Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
Таблица 11. Фармакокинетика гестагенов
Гестаген
Прогестерон – В печени 1–4 < 1 Почеч-
Медоксипрогестерона ацетат
Мегестрол ацетат – В печени 2–3 38–40 Почеч-
Норэтистерон 64 Выражен
Левонорге стрел 89 Нет преси-
Гестоден 99 В печени 1,7 10 Почеч-
Дезогестрел 76 Активная
Диеногест 96 Нет преси-
Биодо-
ступ-
ность, %
Метаболизм
– Нет преси-
стемного
метаболизма
пресистемный метаболизм
стемного
метаболизма
форма
3-кетодезо гестрел
стемного
метаболизма
Период
дости-
жения
C
max
3 не-
дели
1,2–2 6–12 Почеч-
0,5–1,4 13–24 Почеч-
1,6 12,6 Почеч-
1–2 6,5–12 Почеч-
Период
полувыве-
дения, ч
, ч
50 дней Почеч-
Путь эли-
минации
ный
ный
ный
ный
ный
ный
ный
ный
Показаниями к применению гестагенов являются сохранение беременности при угрозе прежде временных родов, нарушения функции яичников, связанные с недостаточностью
желтого тела, дисфункциональные маточные кровотечения,
нарушения менструального цикла, лечение гормон-зависимых
опухолей (паллиативная терапия).
Кроме того, гестагены используют как средства заместительной гормональной терапии в постменопаузе, при этом их
добавляют к натуральным эстрогенам. Основная цель применения гестагенов в этом случае – защитить эндометрий от
пролиферативного действия эстрогенов и предотвратить развитие гиперплазии и рака эндометрия. При транссексуализме
типа мужчина/женщина до операции по удалению мужских
371
половых органов используется комбинированная терапия
эстрогенами и ципротероном ацетатом. Женщинам, страдающим андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм,
себорея, андрогенная алопеция, синдром поликистозных яичников), назначают гестагены с выраженными антиандрогенными свойствами (ципротерон, диеногест).
Гестагены по механизму обратной связи блокируют секрецию гипоталамических гонадотропных рилизинг-факторов,
угнетают образование гипофизом гонадотропных гормонов и
тормозят овуляцию. Поэтому ряд синтетических прогестинов
используется в качестве основных составных частей комбинированных оральных контрацептивов (КОК), в которых они сочетаются с этинилэстрадиолом.
К наиболее частым побочным эффектам, встречающимся при
применении гестагенов, относятся так называемые прорывные
маточные кровотечения и мажущие кровянистые выделения. Нередко после прекращения приема гестагенов диагностируется
аменорея (отсутствие менструаций в течение 6 месяцев). У части
женщин спонтанное восстановление менструального цикла происходит через 12 месяцев с полной нормализацией репродуктивной функции. При применении высоких доз медроксипрогестерона ацетата возможно развитие симптомов гиперкортицизма
(лунообразное лицо, увеличение массы тела). Более редкими
побочными эффектами гестагенов являются галакторея, кожная
сыпь, депрессия. Достаточно редко при применении гестагенов
возникают тромбоэмболии и тромбозы. Использование имплантатов лево норгестрела может привести к возникновению головной боли, изменению настроения и нервозности, увеличению
яичников и развитию кист.
В местах инъекций для имплантации гестагенов иногда
появляются боль, покраснение, раздражение. В течение первых 3 месяцев применения КОК могут появляться акне, напряжение и боли в молочных железах, приливы, бессон ница,
потеря или прибавка веса, тошнота.
Прием гестагенов противопоказан при гормонозависимых
опухолях, заболеваниях печени, остром тромбофлебите, тромбозе или тромбоэмболии, беременности. Не рекомендует ся
назначать гестагены при тяжелых формах сахарного диабета,
тяжелой форме артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, бронхиальной астме, эпилепсии, мигрени, почечной недостаточности.
Индукторы печеночного метаболизма, такие как карбама-
зепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и рифабутин,
372
могут существенно уменьшать эффект большинства гестагенов. Основной механизм взаимодействия – увеличение метаболизма гестагенов в печени.
Прогестерон (Progesteronum). Прогестерон практически
полностью метаболизируется во время первого прохождения
через печень и по этой причине практически неэффективен
при при еме внутрь. При его воздействии матка и маточные
трубы расслабляются, поскольку прогестерон снижает внутрикле точную концентрацию ионов кальция, необходимую для
сокращения миометрия. Слизистая оболочка матки под его
влиянием подвергается секретор ной трансформации. Проге-
стерон отвечает также за развитие альвеол и секре торных долек молочных желез.
Формы выпуска. Прогестерон – раствор масляный
для инъекций 2,5% в ампулах по 1 мл.
Сустен – раствор масляный для инъекций 100 мг/мл в ампулах по 1 мл.
Утрожестан – капсулы 100 мг.
Прожестин-КР, прожестожель – гель для наружного
применения 1% в тубах по 80 г в комплекте с аппликаторомдозатором.
Крайнон – гель вагинальный 8% по 1,125 г в вагинальном
аппликаторе.
Дидрогестерон (Dydrogesterone). Синтетический аналог
прогестерона. Быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч после приема внутрь. Связывается с белками плазмы на 97%, выводится с мочой.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 10 мг.
Медроксипрогестерон (Medroxyprogesterone). Применяется при лечении гормоночувствительных злокачественных новообразований. Противоопухолевой эффект препарата обусловлен его влиянием на гипоталамо-гипофизарно-гонадную
систему, рецепторы прогестинов и эстрогенов и метаболизм
стероидов на клеточном уровне.
Формы выпуска. Провера – таблетки 100 и 500 мг.
Депо-провера – суспензия для инъекций 150 мг/мл во
флаконах.
Мифепристон (Mifepristone). Он обладает антигестагенной активностью, блокирует прогестероновые рецепторы
и устраняет эффекты прогестерона. В последние годы показано, что мифепристон блокирует также рецепторы глюкокортикоидов.
373
Препарат быстро всасывается в ЖКТ, Т
составляет 1 ч.
1/2
Мифепристон вызывает прерывание беременности на ранних сроках (до 42 дней). При назначении препарата в фазе
разви тия желтого тела он проявляет лютеолитические свойства. Это приводит к нарушению развития и имплантации
оплодотво ренной яйцеклетки к маточной стенке.
Назначают внутрь однократно 0,6 г препарата. Если выкидыша не происходит через 2 недели, то проводят вакуум-аспирацию.
Основным осложнением применения мифепристона может
стать сильное кро вотечение, требующее оказания врачебной
помощи (в 5% случаев). Поэтому мефепристон используют
только в условиях стационара.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,2 г.
Противозачаточные (контрацептивные) средства
Гормональные контрацептивы – высокоэффективные средства для предупреж дения беременности. В их состав могут
быть включены только гестагены (гестагенные контрацептивы) или же комбинация гестагенов с эстрогенами (комбинированные контрацептивы).
Основной механизм действия любого гормонального контрацептива – подав ление овуляции за счет угнетения экзогенными гестагенами выработки ЛГ передней доли гипофиза в
лютеиновую фазу (с 14-го по 28-й день) менструального цикла. Кроме того, гестагены увеличивают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов по
цервикальному каналу, а в случае состоявшегося оплодотворения препятствуют процессу имплантации. Для повышения
эффективности контрацепции в состав гормональных контрацептивов помимо гестагенов вводят эстрогены.
Комбинированные пероральные контрацептивы делят на
группы:
• монофазные гестаген-эстрогенные;
• двух-, трех- и четырехфазные гестаген-эстрогенные;
• моногормональные гестагенные.
Гестагенными компонентами гестаген-эстрогенных контрацептивов являются производные тестостерона (норэтин-
дрон, левоноргестрел, гестоден, диеногест и др.), превосхо-
374
дящие по активности прогестерон и действующие на уровне
рецепторов без предварительных метаболических превращений, а эстрогенным компонентом является этинилэстрадиол.
Монофазные гестаген-эстрогенные пре-
параты содержат строго определенные дозы эстрогенов и
гестагенов. У них наиболее высокая контрацептив ная активность, но наименьшая физиологичность. В зависимости от
дозы эст рогена, входящего в состав комбинированного средства, контрацептивы делят на следующие группы.
Содержащие высокие дозы эстрогенов (0,035 мг и бо-
лее в одной таблетке):
• силест (норгестимат 0,25 мг + этинилэстрадиол 0,035 мг);
• овидон (левоноргестрел 0,25 мг + этинилэстрадиол 0,05 мг).
Содержащие низкие дозы эстрогенов (от 0,02 мг до
0,035 мг):
• марвелон (дезогестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг);
• ригевидон (левоноргестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол
0,03 мг);
• регулон (дезогестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг);
• микрогинон (дезогестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол
0,03 мг);
• наадин (диеногест 2 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг);
• жанин (диеногест 2 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг);
• диане-35 (ципротерона ацетат 2 мг + этинилэстрадиол
0,035 мг);
• фемоден (гестоден 0,075 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг);
• ярина (дроспиренон 3 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг);
• мидиана (дроспиренон 3 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг);
• линдинет 30 (гестоден 0,075 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг);
• белара (хлормадинона ацетат 2 мг + этинилэстрадиол
0,03 мг).
Микродозированные (0,02 мг и менее):
• логест (гестоден 0,075 мг + этинилэстрадиол 0,02 мг);
• линдинет 20 (гестоден 0,075 мг + этинилэстрадиол 0,02 мг);
• джес (дроспиренон 3 мг + этинилэстрадиол 0,02 мг);
• новинет (дезогестрел 0,15 мг + этинилэстрадиол 0,02 мг).
Двух-, трех- и четырехфазные препараты выпускаются в
виде набора таблеток с разными количествами гестагена и
эстрогена и принимаются «календарно», соответственно физиологическому течению менструального цикла. Трехфазные
375
препараты обычно назначают в том случае, если при использовании монофазных гормональных контрацептивов отсутствует кровотечение отмены или возникает «прорывное» кровотечение.
Двухфазные препараты (увеличение дозы геста-
генов в последние 10–12 дней цикла) имеет два вариан та соотношений доз, требуется соблюдение очередности приема по
дням цикла: антеовин (левоноргестрел 0,05 и 0,125 мг + эти-
нилэстрадиол 0,05 мг).
Трехфазные препараты (двухступенчатое увели-
чение дозы гестагенов) – самые «физиологичные», поскольку
наиболее точно имитируют изменение гормонального фона во
время менструального цикла, но менее эф фективные по сравнению с монофазными, таблетки трех цветов в упаковке расположены по дням приема:
• трирегол (левоноргестрел 0,05, 0,075 и 0,125 мг + эти-
нилэстрадиол 0,03 и 0,04 мг);
• триквилар (левоноргестрел 0,05, 0,075 и 0,125 мг + эти-
нилэстрадиол 0,03 и 0,04 мг).
Четырехфазные препараты (28 шт. в упаковке)
содержат 1 таблетоку с эстрогеном – клайра (диеногест, микро 2 мг, 3 мг + эстрадиола валерат, микро 2 мг, 1 мг).
Моногормональные гестагенные препараты. Гестагенные (прогестиновые, «мини-пили») со держат
«чистые» гестагены (медроксипрогестерона ацетат) в мини-
мальных количествах, необходимых для контрацепции. Они
применяются при регулярной половой жизни и невозможности по каким-либо причинам принимать комбини рованные
препараты, для контрацепции у женщин в позднем репродуктивном возрасте. Поскольку эти препараты не содержат эстрогенов, у них меньше побоч ных эффектов, однако и эффективность их ниже, чем у комбинированных перораль ных контрацептивов.
Особенности приема прогестинов: не рекомендуется
женщи нам с неустановившейся продолжительностью менструального цикла (при не прерывном приеме прогестинов
менструальноподобные реакции могут носить нерегулярный
характер). При пропуске приема очередной таблетки временные рамки, обеспечивающие безопасность такого пропуска,
более строгие, чем для эстроген-гестагенных средств.
Пролонгированным действием обладают инъекционные
медроксипрогестерон ацетат (150 мг вводится внутримышечно, контрацептивный эффект сохраняется в течение 3 ме-
376
сяцев) и подкожные имплантаты, содержащие силастиковые
капсулы с гестагенами (норплант, содержащий левонорге-
стрел), обеспечивающие продолжительность контрацептивного действия до 5 лет. Еще более низкое количество гормона
попадает в организм, если использовать внутриматочную гормоновысвобождающую систему «Мирена», из которой непосредственно в полость матки постоянно на протяжении 5 лет
высвобождается левоноргестрел.
Созданы также препараты, содержащие большие дозы
эстрогенов или гестагенов, которые применяют в первые 24–
48 ч после полового сношения (так называемые посткоитальные контрацептивы), например постинор (содержит левонор-
гестрел).
Помимо предупреждения беременности гормональные
контрацептивы могут применяться при дисменорее, функциональных нарушениях менструального цик ла, функциональном бесплодии, гипоплазии матки, при климактерических
рас стройствах у женщин, выраженном предменструальном
синдроме.
Некоторые комбинированные эстроген-гестагенные препараты с андрогенным эффектом используются для лечения
акне (угрей) и себореи (перхоти). Наличие у такого гестагена,
как ципротерона ацетат, антиандрогенных свойств (диа-
не-35), позволяет назначать его женщинам как для предохранения от нежелательной беременности, так и страдающим андрогензависимыми заболеваниями.
Комбинированные препараты могут содержать 21 или
28 таблеток в упаковке. Препараты, содержащие 21 таблетку в
упаковке, принимаются с 5-го дня после начала менструации,
или в любое время при аменорее по 1 таблетке ежедневно в
течение 21 дня, далее – 7-дневный перерыв. Препараты, содержащие 28 таблеток в упаковке, принимаются с 5-го дня после начала менструации или в любое время при аменорее по
1 таблетке еже дневно в течение 28 дней.
Побочные эффекты гормональной контрацепции обусловлены свойствами входящих в их состав эстрогенов и гестагенов и проявляются примерно у 30% женщин. Возможно повышение свертываемости крови, ко торое может привести к образованию тромбов. Опасность тромбоэмболии вы ше у женщин старше 40 лет, дополнительным фактором риска является
ку рение.
377
Абсолютные противопоказания к приему любых пероральных контрацепти вов (помимо противопоказаний для эстрогенов и гестагенов, входящих в их со став): беременность, пузырный занос, хорионкарцинома, гиперпролактинемия или
опухоли гипофиза, олигоменорея, длительная иммобилизация
(например, перелом бедра), предполагаемые оперативные
вмешательства (отменить прием за один месяц), серповидноклеточная анемия. Способность к нормальному зачатию восстанавливается не ранее, чем через 6 месяцев после прекращения приема перо ральных контрацептивов.
Препараты для коррекции климактерических расстройств
Менопауза обычно наступает в 49–50 лет и характеризуется постепенным уга санием детородной функции. Специфическая заместительная гормональная терапия применяется для
ослабления проявлений патологического течения постменопаузного периода (климактерических нарушений) – вазомоторных («приливы» и ночная потливость), психических (депрессия, неврозы, бессонница), ожирения, атерос клероза, артрозов
и остеопороза.
Для коррекции менопаузальных нарушений используют
эстрогены (в дозах, в десятки раз выше, чем дозы эстрогенов
в пероральных контрацептивах) или их комбинации с гестагенами, андрогенами, антиандрогенами, а также гонадомиметики с эстрогенной, гестагенной и слабой андрогенной активностью. Важно знать, что если эстрогенотерапия продолжается
более 2–3 лет, то она является фактором риска развития рака
эндо метрия и молочных желез.
Противопоказа ния: тяжелые нарушения функции и опухоли печени, тромбоэмболические про цессы, гормонозависимые опухоли матки и молочных желез, сахарный диабет (тяжелая форма).
Побочные действия: головная боль, тошнота, отеки, болезненность молочных желез, изменение либидо, зуд, маточные кровотечения (через 3–6 циклов при ема). Требуется
отмена препарата при сильных болях в ногах (возможный
тром боз глубоких вен), колющих болях при дыхании или
кашле, внезапных наруше ниях чувствительности, зрения и
слуха, повышенном артериальном давлении, желтухе, кожном зуде.
378
Эстроген-гестагенные препараты:
• климонорм (эстрадиола валерат 2 мг + левоноргестрел
150 мг);
• анжелик (дидрогестерон 5 мг + эстрадиол 1 мг);
• фемостон 1/5 конти (дидрогестерон 5 мг + эстрадиол 1 мг);
• фемостон 1/10 (дидрогестерон 10 мг + эстрадиол 1 мг);
• фемостон 2/10 (дидрогестерон 10 мг + эстрадиол 2 мг);
• цикло-прогинова (эстрадиола валерат 2 мг + норге-
стрел 500 мг).
Эстроген-антиандрогенные препараты:
• климен (эстрадиола валерат 2 мг + ципротерона аце-
тат 1 мг).
Гонадомиметики с плейотрпной актив-
ностью.
Тиболон (Tibolone). Синтетический препарат, обладающий
эстроген-гестагенной, слабо выраженной андрогенной и анаболической активностью. Снижает уровень ФСГ и ЛГ у женщин в менопаузе. Оказывает стимулирующее действие на слизистую оболочку влагалища. Предотвращает развитие остеопороза, снижает уровень фосфатов и кальция в сыворотке
крови. Уменьшает выраженность климактерической вегетативной дисфункции (приливы, повышенное потоотделение,
головные боли), улучшает либидо и психоэмоциональное состояние (повышает уровень центральных и периферических
опиоидов).
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 2,5 мг.
Препараты мужских половых гормонов (андрогены)
и антиандрогенные средства
К естественным мужским половым гормонам относят тестостерон, андростендион и дигидроэпиандростерон. Тестостерон в основном (95%) вырабатывается клетками Лейдига в
семенниках и в небольшом количестве (около 5%) в надпочечниках. В тканях-мишенях (мышцы, половые органы, предстательная железа) тестосте рон превращается в активную форму –
дигидротестостерон. Все андрогены гидроксилируются в печени и выводятся с мочой и желчью в виде глюкуронидных и
сульфатных конъюгатов.
Ускоряя биосинтез белка и связанные с этим процессы, андрогены стимули руют развитие скелетных мышц, рост и минерализацию костной ткани, в пе риод полового созревания –
развитие половых органов, вторичных половых признаков,
379
формирование характерного тембра голоса, а совместно с
ФСГ – созревание сперматозоидов. Поведенческие реакции и
развитие полового вле чения, психофизиологические особенности мужчин также определяются андрогенами.
Андрогены оказывают влияние на энергетический обмен в
мышечной ткани: повышают теплопродукцию, изменяют активность ферментов гликолиза. Тестостерон оказывает атерогенный эффект на липидный обмен, снижая со держание в
крови липопротеинов высокой плотности и увеличивая
концентра цию липопротеинов низкой плотности. Андрогены
стимулируют эритропоэз у здоровых мужчин и женщин.
Введение тестостерона вызывает уменьшение содержания
в кро ви ЛГ и ФСГ, оказывает антидепрессивный эффект, повышает аппетит и увеличивает массу тела. Он обладает иммунодепрессивным действием; при его введении снижается пролиферативная активность лимфоидных клеток и количе ство
лимфоцитов в костном мозге и периферических лимфоидных
органах, что ведет к торможению синтеза антител. Снижение
уровня половых гормонов под влиянием экзогенного тестостерона угнетает сперматогенез, оказывает отрицательное
действие на подвиж ность сперматозоидов. В настоящее время
при лечении мужского бесплодия используется «феномен отдачи». После отмены стандартной заместительной терапии
тестостероном ко личество сперматозоидов обычно возрастает, превышая его уровень до начала лечения.
Применяется тестостерон в основном для заместительной терапии (при гипогонадизме) и получения феномена отдачи при олигоспермии. Другими показаниями являются остеопороз, невротические формы стенокардии у мужчин; у
мальчи ков и подростков – задержка полового развития, инфантилизм, отставание рос та; у женщин – рак молочной железы, дисфункциональные маточные кровотечения, а также
нарушения климактеричес кого периода.
Побочные эффекты у мужчин: повышенное половое возбуждение, частые и продол жительные эрекции, приапизм,
олигоспермия, снижение объема эякулята, отеки, преждевременное закрытие эпифизов костей у подростков; у женщин –
явления маскулинизации (вирили зации), атрофия молочных
желез.
Андриол ТК – андрогенный препарат для энтерального
применения, содержащий в 1 капсуле 40 мг тестостерона
ундеканоата.
380
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]