Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
Эффект на миокард: при длительной терапии антагониста
кальция наблюдается регрессия гипертрофированного левого
желудочка.
Показания и режим дозирования: артериальная гипертензия,
в том числе для купирования гипертонического криза (особенно дигидропиридиновые препараты), стенокардия, сердечная
недостаточность, гипертрофическая кардиомиопатия.
Верапамил и в меньшей степени дилтиазем применяют
для лечения наджелудочковых нарушений сердечного ритма
(экстрасистолия, пароксизмальная наджелудковая тахикардия).
Противопоказания: беременность (тератогенность антагонистов кальция, за исключением верапамила, амлодипина и
лацидипина) и кормление грудью, значительный аортальный
стеноз (развитие гипотонии, опасной в отношении снижения
перфузии коронарных артерий и возникновения ишемии миокарда), значительная брадикардия (верапамил и дилтиазем
могут ее усилить), синоатриальная блокада и атриовентрикулярные блокады 2–3-й степеней, синдром слабости синусового
узла (верапамил и дилтиазем), некомпенсированная сердечная недостаточность (опасность развития шока и смерти),
комбинация с β-адреноблокаторами у больных со значительно
нарушенной функцией левого желудочка.
При приеме верапамила наблюдаются следующие побочные действия: запоры (7,3%), слабость (3,3%), тошнота
(2,7%), гипотензия (2,5%), головная боль (2,2%), брадикардия
(1,4%), АВ-блокада (1,2%). Из других осложнений следует отметить отечный синдром (пастозность кожи лодыжек и голеней – претибиальные отеки).
При приеме нифедипина: отеки нижних конечностей, покраснение лица, тошнота, головная боль, слабость (10%), рефлекторная тахикардия (2%), артериальная гипотензия (5%).
При приеме дилтиазема: отеки нижних конечностей
(6,4%), головная боль (4,5%), слабость (2,8%), рефлекторная
тахикардия (2%), артериальная гипотензия (5%), атриовентрикулярная блокада 1-й степени (1,8%), брадикардия (1,5%).
Синдром отмены: убедительные данные о существовании
синдрома отмены получены для нифедипина. Возможно, он
развивается и при приеме других дигидропиридиновых антагонистов кальция. Механизм: вследствие вызываемой нифеди-
пином гипотонии может развиться активация контррегулирующих вазоконстрикторных механизмов. В первые дни после
отмены препарата повышенной активности вазоконстрикторных механизмов не отмечается. Для профилактики синдрома
221
отмены рекомендуется постепенная отмена либо одновременный перевод на прием нитратов, молсидомина или β-адрено-
блокаторов.
Верапамил (Verapamil). Влияет больше на миокард, чем
на сосуды. В терапевтических дозах замедляет и ослабляет
сердечные сокращения, угнетает синоатриальную и АВ-проводимость, снижает автоматизм сердечной мышцы, благодаря
чему оказывает антиаритмическое действие. Относится к антиаритмическим препаратам IV группы. Верапамил вызывает
расширение коронарных сосудов сердца и увеличивает коронарный кровоток; понижает потребность сердца в кислороде.
При ишемических процессах в миокарде препарат способствует уменьшению диспропорции между потребностью и
снабжением сердца кислородом как путем увеличения кровоснабжения, так и лучшей утилизацией и более экономным
расходованием доставляемого кислорода.
Принимают внутрь при хронической ИБС для профилактики приступов стенокардии напряжения, особенно в сочетании
с предсердной экстрасистолией и склонностью к тахикардии.
В качестве антиаритмического средства назначают главным образом при предсердных аритмиях: суправентрикулярной тахикардии, экстрасистолии. При желудочковых аритмиях, в том числе при желудочковой экстрасистолии, препарат
малоэффективен.
Внутривенно для купирования пароксизма суправентрикулярной тахикардии вводят взрослым медленно 2–4 мл
0,25 % раствора (5–10 мг). Повторно для поддерживающей терапии
вводят 1 раз в день капельно со скоростью 0,005 мг/кг в минуту не ранее чем через 30 мин после струйного введения. Раствор верапамила готовят разведением 2 мл 0,25% раствора
препарата (1 ампула) в 100–150 мл изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.
Побочные действия: возможны тошнота, рвота, головокружение, повышенная усталость, развитие периферических отеков, аллергических реакций, относительно часто (особенно
при длительном приеме) возникают запоры атонического характера. Большие дозы могут вызывать артериальную гипотензию, АВ-блокаду.
Следует проявлять осторожность при одновременном применении верапамила и β-адреноблокаторов (в связи с возможной суммацией влияния на проводимость и сократимость
сердца).
222
Верапамил вводят внутривенно под контролем гемодина-
мических показателей.
Противопоказания: WPW-синдром, кардиальный шок, выраженная гипотензия, острый инфаркт миокарда, нарушения
атриовентрикулярной проводимости, синдром слабости синусового узла; беременность и период кормления грудью.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 40; 80; 120 мг; 0,25 % раствор в ампулах по 2 мл (5 мг); таблетки пролонгированного
действия 200 и 240 мг.
Дилтиазем (Diltiazem). Является блокатором кальциевых
каналов, производным бензотиазепина, обладает антиангинальным, антиаритмическим и гипотензивным эффектами. По
действию близок к верапамилу, но несколько сильнее влияет
на гладкие мышцы сосудов и проводящую систему сердца и
меньше угнетает инотропную функцию миокарда. По сравнению с нифедипином менее выражены периферическое вазоди-
лататорное действие и рефлекторная тахикардия. Уменьшает
сократимость миокарда, замедляет AВ-прово димость, уменьшает ЧСС (не изменяет или незначительно уменьшает максимальную ЧСС при нагрузке), снижает потребность миокарда в
кислороде, понижает тонус периферических артерий и артериол, расширяет коронарные артерии, увеличивает коронарный кровоток, предотвращает или устраняет коронарный спазм, снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий, редко вызывает постуральную гипотензию и
рефлекторную тахикардию, улучшает мозговой и почечный
кровоток.
Антиаритмическое действие обусловлено подавлением
2+
транспорта Ca
в тканях сердца, что приводит к удлинению
эффективного рефрактерного периода и замедлению проведения в AВ-узле.
Показания: стенокардия (стабильная, вазоспастическая);
профилактика коронароспазма при проведении коронароангиографии или операции аортокоронарного шунтирования;
артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с
другими антигипертензивными препаратами); после перенесенного инфаркта миокарда (преимущественно ретардные
формы, когда противопоказаны β-адреноблокаторы), у больных с сопутствующей стенокардией (при наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов) у больных с
диабетической нефропатией (когда противопоказаны ингибиторы АПФ).
223
Побочные действия: преходящая гипотензия; брадикардия,
нарушение проводимости 1-й степени, уменьшение минутного объема сердца, сердцебиение, обморок, эозинофиллия; головная боль, головокружение, слабость, ощущение усталости,
периферические отеки, нарушение потенции (отдельные случаи), диспептические явления, гиперплазия слизистой оболочки десен (редко), потливость, покраснение кожи, аллергические реакции (кожная сыпь и зуд, редко – экссудативная мультиформная эритема).
Ф о р м ы в ып у с ка. Таблетки 30; 60; 90 мг; таблетки пролонгированного действия 90; 240 мг.
Нифедипин (Nifedipin). Представляет собой производное
дигидропиридина, блокатор кальциевых каналов.
Тормозит ток ионов кальция через мембрану кардиомиоцитов и гладких мышц сосудов, что приводит к уменьшению
накопления кальция внутри клеток. Это вызывает расширение
коронарных артерий, периферических кровеносных сосудов,
что обусловливает уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, уменьшение нагрузки на сердце, повышение снабжения миокарда кислородом. Торможение поступления и накопления ионов кальция в
кардиомиоцитах предотвращает истощение энергетических
резервов миокарда и обеспечивает защитное действие на сердечную мышцу.
Под влиянием препарата снижается артериальное давление, исчезает или уменьшается боль в грудной клетке, связанная с гипоксией миокарда. Благодаря вазодилатирующему
действию на коронарные артерии улучшается постстенотическое кровообращение при атеросклеротической обструкции.
Применяют при артериальной гипертензии и стабильной
стенокардии (стенокардии напряжения), ангиоспастической
стенокардии.
Побочные действия: возможны головная боль, покраснение лица, отеки лодыжек; ортостатическая гипотензия, тахикардия, нарушение сердечного ритма, боль в грудной клетке,
головокружение, повышенная утомляемость, тошнота, изжога, запор, диарея, гиперплазия десен, аллергические реакции,
редко – кожная сыпь, крапивница, зуд.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 10; 20 мг; таблетки пролонгированного действия 30; 60 мг.
224
16.4. β-Адреноблокаторы
Бета-адреноблокаторы представляют собой весьма неоднородную по фармакологическим эффектам группу лекарственных препаратов, единственным общим свойством которой является конкурентный антагонизм в отношении β
рецепторов. Являясь антагонистами β
-адренорецеп торов, эти
1
лекарственные средства отличаются друг от друга способностью одновременно блокировать β
-адренорецеп торы. Некото-
2
рые из них оказывают слабый агонистический эффект на те
же рецепторы, или, как принято говорить, им свойственна
собственная (внутренняя) симпатомиметическая активность.
В зависимости от наличия вазодилатирующих свойств, β
селективности и внутренней симптоматической активности
большинство применяющихся β-адренорецепторов можно
классифицировать следующим образом.
I. β-Адреноблокаторы без вазодилатирующих свойств:
1) неселективные β
-, β2-адреноблокаторы:
1
а) без внутренней симптоматической активности: пропра-
нолол, надолол, соталол, метипранолол, тимолол;
б) с внутренней симпатомиметической активностью (β
адре но блокаторы): алпренолол;
2) селективные β
-адреноблокаторы:
1
а) без внутренней симпатомиметической активности: атено-
лол, бисопролол, метопролол, бетаксолол;
б) с внутренней симпатомиметической активностью (β
β
-адрено блокаторы): ацебуталол, талинолол.
2
II. β-Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами:
1) неселективные β
-, β2-адреноблокаторы:
1
а) без внутренней симпатомиметической активности: лабето-
лол (блокада α
-адренорецепторов), нипрадилол (прямое сосу-
1
дорасширяющее действие);
б) с внутренней симпатомиметической активностью: пиндолол
(внутренняя адреномиметическая активность в отношении
β
-адренорецепторов);
2
2) селективные β
-адреноблокаторы:
1
а) без внутренней симпатомиметической активности: карведи-
лол (блокада α
-адренорецепторов), небиволол (модуляция об-
1
разования оксида азота);
б) с внутренней симпатомиметической активностью: целипро-
лол (внутренняя адреномиметическая активность в отноше-
-адрено-
1
-, β2-
1
-
1
-,
1
225
нии β2-адренорецепторов и модуляция образования оксида
азота), деливалол (внутренняя адреномиметическая актив-
ность в отношении β
-адренорецепторов и прямое сосудорас-
2
ширяющее действие).
Фармакокинетика β-адреноблокаторов. Особенности фармакокинетики различных β-адреноблокаторов в значительной
мере определяет степень их растворимости в липидах и воде.
По этому признаку различают три группы β-адреноблокаторов:
• липофильные;
• гидрофильные;
• амфофильные (липогидрофильные).
Липофильные препараты (алпренолол, метопролол, про-
пранолол, карведилол, тимолол) быстро и полностью всасываются в ЖКТ (около 90%), хорошо проникают через ГЭБ, подвергаются биотрансформации в печени (80–100%), причем
пресистемная элиминация при первом прохождении через печень может достигать 65–80%. Препараты этой группы имеют
короткий Т
(от 1 до 5 ч) и должны назначаться 2–3 раза (а
1/2
иногда до 4–6) в сутки, что является большим неудобством
для больного. Следует иметь в виду, что липофильные
β-адреноблокаторы, уменьшая печеночный кровоток, могут
замедлять свой собственный метаболизм в печени и увеличивать Т
при длительном приеме в 2–3 раза.
1/2
Липофильные β-адреноблокаторы легко проникают через
ГЭБ в головной мозг, чем объясняют повышенную частоту
побочных явлений со стороны ЦНС метопролола и пропрано-
лола по сравнению с атенололом и надололом (бессоница, депрессия, галлюцинации, кошмарные сновидения).
Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол, со-
талол и др.) не полностью всасываются из ЖКТ (на 30–70%)
и обычно незначительно (0–20%) метаболизируются в печени.
В основном они экскретируются почками в неизмененном
виде (40–70%) либо в виде метаболитов. Препараты этой
группы имеют больший Т
(6–24 ч), чем липофильные.
1/2
У больных ИБС со стабильной стенокардией гидрофильные
β-адреноблокаторы обычно назначают 2–4 раза в день, тогда
как у больных с мягкой или умеренной артериальной гипертензией иногда достаточен однократный прием препаратов.
Период полувыведения гидрофильных препаратов увеличивается при снижении скорости клубочковой фильтрации. При
нормальной скорости клубочковой фильтрации (80–120 мл/мин)
226
Т
атенолола равен 6–9 ч, при уменьшении скорости клубоч-
1/2
ковой фильтрации до 15–35мл/мин Т
атенолола удлиняется
1/2
до 16–27 ч.
При выраженной ХПН более безопасно назначение липофильных β-адреноблокаторов, но при этом следует помнить,
что некоторые липофильные препараты (пропранолол, алпре-
нолол) образуют активные метаболиты, экскретируемые почками, и при ХПН возможно их накопление в оганизме.
Гидрофильные β-адреноблокаторы предпочтительнее назначать больным с серьезными заболеваниями печени. Они не
взаимодействуют с лекарственными средствами, вызывающими индукцию или угнетение микросомальных ферментов печени. Кроме того, гидрофильные β-адреноблокаторы практически не проникают через ГЭБ и поэтому реже, чем липофильные, вызывают побочные реакции со стороны ЦНС, что
следует учитывать при выборе препарата для лечения артериальной гипертензии или ИБС у больных с психическими или
психосоматическими проблемами.
В последние годы появились пролонгированные формы
липофильных β-адреноблокаторов (метопролол-ретард, про-
пранолол-ретард), которые, как и гидрофильные β-адреноблокаторы, можно назначать при артериальной гипертензии
1 раз в сутки. Однако при назначении длительной терапии
следует помнить, что между ними сохраняются различия в
метаболизме: почечная экскреция у гидрофильных и печеночный метаболизм у липофильных β-адреноблокаторов.
Бета-адреноблокаторы растворимы как в липидах, так и в
воде (ацебутолол, бисопролол, небиволол, пиндолол, целипро-
лол); 40–60% всосавшегося в ЖКТ препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде, Т
обычно находится в пределах 3–12 ч. Эти препа-
1/2
раты можно применять у больных с умеренной печеночной
или почечной недостаточностью в дозе в 1,5–2 раза меньше
обычной. Сбалансированный клиренс этих β-адреноблокаторов объясняет низкую вероятность их взаимодействия с
другими лекарственными средствами.
Фармакологические эффекты β-адреноблокаторов.
Сократимость миокарда. Все β-адреноблокаторы оказы-
вают отрицательный инотропный эффект, т.е.снижают сократительную способность миокарда.
Сердечный выброс под влиянием β-адреноблокаторов
уменьшается.
227
Потребление миокардом кислорода под влиянием β-адрено-
блокаторов снижается.
Электрофизиологические эффекты. По электрофизиоло-
гическим свойствам β-адреноблокаторы относятся к антиаритмическим препаратам II класса:
• β-адреноблокаторы подавляют медленную диастоличе-
скую деполяризацию синусового узла и эктопических клеток –
водителей ритма, особенно в случае, когда деполяризация усилена катехоламинами;
• β-адреноблокаторы тормозят проведение импульсов че-
рез АВ-узел;
• β-адреноблокаторы действуют на синусовый узел и АВ-узел
опосредованно через блокаду зависимых от β
-адрено-
1
рецеторов кальциевых каналов, что приводит к уменьшению
проникновения ионов кальция внутрь синусового и АВ-узлов;
блокада рецепторзависимых кальциевых каналов объясняет
эффективность всех β-адреноблокаторов при наджелудочковых тахикардиях; соталол и нипрадилол способены также блокировать калиевые каналы кардиомиоцитов, что на ЭКГ проявляется удлинением интервала QT. Способность соталола и
нипрадилола вызывать блокаду не только кальциевых, но и калиевых каналов обусловливает их более высокую эффективность при лечении жулудочковых аритмий;
• благодаря антиишемическому эффекту β-адреноблока-
торы снижают автоматизм и тормозят механизм re-entry.
Коронарный кровоток. Бета-адреноблокаторы вызывают
уменьшение коронарного кровотока, однако в результате одновременного снижения потребности миокарда в кислороде
общий баланс «потребности и снабжения миокарда кислородом» улучшается.
Противоишемический эффект β-адреноблокаторов объясняют следующими возможными механизмами:
• уменьшением потребности миокарда в кислороде в ре-
зультате снижения ЧСС, АД и сократимости миокарда;
• возрастанием коронарного кровотока благодаря увеличе-
нию времени диастолической перфузии при снижении ЧСС,
улучшением коронарного кровотока, перераспределением кровотока в зоны ишемии миокарда;
• стабилизацией клеточных и лизосомальных мембран;
• сдвигом кривой диссоциации оксигемоглобина влево, что
обеспечивает дополнительную доставку кислорода к ишемизированному участку миокарда;
• торможением агрегации тромбоцитов.
228
Несмотря на существенные различия в механизмах антиангинального действия β-адреноблокаторов, нитратов и антагонистов кальция, их клиническая эффективность при стабильной стенокардии напряжения одинаковая, если судить по
частоте приступов стенокардии или эпизодов ишемии миокарда (по данным холтеровского мониторирования ЭКГ), потреблению нитроглицерина. По сравнению с антиангинальными препаратами других классов β-адреноблокаторы наиболее эффективно устраняют ишемию при нагрузочных пробах
и повседневной активности. Липофильные β-адреноблокаторы повышают порог болевой чувствительности. Полагают, что противоболевой эффект β-адреноблокаторов связан с
их центральным действием, так как липофильные препараты
проникают через гематоэнцефалический барьер. Влияние липофильных β-адреноблокаторов на порог болевой чувствительности наиболее доказано у метопролола.
Применение β-адреноблокаторов при стабильной стенокардии уменьшает частоту перехода в нестабильную стенокардию, снижает частоту развития инфаркта миокарда, внезапной смерти и необходимости хирургической коррекции
коронарного кровотока. По данным мета-анализа контролируемых исследований, β-адреноблокаторы уменьшают в
среднем на 25% летальность и частоту нелетальных повторных инфарктов миокарда на протяжении 5 лет. Частота внезапной смерти снижалась более чем на 30%. Особенно эффективными оказались β-адреноблокаторы у пациентов с осложненными инфарктами, при сопутствующей стенокардии и
гипертонии.
Кадиопротекторные свойства наиболее выражены у селективных и липофильных β
селективность блокады β
-адреноблокаторов. Таким образом,
1
-адренорецепторов и липофиль-
1
ность препарата имеют важнейшее значение при его выборе.
Это особенно важно для лечения пациентов с ИБС, при гипертонии с гипертрофией миокарда левого желудочка, при повышенной эктопической активности в миокарде и высоким риском желудочковой фибрилляции.
Механизмы антигипертензивного действия:
• уменьшение сердечного выброса; торможение секреции
ренина; уменьшение общего перифирического сопротивления;
перестройка барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса; блокада пресинаптических β
-адренорецепторов, а значит, умень-
2
шение высвобождения норадреналина из окончаний постган-
229
глионарных симпатических нервных волокон; влияние на сосудодвигательные центры в головном мозге.
Влияние на метаболизм липидов. Бета-адреноблокаторы
способны в умеренной степени повысить уровень триглицеридов и снизить содержание холестерина в ЛПВП. Атерогенный характер изменений липидного профиля плазмы крови
отмечается в первые 2 месяца регулярного приема β
-адрено-
2
блокаторов, а затем изменения постепенно нивелируются и липидный профиль возвращается к показателям до лечения.
Влияние на метаболизм углеводов. Бета-адреноблокаторы
обычно не влияют на уровни инсулина и глюкозы в покое у
лиц с нормальным углеводным обменом. Сахарный диабет
также (кроме лабильного юношеского) не является противопоказанием для назначения β-адреноблокаторов.
Спонтанная, или индуцированная, гипогликемия – мощный стимул высвобождения адреналина из надпочечников:
β-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии (тахикардия и сердцебиение, хотя потливость ощущается). Кроме того, при лечении неселективными β-адреноблокаторами, когда вазодилатирующие β
-адренорецепторы
2
заблокированы, избыток адреналина в крови может вызвать
парадоксальную гипертензивную реакцию.
У больных инсулинзависимым сахарным диабетом
β-адреноблокаторы, особенно неселективные и без внутренней симпатомиметической активности, способны вызвать гипогликемию: мобилизация глюкозы из печени опосредуется в
основном β
-адренорецепторами, гипогликемические реакции
2
на инсулин или пероральные глюкозоснижающие препараты
менее выражены при применении селективных β
-адрено-
1
блокаторов.
При длительном применении β-адреноблокаторов для превентивной терапии важными фармакологическими характеристиками препаратов из этой группы, повышающими их клиническую ценность, являются:
• селективность по отношению к β
-адренорецепторам, так
1
как она повышает переносимость терапии и снижает частоту и
выраженность нежелательных метаболических сдвигов;
• умеренная липофильность (уменьшение центральных не-
желательных эффектов: депрессия, нарушения сна и повышение желательного ваготропного влияния на сердце вследствие
блокирующего эффекта в области центральных β
230
-адреноре-
1
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]