Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
гиперемии лица и верхней половины туловища (синдром
«красного человека»). Данные реакции возникают в результате высвобождения гистамина из тучных клеток, чаще при
применении недостаточно очищенных лекарственных форм
препарата (выпускались раньше). При применении современных препаратов риск этого осложнения снизился. Для предупреждения подобных реакций рекомендуется медленная инфузия ванкомицина – в течение не менее 60 мин. Возможно
также уменьшение разовой дозы препарата за счет увеличения кратности дозирования (0,5 г с интервалом 6 ч). При применении тейкопланина риск развития реакций гиперчувствительности при внутривенном введении значительно меньше,
поэтому препарат может вводиться струйно.
Лекарственные взаимодействия. При одновременном
применении ванкомицина и местных анестетиков увеличивается риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции. Аминогликозиды, амфотерицин В, полимик-
син В, циклоспорин, петлевые диуретики увеличивают риск
нейротоксических эффектов гликопептидов. Аминогликозиды
и этакриновая кислота повышают риск ототоксического действия гликопептидов.
Ванкомицин (Vancomycin). Механизм бактерицидного
действия обусловлен ингибированием биосинтеза клеточной
стенки. Кроме того, ванкомицин может изменять проницае-
мость клеточной мембраны бактерий и изменять синтез РНК.
Перекрестная устойчивость между ванкомицином и антибио-
тиками других классов отсутствует. Препарат медленно проникает через ГЭБ, при менингите отмечается более быстрое
его проникновение в спинномозговую жидкость. Ванкомицин
проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. При нарушениях функции почек выведение замедляется.
Показания: эндокардит; сепсис; инфекции костей и суставов; инфекции нижних отделов дыхательных путей; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции, вызванные грамположительными микроорганизмами при повышенной чувствительности к пенициллинам; непереносимость или неэффективность другой антибактериальной терапии (включая
пенициллины или цефалоспорины); инфекции, вызванные
микроорганизмами, чувствительными к ванкомицину, но
471
устойчивыми к другим антимикробным препаратам; лечение псевдомембранозного колита.
Ф ор м а вы п у с к а. Флаконы по 0,5; 1,0; 5,0 г.
Тейкопланин (Teicoplaninum). В отличие от ванкомицина
слабее действует на коагулонегативные стафилококки и сильнее на MRSA и энтерококки, лучше переносится.
Ф ор м а вы п у с к а. Флаконы по 0,2; 0,4 г.
23.7. Группа линкозамидов
В группу линкозамидов входят природный линкомицин и
его синтетический аналог клиндамицин, обладающие узким
спектром антимикробной активности. Используются при инфекциях, вызванных грамположительными кокками (преимущественно в качестве препаратов второго ряда) и неспорообразующей анаэробной флорой. У микрофлоры, особенно
стафилококков, довольно быстро развивается резистентность
к линкозамидам, перекрестная к обоим препаратам. Возможна
перекрестная резистентность с макролидами.
Механизм действия. Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием
синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов проявляют
бактерицидный эффект.
Спектр активности. Чувствительны к линкозамидам: стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы – пептококк, пептострептококки,
фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммов
B. fragilis). Клиндамицин умеренно активен в отношении неко-
торых простейших – токсоплазм, пневмоцист, P. falciparum.
Фармакокинетика. Линкозамиды устойчивы к действию
соляной кислоты желудочного сока. После приема внутрь быстро всасываются из ЖКТ, причем клиндамицин значительно
лучше, чем линкомицин, и его биодоступность (90%) не зави-
сит от приема пищи. Линкозамиды распределяются в большинстве тканей и сред организма, за исключением спинномозговой жидкости (плохо проходят через ГЭБ). Высокие концентрации достигаются в бронхолегочном секрете, костной
ткани, желчи. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.
472
Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно
ЖКТ, почками экскретируется 10–30% принятой дозы. Период полувыведения линкомицина составляет 4–6 ч, клиндами-
цина – несколько меньше. Эти величины существенно не изменяются при почечной недостаточности, но могут значительно возрастать у пациентов с тяжелой патологией печени.
Побочные реакции:
• со стороны ЖКТ – боль в животе, диарея, тошнота, рвота,
псевдомембранозный колит (чаще при использовании клинда-
мицина);
• аллергические реакции – сыпь, покраснение кожи, зуд;
• гематологические реакции – нейтропения (может прояв-
ляться болью в горле и лихорадкой), тромбоцитопения (может проявляться необычными кровотечениями или кровоизлияниями).
Показания: стрептококковый тонзиллофарингит; инфекции нижних дыхательных путей: аспирационная пневмония,
абсцесс легкого, эмпиема плевры; инфекции кожи и мягких
тканей, включая диабетическую стопу; инфекции костей и суставов; интраабдоминальные инфекции: перитонит, абсцесс;
инфекции органов малого таза: эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, пельвиоцеллюлит, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции; хлорохинорезистентная тропическая малярия (клиндамицин в сочетании с хинином); токсоплазмоз
(только клиндамицин в сочетании с пириметамином); бакте-
риальный вагиноз (местно); тяжелая угревая сыпь (местно).
Учитывая узкий спектр активности линкозамидов, при тяжелых инфекциях их следует сочетать с антибиотиками, действующими на грамотрицательную флору (аминогликозиды,
фторхинолоны).
Противопоказания: заболевания ЖКТ в анамнезе – неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением антибиотиков; аллергическая реакция на линкозамиды или доксорубицин; беременность; кормление грудью.
У новорожденных клиндамицин следует применять с осторожностью, так как клиндамицина фосфат для инъекций со-
держит бензиловый спирт, с которым связывают развитие
синдрома фатальной асфиксии у новорожденных.
Информация о каких-либо особенностях применения линкозамидов у пожилых пациентов отсутствует.
473
При жалобах пациента на жидкий стул с примесью крови
следует отменить препарат и провести ректороманоскопию.
Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь назначают антибиотики, активные в отношении C. diffi cile (метронидазол или ванкомицин).
Нельзя использовать лоперамид.
При терминальной почечной недостаточности может потребоваться уменьшение дозы линкозамидов.
Поскольку линкозамиды метаболизируются в печени, при
выраженных нарушениях ее функции может потребоваться
понижение дозы.
Лекарственные взаимодействия. При одновременном использовании линкозамидов с ингаляционными наркотическими средствами или миорелаксантами возможно усиление
нервно-мышечной блокады, следствием чего может быть мышечная слабость, угнетение или остановка дыхания. Для снятия блокады применяются антихолинэстеразные препараты
или кальция хлорид. При сочетании с опиоидными анальгети-
ками повышается риск угнетения дыхания до апноэ.
Каолин- и аттапульгитосодержащие противодиарейные лекарственные средства уменьшают всасывание линкозамидов в
ЖКТ, поэтому между приемами этих препаратов необходимы
интервалы 3–4 ч.
Не рекомендуется сочетать линкозамиды с хлорамфениколом или макролидами ввиду их антагонизма.
Линкомицин (Lincomicin). В терапевтических дозах дей-
ствует бактериостатически. При более высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие. Подавляет синтез белка в микробной клетке. Активен преимущественно в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp.
(в том числе штаммы, продуцирующие пенициллиназу),
Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae, за
исключением Enterococcus faecalis), Corynebacterium diphthe-
riae; анаэробных бактерий Clostridium spp., Bacteroides spp. Линко-
мицин активен также в отношении Mycoplasma spp. К линкомицину устойчивы большинство грамотрицательных бакте-
рий, грибы, вирусы, простейшие. Устойчивость вырабатывается медленно. Между линкомицином и клиндамицином
существует перекрестная резистентность.
Показания: инфекционно-воспалительные заболевания тяжелого течения, вызванные чувствительными к линкомицину
474
микроорганизмами, в том числе сепсис, остеомиелит, септический эндокардит, пневмония, абсцесс легкого, эмпиема
плевры, раневая инфекция. В качестве антибиотика резерва
при инфекциях, вызванных штаммами стафилококка и другими грамположительными микроорганизмами, резистентными
к пенициллину и другим антибиотикам. Для местного приме-
нения: гнойно-воспалительные заболевания кожи.
Побочные действия:
• со стороны пищеварительной системы – тошнота, рвота,
боли в эпигастрии, диарея, глоссит, стоматит; транзиторное
повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в
плазме крови; при длительном применении в высоких дозах
возможно развитие псевдомембранозного колита;
• со стороны системы кроветворения – обратимая лейко-
пения, нейтропения, тромбоцитопения;
• аллергические реакции – крапивница, эксфолиативный
дерматит, отек Квинке, анафилактический шок;
• эффекты, обусловленные химиотерапевтическим дей-
ствием, – кандидоз;
• местные реакции – флебит (при внутривенном введе-
нии); снижение АД, головокружение, общая слабость, расслабление скелетной мускулатуры (при быстром внутривенном введении).
Ф о р м ы в ы п у с к а. Капсулы 250 и 300 мг; ампулы по
300 и 600 мг/мл.
Клиндамицин (Сlindamycin). Полусинтетический антибиотик группы линкозамидов, аналог линкомицина, практически вытеснивший его в большинстве стран благодаря улучшенному фармакологическому профилю. Обладает достаточно узким спектром антимикробной активности: в основном
эффективен против неспорообразующих анаэробов и грамположительных кокков (кроме MRSA), а также умеренно активен в отношении некоторых протозойных инфекций. Может
применяться как системно, так и местно.
В сравнении с линкомицином, клиндамицин имеет более
высокую антимикробную активность in vitro (за исключением
линкомицинрезистентных штаммов), а также действует (в
высоких дозах) на некоторые простейшие: Plasmodium
falciparum, токсоплазмы и пневмоцисты. Обладает очень высокой биодоступностью (90 %), не зависящей от приема пищи
475
(так, линкомицин всасывается в ЖКТ на 30% при приеме на-
тощак, а при приеме после еды – всего на 5%).
Показания: для лечения тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему анаэробными бактериями. Может применяться при таких полимикробных инвазиях, как интраабдоминальные и
тазовые инфекции, аспирационная пневмония, остеомиелит, диабетические язвы стопы и стоматологические заболевания.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Капсулы 250 и 300 мл; ампулы по
150 и 300 мг.
23.8. Группа хинолоны/фторхинолоны
Группа хинолоны/фтохинолоны – это не антибиотики, а химиопрепараты, поскольку получены синтетическим путем.
Основа их структуры – налидиксовая кислота. Первыми препаратами налидиксовой кислоты были неграм, невиграмон. Фторированные производные налидиксовой кислоты – фторхинолоны – появились в клинике в начале 80-х гг. XX в. Они во
многом отвечают требованиям, предъявляемым к оптимальным антибактериальным препаратам: высокий уровень активности, медленное развитие устойчивости микрооганизмов к
ним, оптимальная фармакокинетика и хорошая переносимость при длительном применении. Данные свойства в сочетании с высокой степенью проникновения в ткани и клетки
обусловили значительную эффективность препаратов при тяжелых формах инфекций различной этиологии при практически любой локализации процесса. Важная их особенность –
активность в отношении штаммов бактерий с приобретенной
устойчивостью ко многим известным антибиотиками. Фторхинолоны заняли одно из ведущих мест среди антибиотиков
при лечении бактериальных инфекций.
Классификация хинолонов. В настоящее время эти препараты принципиально делят на две группы:
• 1-я группа – нефторированные, или препараты 1-го поко-
ления (налидиксовая кислота, пипемидиновая (пипемидовая,
пипимиевая) кислота, оксолиновая (оксолиниевая) кислота);
• 2-я группа – фторированные хинолоны, или фторхинолоны.
Наиболее признано деление фторхинолонов на ранние
(норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин,
ломефлоксацин и др.) и поздние (левофлоксацин, моксиф-
локсацин).
476
Нефторированные хинолоны (1-е поколение) применяются
ограниченно лишь для лечения инфекций мочевыводящих путей и кишечника (препараты 2-го ряда) из-за узкого спектра
их активности, особенностей фармакокинетики и быстрого
развития резистентности, носящей перекрестный характер в
пределах всей группы. Поэтому на лекарственных средствах
этой группы останавливаться не будем.
Ранние фторхинолоны, разрешенные для клинического
применения в 80-х гг. XX в., отличаются более широким спектром действия, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Наличие у ряда лекарственных средств двух лекарственных форм (внутривенно и
внутрь) в сочетании с высокой биодоступностью дает возможность проводить ступенчатую терапию, которая обходится на 20–40% дешевле парентеральной. Вместе с тем к недостаткам ранних фторхинолонов следует отнести невысокую
активность в отношении грамположительных микроорганизмов, прежде всего стрептококков и пневмококков. Описаны
случаи неэффективного лечения фторхинолонами пневмококковых инфекций дыхательных путей. Невысокая активность
фторхинолонов отмечается и в отношении стафилококков и
энтерококков, поэтому они не рассматриваются в качестве
адекватных средств при лечении этих инфекций. Ранние
фторхинолоны также не обладают клинически значимой активностью в отношении анаэробных бактерий.
Новые фторхинолоны, появившиеся в клинической практике в 90-х гг. XX в., характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов,
некоторые также активны в отношении анаэробов.
Механизм действия. Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки (ДНК-гиразу) и нарушая биосинтез ДНК (ее
укладывание в спираль).
Спектр активности. Фторхинолоны имеют достаточно
широкий спектр и относятся к антибиотикам широкого спектра действия.
Чувствительны к фторхинолонам: большинство штаммов
грамотрицательных и ряда грамположительных аэробных
бактерий, в том числе Е. coli (включая энтеротоксигенные
штаммы), Enterobacter spp., Ргоteus sрр., Klebsiella sрр., Shi-
gella spp., Salmonella spp., Serratia spp., Providentia spp., Citrobacter spp., M. Morganii, Vibrio spp., Haemophillus spp., Neisse-
477
ria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp.,
Brucella spp., Listeria spp., Staphylococcus spp.
Наиболее чувствительны к фторхинолонам грамотрицательные бактерии, главным образом семейства Enterobacteria-
ceae, в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами 3-го поколения; высокочувствительны – гонококки
и менингококки; менее чувствительны – Acinetobacter spp.
Чувствительны другие грамотрицательные бактерии (С. je-
juni, M. catarrhalis), в том числе H. infl uenzae, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. В отношении грамотрицательных бактерий наиболее активны ципрофлоксацин, офлок-
сацин, левофлоксацин, причем препараты 2-го поколения
обычно более активны, чем препараты 3-го поколения.
Умеренно чувствительны к фторхинолонам стрептококки
(в том числе пневмококки), внутриклеточные возбудители
(Chlamidia spp., Mycoplasma spp.), M. tuberculosis, быстрора-
стущие атипичные микобактерии. Р. aeruginosa обычно уме-
ренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин. Некоторые новые фторхиноло-
ны обладают слабой активностью в отношении Р. aeruginosa
(спарфлоксацин, моксифлоксацин). Малочувствительны к ран-
ним фторхинолонам энтерококки, анаэробы, Corynebacterium
spp., Campylobacter spp., H. pylori, U. urealyticum.
В целом активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении
грамотрицательных. Стрептококки менее чувствительны к
фторхинолонам, чем стафилококки. S. pneumonia и β-гемолитические стрептококки более чувствительны к препаратам,
чем α- и негемолитические стрептококки и энтерококки.
Новые фторхинолоны проявляют существенно более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков: активность левофлоксацина
и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и
офлоксацина в 2–4 раза. Активность моксифлоксацина и гемифлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 4–16 раз. Важно, что активность новых фторхи-
нолонов не различается в отношении пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка.
Наиболее выраженной активностью в отношении пневмококков среди новых фторхинолонов обладает гемифлоксацин.
478
Новые фторхинолоны также обладают более выраженной
активностью в отношении стафилококков, причем некоторые
препараты сохраняют умеренную активность в отношении
метициллинрезистентных стафилококков (моксифлоксацин,
гемифлоксацин).
Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин и ряд новых
препаратов активны в отношении микобактерий туберкулеза
и др. Все фторхинолоны обладают активностью в отношении
хламидий и микоплазм, причем лекарственных средств 2-го
поколения – умеренной, 3-го поколения – высокой (сравнимой
с активностью макролидов и тетрациклинов).
Анаэробы устойчивы или умеренно чувствительны к ранним фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (интраабдоминальная и гинекологическая инфекция) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами.
Некоторые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) об-
ладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая клостридии и бактероиды, что позволяет применять их
при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.
В пределах чувствительных видов микроорганизмов возможны значительные штаммовые различия и колебания в степени чувствительности в зависимости от структуры фторхинолонов. Наиболее существенные изменения степени чувствительности бактерий в зависимости от структуры соединений отмечены среди грамположительных бактерий (прежде
всего, стрептококков, а также стафилококков) и различных
анаэробов.
Фармакокинетика. Фторхинолоны имеют большой объем
распределения, создают высокие концентрации в органах и
тканях, проникают внутрь клеток. Исключение – норфлокса-
цин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, мочевыводящих путях и простате, поэтому при лечении
инфекционных процессов указанных локализаций этот препарат предпочтителен. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин и ломефлоксацин. Ципрофлоксацин, оф-
локсацин, пефлоксацин проходят через ГЭБ.
Степень метаболизма зависит от вида препарата: наиболее
активно биотрансформируется пефлоксацин, менее активно –
офлоксацин и ломефлоксацин. Со стулом выводится от 3–4%
до 15–28% принятой дозы.
479
Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3–4 ч (норфлоксацин) до 13 ч (пефлоксацин). При
нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется
период полувыведения офлоксацина и ломефлоксацина. При
тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция
доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции
печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.
При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших
количествах (офлоксацин – 10–30%, остальные препараты –
менее 10%).
Побочные реакции:
• со стороны ЖКТ – изжога, боли в эпигастральной обла-
сти, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея;
• со стороны ЦНС – нейротоксичность, сонливость, бес-
сонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения,
парестезии, тремор, судороги;
• аллергические реакции – сыпь, зуд, ангионевротический
отек, фотосенсибилизация;
• со стороны опорно-двигательного аппарата – артропатии,
артралгии, миалгии, тендиниты, тендовагиниты, разрывы сухожилий;
• со стороны почек – кристаллурия, транзиторный нефрит;
• со стороны сердца – удлинение интервала QТ на электро-
кардиограмме;
• прочие – наиболее часто кандидоз слизистой оболочки
полости рта и/или вагинальный кандидоз.
Показания: тяжелые ЛОР-инфекции (упорные отиты и синуситы, вызванные полирезистентными штаммами); инфекции нижних дыхательных путей: обострение ХОБЛ, нозокомиальная пневмония, легионеллез; кишечные инфекции,
включая брюшной тиф, иерсиниоз, холеру; инфекции мочевыводящих путей; простатит; интраабдоминальные инфекции;
инфекции органов малого таза; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; гонорея; менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой; сепсис; инфекции у больных
муковисцидозом, вызванные Р. aeroginosa; инфекции у больных
с нейтропенией (лечение и профилактика); туберкулез (ци-
профлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин – в качестве лекарственных средств 2-го ряда); норфлоксацин применяется
только при кишечных инфекциях, инфекциях мочевыводящих
путей и простатите.
Фторхинолоны применяются при лечении различных инфекций. Показана высокая эффективность ранних фторхино-
480
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]