиальный кровоток и спланхническая вазоконстрикция. Последняя приводит к уменьшению портального и мезентериального кровотока, следствием чего является гепатоспланхнический застой, в результате которого нарушается движение лекарств из просвета кишечника в системную циркуляцию (повышается разделительный кишечный коэффициент ткань/кровь). Итогом является снижение абсорбции поступившей в тонкий кишечник дозы лекарственного средства.

При выраженной сердечной недостаточности замедляется мышечный кровоток. Это происходит в результате перераспределения кровотока от мышц и опосредованной вазоконстрикции. Следствием этих процессов является замедление абсорбции лекарств из мест внутримышечного введения и более позднее начало их действия.

Клиренс лекарственных средств с высоким метаболизмом при первом прохождении зависит в первую очередь от печеночного кровотока. Общий печеночный кровоток снижается пропорционально уменьшению сердечного выброса. При застойной сердечной недостаточности наблюдаются застой в синусоидах и гипоперфузия печени. Повышение венозного давления, вызванное сердечной недостаточностью, вызывает перисинусоидальный отек. Гипоперфузия и застой крови в печеночных синусоидах приводят к снижению диффузии кисло-

рода, что вызывает гипоксию и атрофию гепатоцитов. Большинство лекарственных средств жирорастворимы, поэтому перед выведением должны подвергнуться биотрансформации в водорастворимые вещества. Этот процесс осуществляется в гепатоцитах. Наиболее важными факторами, приводящими к падению печеночной элиминации, являются сниженный печеночный кровоток, уменьшение окислительной активности мик росомальных ферментов вследствие гипоксии и снижение метаболизма в результате внутрипеченочного застоя крови.

Влияние хронической сердечной недостаточности на

объем распределения и выведение (клиренс) лекарственных средств. При сердечной недостаточности объем распределе-

ния, как правило, уменьшен в результате снижения перфузии тканей. Клиническое значение этого явления заключается в том, что при любой дозе лекарственного средства концентрация последнего в плазме может быть выше, чем у пациентов с ненарушенной гемодинамикой. Это означает, что у больных сердечной недостаточностью начальные нагрузочные дозы лекарств должны быть соответственно уменьшены.

Почечная экскреция лекарственного средства определяется скоростью клубочковой фильтрации, активной канальциевой секрецией и степенью канальциевой реабсорбции.

Следует иметь в виду, что при сердечной недостаточности вследствие гипоксии может быть изменено функциональное состояние многих рецепторов, поэтому развитие фармакологических эффектов нередко непрогнозируемо. В связи с этим при нарушении системного кровотока особенно важны подбор дозы лекарства и клиническое наблюдение за пациентом.

ГЛАВА 9. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

В числе многообразных методов профилактики и лечения различных заболеваний у детей и подростков ведущее место занимает применение лекарственных средств. Арсенал последних непрерывно расширяется благодаря успехам химии, фармакологии и развитию химико-фармацевтической промышленности. Все это требует от врачей непрерывного пополнения и совершенствования знаний по клинической

фармакологии и оптимальной фармакотерапии во всех областях клинической медицины, включая педиатрию.

Более 100 лет назад доктор А. Якоби – «отец» современной американской педиатрии, подчеркивая необходимость особого подхода к фармакотерапии у детей, писал: «Педиатрия имеет дело не с «маленькими мужчинами и женщинами, для которых требуется «механическое» снижение дозы». И действительно, фармакологический ответ на лекарственное средство у детей и взрослых может значительно различаться прежде всего из-за «незрелости» молекул-мишеней (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.) и (или) систем распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства. Именно поэтому возрастные изменения фармакокинетических и фармакодинамических процессов оказывают значительное влияние на чувствительность к лекарственному средству, что необходимо учитывать при выборе как самого лекарственного средства, так и его режима дозирования.

Как же на практике обстоят дела с применением лекарственных средств в педиатрии? Многочисленные литературные данные свидетельствуют о том, что более 50% лекарственного средства назначаются нерационально; 50% пациентов неправильно их принимают; 10% всех госпитализаций связано с побочным действием лекарств; 80–90% лекарств, применяемых в педиатрии, не проходили клинические исследования у детей.

В педиатрии, к сожалению, широко применяется практика назначения лекарственных средств «off-label» (дословный перевод с английского – в несоответствии с инструкцией) и нелицензированных лекарственных средств для детского возраста. Это означает то, что специальные клинические исследования лекарственного препарата у детей не проводились; режим дозирования у детей строго не определен; решение о назначении препарата принимается врачом (имеет место негативный субъективный фактор, особенно в случаях недостаточного профессионализма врачей).

Основная проблема рациональной фармакотерапии в педиатрии – безопасность лекарственных средств для детей и подростков. Для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии у детей требуется фундаментальное понимание возрастных аспектов фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. В детском возрасте, особенно в ранние периоды жизни, имеются особенности как утилизации лекарств при разных путях введения, так и их биотрансформации. У детей раннего возраста по сравнению со взрослыми более активно происходит всасывание лекарств через кожу, слизистые оболочки носа, в желудке, но медленнее – из ки-

шечника. У них меньше захват лекарственных средств печенью и биотрансформация, а значит, и пресистемная элиминация, большее проникновение лекарств из крови через гематоэнцефалический барьер, но более медленная его экскреция почками.

Требуется особая осторожность в выборе лекарственного средства, его дозы врачами-педиатрами. Последние рассчитывают дозу лекарственного средства по отношению к дозе взрослого от 1/12 до 1/2 из расчета на 1 кг массы тела или из расчета на 1 м² поверхности тела (что более точно соответствует особенностям метаболизма конкретного пациента). Такой подход базируется на большом клиническом опыте и в определенной степени оправдан. Тем не менее часто педиатры наблюдают токсические проявления лекарственных средств и не достигают желаемого лечебного эффекта при правильно выбранной дозе.

В педиатрической практике существовали подходы к разработке режимов дозирования лекарств на основе антропометрических характеристик ребенка (например, формула Янга, правило Кларка). Однако развитие ребенка не является линейным процессом. Морфологические и функциональные изменения организма ребенка могут идти непараллельно, особенно во время первого десятилетия жизни. Таким образом, упрощенные подходы к расчету режимов дозирования лекарственных средств не являются адекватными для детей различного возраста. Академик В.А. Таболин считал даже доношенных детей в возрасте до 6 месяцев условно незрелыми, так как система глюкуронилтрансферазы (участвует в системе лекарственного метаболизма в печени) в этот период недостаточно активна и возможны токсические проявления лекарственной терапии.

Все пути введения лекарственных средств делят на два вида:

• без нарушения целостности кожных покровов – через рот (внутрь), ректально, ингаляционно, интраназально, под язык, трансдермально;

• с нарушением целостности кожных покровов – подкож- но, внутримышечно, внутривенно, в полость плевры, брюшины, суставов, интралюмбально, в желудочки мозга. Наиболее распространенными из них являются внесосудистые пути введения. При этом, всасываясь, лекарства преодолевают химические, физические, механические и биологические барьеры. На скорость и полноту всасывания лекарственных средств оказывают влияние различные возрастные особенности ребенка.

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 78 / 508 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]