Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
ны вызывают улучшение функции эндотелия, что проявляется
снижением парадоксальной вазоконстрикторной реакции сосудистой стенки на ацетилхолин и приростом NOопосредованного кровотока.
Статины уменьшают концентрации воспалительных цитокинов и С-реактивного белка, снижают количество и активность макрофагов и секретируемых ими металлопротеиназ,
активированных Т-лимфоцитов. В результате происходит восстановление способности гладкомышечных клеток синтезировать матричные протеины (прежде всего коллаген, эластин).
Статины ингибируют агрегацию тромбоцитов и формирование тромба, обладают антиоксидантным действием, снижая
уровень окисленных (модифицированных) ЛПНП. В совокупности все эти «плейотропные» эффекты уменьшают выраженность воспалительной реакции в сосудистой стенке и ведут к
стабилизации атеросклеротического процесса.
По выраженности гипохолестеринемического действия
статины существенно превосходят все другие гиполипидемические препараты. Более того, в длительных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях лечение статинами сопровождалось снижением не только смертности от
ИБС, уменьшением частоты внезапной смерти, нефатального
инфаркта миокарда, потребности в операциях аортокоронарного шунтирования и чрескожного коронарного вмешательства, но и уменьшением общей смертности от всех причин.
Благодаря хорошей переносимости у подавляющего большинства больных с атерогенными дислипидемиями статины
удается назначать в дозах, достаточных для снижения холестерина ЛПНП по меньшей мере на 20% на протяжении нескольких лет.
Клиническая эффективность отдельных статинов при терапии в эквивалентных дозировках сопоставима.
Фармакокинетика. Статины быстро всасываются при
приеме внутрь. Абсолютная биодоступность различных статинов колеблется от 15 до 20%. Прием пищи снижает биодоступность препаратов, но не влияет на последующую степень
снижения холестерина ЛПНП. Это позволяет принимать статины в любое время дня, независимо от пищи, как правило, в
вечернее время.
Абсорбция статинов в желудочно-кишечном тракте варьирует от 31% у ловастатина до 99% у аторвастатина. Основное место фармакологического действия всех статинов –
251
печень, где они подвергаются эффекту «первого прохождения». Степень экстракции в печени варьирует от 46% у права-
статина до 90% у ровустатина. Большую роль в
гипо липидемическом эффекте статинов и их переносимости
играет степень селективности действия в печени; для флува-
статина она составляет более 90%, и лишь 6% активного вещества присутствует в периферических тканях. У других статинов количество активного вещества в периферической циркуляции больше: у правастатина – 53%, у аторвастатина – 30%.
Все статины очень интенсивно (более 95%) связываются с
белками плазмы, за исключением правастатина (48%).
Печень – не только основной орган для фармакологического эффекта статинов, но и главный путь удаления этих лекарственных средств. Только правастатин, самый гидрофильный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, экскретируется главным
образом через почки (до 60%), однако почечная недостаточность не вызывает повышения концентрации правастатина в
плазме крови. У других статинов доля печеночной экскреции
(за счет синтеза желчных кислот) достигает 70–90%.
Фармакокинетика правастатина, флувастатина у пожилых людей не изменена. У пациентов старше 70 лет на фоне
приема ловастатина и симвастатина площадь под фармако-
кинетической кривой больше на 40-60% у женщин и на 20–
50% у мужчин. Этот же показатель на фоне приема аторва-
статина у больных в возрасте 66–92 лет выше на 42%, чем у
молодых больных.
Доза препаратов подбирается в течение 2–4 недель от начала терапии.
По данным многочисленных сравнительных клинических
исследований, эквивалентными дозами статинов, обеспечивающими сопоставимый гиполипидемический эффект, являются следующие:
40 мг ловастатина = 20 мг симвастатина = 40 мг права-
статина = 80 мг флювастатина = 10 мг аторвастатина .
При подборе индивидуальной дозы ингибитора ГМК-КоАредуктазы следует учитывать так называемое правило шести,
в соответствии с которым каждое удвоение дозы статина
приводит к дополнительному снижению уровня холестерина
ЛПНП на 6%.
Метаболизируются статины печеночным изоферментом
цитохрома Р-450. Во время лечения другими лекарствами, ингибирующими этот фермент, концентрация статинов может
252
повышаться, что увеличивает риск развития миопатии. К таким препаратам относятся макролиды (эритромицин, клари-
тромицин), циклоспорины, азоловые противогрибковые препараты, фибраты, никотиновая кислота (в высоких дозах),
цитостатики.
Аторвастатин, ловастатин, симвастатин и флуваста-
тин выводятся в основном с желчью, правастатин – как с
желчью, так и через почки, причем почками экскретируется
большая часть (около 60%). Следовательно, при почечной недостаточности можно ожидать клинически значимое возрастание концентрации в плазме только для правастатина.
Противопоказания. Статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной стадии, беременности и кормлении
грудью. При лечении статинами женщинам репродуктивного
возраста следует соблюдать адекватные меры контрацепции.
Побочные действия статинов и меры предосторожности.
Статины хорошо переносятся. По данным клинических исследований, они относятся к одним из самых безопасных классов
лекарственных средств. Изредка прием статинов может сопровождаться болями в животе, метеоризмом, запорами.
Все статины обладают примерно одинаковой способностью вызывать повышение уровня трансаминаз (аспарагинаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, γ-глутамилтрансферазы). Повышение активности печеночных ферментов
наблюдается у 1–5% больных, принимающих статины.
В обычной практике применения каждого из статинов в монотерапии первый контроль активности ферментов назначают
через 1 месяц от начала лечения, а затем каждые 3–6 месяцев.
Если активность хотя бы одного из перечисленных ферментов
при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза
верхние пределы нормальных значений, прием статина следует прекратить. В случаях более умеренного повышения содержания ферментов достаточно ограничиться снижением дозы
препарата. Обычно в течение короткого времени показатели
ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо другим
статином.
Согласно современным представлениям, терапия статинами может быть рекомендована пациентам с хроническими болезнями печени, неалкогольным стеатогепатитом, жировой
инфильтрацией печени – при условии тщательного контроля
за активностью печеночных ферментов.
253
Крайне редко при приеме статинов могут отмечаться усталость, нарушения сна, расстройства вкуса, зуд кожи, головные
боли, головокружения, возможен тератогенный эффект.
Редко (0,1–3%) при приеме статинов наблюдаются миопатия и миалгия, которые проявляются болью и слабостью в
мышцах, сопровождаются повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 5 раз и требуют отмены
препарата.
Симптомами миопатии являются повышение более чем в
10 раз уровня КФК, развитие вялости, резкой мышечной слабости или мышечной боли (больной не может присесть без
посторонней помощи). Иногда это состояние сопровождается
лихорадкой.
Наиболее грозным из осложнений, возникающих при приеме статинов, является рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью.
Рабдомиолиз – тяжелое, жизнеугрожающее осложнение,
сопровождающееся миалгией, миопатией, мышечной слабостью, повышением уровня КФК более чем в 10 раз, повышением содержания креатинина и потемнением цвета мочи из-за
миоглобинурии. В случае рабдомиолиза прием статинов необходимо немедленно прекратить. Требуется срочная госпитализация больного. В особо тяжелых случаях (почечная недостаточность) для его лечения применяют экстракорпоральные
методы очистки крови – плазмаферез и гемодиализ. Рабдомиолиз чаще наблюдается при одновременном назначении статинов с фибратами, цитостатиками, антибиотиками-макролидами. В этих случаях пациенты должны находиться под тщательным, интенсивным наблюдением врача с контролем всех
перечисленных ферментов не реже 1 раза в месяц.
Из других неблагоприятных реакций, развивающихся
при приеме статинов, следует иметь в виду боли в животе,
метеоризм, запоры, диарею, панкреатит, головную боль,
астению, головокружение, нарушение сна, парестезии, периферическую нейропатию, крапивницу, эозинофилию,
тромбоцитопению, волчаночноподобный синдром, ангионевротический отек.
Симвастатин (Simvastatin). Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, в организме подвергается гидроли-
зу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит подавляет ГМГ-КоА-редуктазу, фермент,
254
катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина,
то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко
метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во
многих процессах синтеза в организме. Снижает концентрацию ТГ, ЛПНП, ЛПОНП, общего холестерина в плазме (в
случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышение холестерина является фактором риска) за счет
угне тения синтеза холестерина в печени и увеличения числа
рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к
усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Повышает концентрацию ЛПВП и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и
общий холестерин/ЛПВП. Начало действия – через 2 недели
от начала приема, максимальный терапевтический эффект –
через 4–6 недель. Действие сохраняется при продолжении
лечения. При прекращении терапии содержание холестерина
возвращается к исходному уровню (до начала лечения).
Показания: первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготные семейная и несемейная, типы IIA, IIB и смешанный) –
при неэффективности диетотерапии у пациентов с повышенным риском развития коронарного атеросклероза, комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, гиперлипопротеинемия, не поддающаяся коррекции специальной
диетой и физической нагрузкой. Гомозиготная наследственная
гиперхолестеринемия (в качестве дополнения к гиполипидемической терапии). Вторичные гиперлипидемии: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия (IV тип, в качестве дополнения к диетотерапии), дисбеталипопротеинемия (III тип, в
случаях при неадекватности диетотерапии), смешанные формы. Заболевания сердечно-сосудистой системы (в том числе
асимптоматическая ишемическая болезнь сердца) – вторичная
профилактика с целью снижения суммарного риска смерти, инфаркта миокарда (для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза), инсульта и преходящих нарушений
мозгового кровообращения.
Побочные эффекты: диспепсия (тошнота, рвота, гастралгия, боль в животе, запор или диарея, метеоризм), гепатит, холестатическая желтуха, повышение активности печеночных
трансаминаз и щелочной фосфатазы, КФК; редко – острый
255
панкреатит, астения, головная боль, бессонница, парестезии,
периферическая невропатия, нечеткость зрительного восприятия, нарушение вкусовых ощущений, миопатия, миалгия, миастения; редко – рабдомиолиз, кожная сыпь, крапивница,
зуд, алопеция, ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение скорости оседания эритроцитов, артрит, артралгия, фотосенсибилизация, лихорадка, гиперемия кожи, «приливы» крови к лицу, одышка.
Ф о рма в ы пу с ка. Таблетки 5 и 10 мг.
Аторвастатин (Аtorvastatin). Гиполипидемическое лекарственное средство 3-го поколения из группы статинов.
Фармакологическое действие, показания и побочные явления
те же, что и у симвастатина.
Ф о рма в ы пу с ка. Таблетки 10 и 20 мг.
Розувастатин (Rosuvastatin). Гиполипидемическое лекар-
ственное средство 4-го поколения из группы статинов. Фармакологическое действие, показания и побочные явления те же,
что и у симвастатина и аторвастатина.
Ф о рма в ы пу с ка. Таблетки 10 и 20 мг.
ГЛАВА 17. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
17.1. Общая характеристика
Заболевания органов дыхания представляют собой широкий круг патологических процессов, которые могут приводить
к клинически значимому разнообразию течения и исходов
воспалительных процессов, нарушению качества и продолжительности жизни пациентов. В настоящее время в лечении
ряда заболеваний органов дыхания (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких) достигнуты огромные успехи, что связано как с разработкой новых лекарственных средств, так и с усовершенствованием стратегических
подходов к диагностике, профилактике и персонализированной фармакотерапии.
Персонализированная фармокотерапия должна строиться
таким образом, чтобы выделить главное патогенетическое
звено у конкретного пациента (воспаление, аллергия, иммунопатология, функциональные нарушения нервной системы
256
и т.д.), блокировать развитие соответствующей стадии патогенеза, предупреждать развитие осложнений, обострений при
хроническом течении заболеваний. Важным аспектом в лечении заболеваний органов дыхания является повышение комплаентности (приверженности) пациентов к назначенному лечению, корректное информирование, инструктирование пациентов о назначенных лекарственных средствах, о способах их
применения и режимах дозирования, о возможных нежелательных реакциях лекарств и мерах их предупреждения.
17.2. Противокашлевые лекарственные средства
Противокашлевые средства – лекарственные средства, угнетающие кашлевой рефлекс. Эффект может быть достигнут
за счет снижения чувствительности рецепторов эфферентных
окончаний блуждающего нерва, представленных в органах
дыхания, в результате воздействия на афферентное звено рефлекса или в результате угнетения кашлевого центра продолговатого мозга.
Показаниями к применению противокашлевых препаратов являются клинические состояния (грипп, острый ларингит, трахеит, бронхит, сухой плеврит), при которых отмечается сухой, частый, болезненный кашель, приводящий к рвоте, нарушению сна и аппетита (мучительный, истощающий
кашель).
Классификация. Противокашлевые лекарственные средства квалифицируются следующим образом.
Центрального действия:
• опиоидные: кодеин (терпинкод, коделак), декстроме-
торфан (эфидекс, туссин плюс, неотуссин, гликодин, далерон
колд 3, контраколд, мультисимптом);
• неопиоидные: бутамират (синекод, стоптуссин), гла-
уцин (глаувент, бронолитин, бронхотон), окселадин (пакселадин).
Периферического действия: ацетиламинонитропропок-
сибензен (фалиминт), ментолсодержащие препараты.
Смешанного действия: преноксдиазин (либексин).
Кодеин (Codeine). Алкалоид мака снотворного фенантре-
нового ряда.
Является слабым агонистом опиоидных рецепторов, угне-
тает межнейрональную передачу болевых импульсов в аффе-
257
рентных путях ЦНС, снижает эмоциональную оценку боли и
реакцию на нее. Имеет более высокую биодоступность по
сравнению с морфином. Опиоидная активность обусловлена
превращением в морфин. У лиц с высокой активностью
CYP2D6 (европеоиды) превращение кодеина в морфин высокое, у лиц с низкой активностью CYP2D6 (монголоиды) – незначительное; этим объясняется различная чувствительность
к кодеину и его эффективности. По сравнению с морфином
все эффекты выражены слабее (200 мг кодеина внутрь или
120 мг внутримышечно эквивалентны 10 мг морфина внутримышечно): анальгезирующий, снижение возбудимости кашлевого центра, снотворный (в высоких дозах), угнетение дыхательного и рвотного центров. Возбуждение центров блуждающего и глазодвигательного нервов, миоз, возбуждение пусковой зоны рвоты, торможение условных рефлексов, эйфория,
подкрепляющий эффект, проэпилептогенный эффект, развитие толерантности и наркотической зависимости.
Показания: непродуктивный кашель на фоне хронической
бронхообструкции, фиброзных заболеваний легких, злокачественных новообразований респираторного тракта, туберкулеза – по 10–20 мг 3–4 раза в сутки при бронхите и эмфиземе легких; болевой синдром – головная боль, невралгия, послеоперационная боль, хирургическая, зубная боль и др.), целесообразно сочетать с НПВС и парацетамолом (усиление
обезболивания и снижение риска побочных эффектов); диарея;
при лучевой терапии органов таза, при хронической диарее.
Противопоказания: гиперчувствительность, токсическая
диспепсия, диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного антибиотиками, острое угнетение дыхательного
центра, тревожные расстройства, органические заболевания
сердечно-сосудистой системы, пароксизмальная тахикардия,
частая желудочковая экстрасистолия, артериальная гипертензия, нарушения сна, легочно-сердечная недостаточность,
бронхиальная астма, заболевания, сопровождающиеся гиперсекрецией мокроты, алкогольная интоксикация, травма головы, внутричерепная гипертензия, эпилепсия, тяжелая почечная/печеночная недостаточность, гипокоагуляция, тромбоцитопения, анемия, угнетение кроветворения (агранулоцитоз,
нейтропения), токсическая диспепсия, беременность, роды,
кормление грудью, детский возраст до 12 лет.
258
Побочные эффекты: тошнота, рвота (особенно в начале терапии), запор; сухость во рту, анорексия, спазм желчевыводящих путей, холестаз, гастралгия, боли в животе; редко – гепатотоксичность (темная моча, бледный стул, иктеричность
склер и кожных покровов), при тяжелых воспалительных заболеваниях кишечника: атония кишечника, паралитическая
кишечная непроходимость, токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, боли в животе, рвота); снижение АД, тахикардия; брадикардия; повышение АД; угнетение дыхательного центра; бронхоспазм, ателектаз; головокружение, обморок,
сонливость, необычайная усталость, общая слабость; головная боль, тремор, непроизвольные мышечные подергивания,
дискоординация мышечных движений, парестезии, нервозность, депрессия, спутанность сознания (галлюцинации, деперсонализация), повышение внутричерепного давления с вероятностью последующего нарушения мозгового кровообращения, бессонница; беспокойный сон, угнетение ЦНС; на
фоне больших доз – ригидность мышц (особенно дыхательных); у детей – парадоксальное возбуждение, беспокойство;
судороги, кошмарные сновидения, седативное или возбуждающее действие (особенно у пожилых пациентов), делирий,
снижение способности к концентрации внимания. Снижение
диуреза, спазм мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию), снижение либидо, снижение потенции; спазм сфинктера мочевого пузыря,
нарушение оттока мочи или усугубление этого состояния при
гиперплазии предстательной железы и стенозе мочеиспускательного канала. Аллергические реакции: шумное дыхание,
гиперемия лица, сыпь на лице; кожная сыпь, крапивница, кожный зуд (налоксон, налтрексон, налбуфин и дроперидол эф-
фективно уменьшают зуд, вызванный периоперативным введением наркотических анальгетиков), отек лица, трахеи, ларингоспазм, озноб.
При длительном применении развиваются лекарственная
зависимость, толерантность, при отмене – синдром отмены
(мышечные боли, диарея, тахикардия, мидриаз, гипертермия,
ринит, чиханье, потливость, зевота, анорексия, тошнота, рвота, нервозность, усталость, раздражительность, тремор, спазмы в желудке, расширение зрачков, общая слабость, гипоксия,
мышечные сокращения, головная боль, повышение АД и другие вегетативные симптомы).
259
При совместном приеме с алкоголем, средствами, угнетающими ЦНС, потенцируют угнетающее влияние на ЦНС, в том числе
на дыхательный центр. При взаимодействии с антихолинергическими, антидиарейными средствами повышается риск возникновения тяжелого запора и острой задержки мочи; с антигипертензивными средствами (особенно ганглиоблокаторами и диуретиками) развивается потенцирование гипотензивного эффекта.
Бупренорфин снижает терапевтический эффект других агонистов опиоидных рецепторов, в том числе снижает угнетение дыхания, возникновение синдрома отмены у зависимых
лиц. Другие средства, вызывающие лекарственную зависимость, при сочетании с опиоидными анальгетиками повышают риск развития лекарственной зависимости. Кодеин снижает прокинетическую активность метоклопрамида; потенцирует угнетение дыхания, вызванного миорелаксантами.
Налтрексон, налоксон, налорфин – антидоты наркотических анальгетиков, устраняют все их фармакологические эффекты, в том числе вызывают синдром отмены у больных с
лекарственной зависимостью к ним.
Комбинация кодеина со средствами, оказывающими отхаркивающий эффект, нецелесообразна, так как может вызывать
застой мокроты в дыхательных путях.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 10; 20 мг.
Преноксдиазин (Рrenoxdiazine). Блокирует периферические звенья кашлевого рефлекса. Длительность противокашлевого эффекта – 3–4 ч. Блокирование кашлевого рефлекса
улучшает самочувствие больных с длительным сухим изнуряющим кашлем, но тормозит отхождение мокроты. Не оказывает влияния на ЦНС, не вызывает привыкания и лекарственной зависимости.
Применяют при сухом кашле (внутрь по 100–200 мг
3–4 раза в сутки): ОРВИ, ларингит, фарингит, бронхит, очаговая пневмония, бронхиальная астма, эмфизема, опухоль бронхов, сухой и экссудативный плеврит, инфаркт легкого, спонтанный пневмоторакс.
Противопоказан при гиперчувствительности, гиперсекреции слизи в дыхательных путях (особенно после ингаляционной анестезии), беременности, в детском возрасте.
Вызывает ряд побочных эффектов: онемение и сухость
слизистой оболочки полости рта, тошнота, диарея, аллергические реакции (кожная сыпь, ангионевротический отек).
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 100 мг.
260
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]