Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
лонов при инфекциях любой локализации (внебольничных и
госпитальных: верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей кожи и мягких тканей, костей и суставов,
интраабдоминальных и гинекологических инфекций, инфекциях, передающихся половым путем, кишечных инфекциях,
сепсисе, менингите).
Наиболее хорошо исследованы лекарственные средства
1-го поколения, причем каждый имеет определенные особенности, что позволяет осуществлять их дифференцированное
использование.
Основная область применения ципрофлоксацина, офлокса-
цина, пефлоксацина – госпитальные инфекции. Ципрофлоксацин, обладающий наиболее высокой антимикробной актив-
ностью, может рассматриваться в качестве средства лечения
наиболее тяжелых случаев. Он представляет собой одно из
основных средств при лечении псевдомонадных инфекций:
активность ципрофлоксацина in vitro в отношении Р. aerugino-
sa сравнима с активностью наиболее активных в отношении
этого микроорганизма препаратов – цефтазидима и меропе-
нема. Офлоксацин эффективен при осложненных инфекциях
мочевыводящих путей.
При внебольничных инфекциях дыхательных путей значение ранних фторхинолонов ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя –
S. pneumonia. Фторхинолоны являются средствами выбора
при инфекциях мочевыводящих путей, причем при этой патологии преимущество имеет норфлоксацин, так как наиболее
высокие концентрации препарата создаются именно в моче.
Фторхинолоны – наиболее эффективные средства при лечении простатита. Важная область их применения – кишечные
инфекции (в том числе для профилактики диареи путешественников). При этих заболеваниях препаратами выбора являются ципрофлоксацин и норфлоксацин.
На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана де-
тям до 2 лет, пипемидовая кислота – до 1 года.
Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям. Однако
имеющийся клинический опыт и специальные исследования
применения фторхинолонов в педиатрии не позволяют подтвердить риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем обсуждается возможность назначения фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение муковисци-
481
доза; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные
полирезистентными штаммами бактерий, в том числе тяжелые хронические процессы; инфекции при нейтропении).
У пожилых пациентов увеличивается риск разрывов сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.
Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.
Отмечается перекрестная аллергия ко всем препаратам
фторхинолового ряда.
Лекарственные взаимодействия. Ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метил-
ксантинов (теофиллин) и повышать риск их токсических эф-
фектов. Из-за антагонизма с производными нитрофурана следует избегать таких комбинаций.
Ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к
увеличению протромбинового времени и риску кровотечений.
При одновременном применении нужна коррекция дозы антикоагулянта.
Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QТ на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.
При одновременном назначении с глюкокортикостероидами
повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых.
При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пеф-
локсацина совместно с лекарственными веществами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.
При одновременном применении с азлоциллином и циме-
тидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышается их концентрации в крови.
Ципрофлоксацин (Сiprofl oxacinum). Противомикробное
средство широкого спектра действия, производное фторхино-
лона, подавляет бактериальную ДНК-гиразу и вызывает быструю гибель бактериальной клетки. Действует бактерицидно
на грамотрицательные организмы в период покоя и деления
(так как влияет не только на ДНК-гиразу, но и вызывает лизис
482
клеточной стенки), на грамположительные микроорганизмы –
только в период деления. Низкая токсичность для клеток макроорганизма объясняется отсутствием в них ДНК-гиразы. На
фоне приема ципрофлоксацина не происходит параллельной
выработки устойчивости к другим антибиотикам, не принадлежащим к группе ингибиторов гиразы, что делает его высокоэффективным по отношению к бактериям, которые устойчивы, например к аминогликозидам, пенициллинам, цефалоспоринам, тетрациклинам.
К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные и
грамположительные аэробные бактерии.
К препарату резистентны: Bacteroides fragilis, Pseudomonas
cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum,
Clostridium diffi cile, Nocardia asteroides. Не эффективен в от-
ношении Treponema pallidum.
Резистентность развивается крайне медленно, поскольку, с
одной стороны, после действия ципрофлоксацина практиче-
ски не остается персистирующих микроорганизмов, а с другой – у бактериальных клеток нет ферментов, инактивирующих его.
Показания: бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами (заболевания дыхательных путей – острый и хронический (в стадии обострения) бронхит,
пневмония, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз); инфекции лор-органов; инфекции почек и мочевыводящих путей; инфекции органов малого таза и половых органов; инфекции брюшной полости; инфекции кожи и мягких тканей;
инфекции костей и суставов; сепсис; инфекции на фоне иммунодефицита, возникающего при лечении иммунодепрессивными ЛС или у больных с нейтропенией; профилактика инфекций при хирургических вмешательствах.
Побочные реакции:
• со стороны пищеварительной системы – тошнота, диа-
рея, рвота, боль в животе, метеоризм, снижение аппетита, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз;
• со стороны нервной системы – головокружение, головная
боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, бессонница, «кошмарные» сновидения, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), повышенное потоотделение, повышение внутричерепного давления, спутанность
сознания, депрессия, галлюцинации, а также другие проявления
483
психотических реакций (изредка прогрессирующих до состояний, в которых пациент может причинить себе вред), мигрень,
обморочные состояния, тромбоз церебральных артерий;
• со стороны органов чувств – нарушения вкуса и обоняния,
нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия),
шум в ушах, снижение слуха;
• со стороны сердечно-сосудистой системы – тахикардия,
нарушения сердечного ритма, снижение АД;
• со стороны кроветворной системы – лейкопения, грану-
лоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия;
• со стороны лабораторных показателей – гипопротромби-
немия, повышение активности печеночных трансаминаз и щелочные фосфаты, гиперкреатининемия, гипербилирубинемия,
гипергликемия;
• со стороны мочевыделительной системы – гематурия,
кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи,
альбуминурия, уретральные кровотечения, гематурия, снижение азотвыделительной функции почек, интерстициальный
нефрит;
• аллергические реакции – кожный зуд, крапивница, обра-
зование волдырей, сопровождающихся кровотечениями, и
появление маленьких узелков, образующих струпья, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния на коже (петехии), отек лица или гортани, одышка, эозинофилия, повышенная светочувствительность, васкулит, узловая эритема,
мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром
Стивенса – Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 250; 500 мг; ампулы по
200 и 400 мл.
Левофлоксацин (Levofl oxacin). Противомикробный препа-
рат из группы фторхинолонов, левовращающий изомер оф-
локсацина. Обладает широким спектром антибактериального
(бактерицидного) действия. Ингибирует бактериальные ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, ферменты, отвечающие за репликацию, транскрипцию, репарацию и рекомбинацию бактериальной ДНК. Вызывает глубокие морфологические изменения в
цитоплазме, клеточной стенке и мембране бактерий.
Показания к применению: см. ципрофлоксацин.
Побочные действия: см. ципрофлоксацин.
484
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 250 и 500 мг; ампулы по
25 мг/мл.
Моксифлоксацин (Moxifl oxacin). В отличие от других
фторхинолонов проявляет активность в отношении не широкого спектра грамположительных и грамотрицательных организмов, но также анаэробных микроорганизмов.
Моксифлоксацин назначают для лечения следующих бактериальных инфекций, вызываемых чувствительными к лекарственному средству штаммами:
• внебольничная пневмония, включая вызванную мульти-
резистентны ми штаммами;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая
инфицированную «диабетическую стопу»;
• осложненные внутрибрюшные инфекции, включая поли-
микробные инфекции, такие как абсцессы.
Побочные действия: см. ципрофлоксацин.
Ф о рм а в ы п у с к а . Флаконы по 250 мл раствора для инфузий содержат 400 мг активного вещества.
23.9. Группа нитроимидазолов
Механизм действия. Нитроимидазолы являются препаратами с бактерицидным типом действия и относятся к ДНК-тропным соединениям с избирательной активностью в отношении
микроорганизмов, имеющих ферментные системы-нитроредуктазы, способные восстанавливать нитрогруппу. Эти препараты в отличие от большинства других антимикробных агентов проявляют свое действие только после трансформации в
клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков
группы ферридоксинов с нитросоединениями. В результате
действия нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5-НИМЗ, которые оказывают бактерицидное действие.
Мишенью этих метаболитов являются ДНК- и РНК-клетки, клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов
нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной
клетке. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК.
485
Спектр активности. Нитроимидазолы активны в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных
облигатных анаэробных бактерий, спорообразующих и неспорообразующих, а также в отношении анаэробных кокков.
Наибольшее значение имеет активность в отношении бактероидов, в первую очередь Bacteroides fragilis, и различных
представителей Clostridium spp. К нитроимидазолам устойчивы штаммы P. acnes. По действию на анаэробные бактерии
5-НИМЗ сопоставимы с клиндамицином, защищенными
β-лактамами, несколько уступают карбапенемам и некоторым
новым фторхинолонам с выраженной антианаэробной активностью (моксифлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксацин).
Различие в активности зависит от свойств штаммов.
Из микроаэрофилов (факультативные анаэробы) 5-НИМЗ
активны в отношении Helicobacter spp., причем наибольшее
значение для клиники имеет активность в отношении
Helicibacter pylori (H. pylori). Кроме того, препараты активны
в отношении Gardnerella vaginalis.
Спектр действия 5-НИМЗ в отношении анаэробных бактерий включает Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Eubacteri-
um spp., Clostridium spp., в том числе Clostridium perfringens,
Clostridium diffi cile, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.
Среди возбудителей протозойных инфекций к 5-НИМЗ
чувствительны: Trichomonas spp., Trichomonas vaginalis, En-
tamoeba hystolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis),
Bаlantidium coli, некоторые штаммы Leishmania spp.
5-НИМЗ не активны в отношении всех групп аэробных бактерий, включая микроорганизмы с внутриклеточной локализацией, спирохеты, риккетсии; не активны в отношении плазмодиев малярии, не действуют на возбудителей микозов, вирусы
и прионы.
Фармакокинетика. При приеме внутрь нитроимидазолы
хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и
не зависит от пищи. Распределяются во многих тканях и биологических жидкостях, хорошо проходят через ГЭБ (создавая высокие концентрации в спинномозговой жидкости и в ткани мозга) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком. Метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных
метаболитов. Медленно выводятся из организма, с мочой – 60–
80% от принятой дозы, примерно 20% в неизмененном виде, с
486
калом – до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Период полувыведения в зависимости от лекарственного
средства составляет от 6 до 14 ч. У новорожденных может возрастать до 1 суток. При почечной недостаточности период полувыведения нитроимидазолов не изменяется.
Побочные реакции:
• со стороны ЖКТ – неприятный вкус во рту, боли в живо-
те, тошнота, рвота, диарея;
• со стороны ЦНС – головная боль, головокружение, нару-
шение координации движений, нарушения сознания, судороги, в редких случаях эпилептические припадки;
• аллергические реакции – сыпь, зуд;
• гематологические реакции – лейкопения, нейтропения;
• местные реакции – флебит и тромбофлебит после внутри-
венного введения.
Показания: анаэробные или смешанные аэробноанаэробные инфекции различной локализации: инфекции нижних дыхательных путей (аспирационная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции ЦНС (менингит, абсцесс мозга); интраабдоминальные, включая инфекции органов малого
таза; инфекции полости рта; псевдомембранозный колит;
предоперационная профилактика при интраабдоминальных и
гинекологических вмешательствах. Протозойные инфекции:
трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и
внекишечный амебиаз (амебный гепатит, абсцесс печени, абсцесс мозга). Эрадикация Н. руlori при язвенной болезни (в
сочетании с другими ЛС).
Противопоказания: аллергическая реакция на нитроимидазолы. Органические заболевания ЦНС с выраженными клиническими проявлениями. Применение нитроимидазолов в
период грудного вскармливания не рекомендуется. Беременность (I триместр). Грудное вскармливание.
Отмечается перекрестная аллергия ко всем нитроимидазолам.
Нитроимидазолы хорошо проникают через плаценту, создавая высокие концентрации в тканях плода. В эксперименте
показаны мутагенный и канцерогенный эффекты. Противопоказаны в I триместре беременности, во II и III триместре их
применение допустимо по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы.
Нитроимидазолы проникают в грудное молоко. Концентрации метронидазола и его метаболитов в плазме крови ребенка
составляют 10–20% от концентраций в крови матери. При-
487
менение нитроимидазолов в период грудного вскармливания
не рекомендуется.
Следует учитывать возможность кумуляции нитроимида-
золов. У новорожденных Т
может увеличиваться до 1 суток
1/2
и более.
В связи с возможными возрастными изменениями функции печени может потребоваться снижение дозы нитроимидазолов у пожилых пациентов.
При тяжелых заболеваниях печени возможно нарушение
метаболизма нитроимидазолов, что может потребовать коррекции дозы.
Следует применять с осторожностью при заболеваниях
ЦНС, так как нитроимидазолы обладают нейротоксичностью
и у пациентов с органическими заболеваниями ЦНС возрастает риск развития судорог и эпилептических припадков; при
нарушениях кроветворения (при исходных нарушениях
кроветворения возрастает риск развития лейкопении и нейтропении).
Метронидазол может вызывать сухость во рту и вкусовые
нарушения, что способствует развитию кариеса, заболеваний
околозубных тканей и кандидоза полости рта.
Метронидазол (Metronidazolum). Метронизадол является
наиболее применяемым лекарственным средством из группы
нитроимидазолов.
Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными
транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и
простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола
взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя
синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели микроорганизмов.
Препарат активен в отношении Trichomonas vaginalis,
Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, облигатных анаэробных бактерий: Bacteroides spp. (в
том числе Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus),
Fusobacterium spp., Veillonela spp.; некоторых грамположительных бактерий: Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococus spp., Peptostreptococcus spp., а также Helicobacter pylori.
Показания: трихомониаз (в том числе хронический осложненный); лямблиоз; амебиаз и амебный абсцесс печени; инфекции, вызванные анаэробными бактериями (в том числе пе-
488
ритониты, абсцессы брюшной полости и печени; эндометриты, абсцессы яичников и фаллопиевых труб, послеоперационные осложнения; пневмония, эмпиема плевры, абсцесс
легкого; менингит, абсцесс головного мозга; инфекции кожи;
инфекции костей; сепсис; эндокардит); профилактика осложнений при хирургических вмешательствах на ободочной кишке, при аппендэктомии, гинекологических операциях (у пациентов из групп повышенного риска – в сочетании с внутривенным или внутримышечным введением цефазолина); сме-
шанные бактерийные инфекции (аэробные и анаэробные)
обычно в сочетании с соответственно подобранным антибиотиком; эрадикация Helicobacter pylori при язвенной болезни
двенадцатиперстной кишки или желудка в сочетании с ингибиторами протонного насоса, препаратами висмута и антибиотиками (например, амоксициллином).
Побочные реакции:
• со стороны пищеварительной системы – тошнота, рвота,
отсутствие аппетита, неприятный металлический привкус во
рту, изменение вкусовых ощущений, спастические боли в животе, запор или диарея;
• со стороны ЦНС и периферической нервной системы – го-
ловная боль, повышенная возбудимость, нарушения сна, головокружение, атаксия, депрессия, периферическая невропатия, судороги, шум в ушах, потеря слуха, дезориентация, обмороки;
• со стороны системы кроветворения – транзиторная лейкопе-
ния и тромбоцитопения; описан случай аплазии костного мозга;
• местные реакции – при внутривенном введении – тромбо-
флебит;
• аллергические реакции – кожная сыпь, зуд, крапивница.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 250 и 500 мг; флаконы по
500 мг.
ГЛАВА 24. ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
24.1. Общая характеристика
Инфекционные заболевания вирусной природы известны
с глубокой древности, однако о существовании самих вирусов люди узнали немногим более 100 лет. В настоящее время
науке известны около 500 различных вирусов, которые вызывают 80% всех инфекционных заболеваний у человека. Вирусы – мельчайшие организмы, не имеющие клеточного строе-
489
ния. Их размеры колеблются от 0,02 до 0,3 мкм. Все вирусы
имеют сходное строение. Сердцевина (ядро) вируса содержит
одну или несколько молекул нуклеиновой кислоты – носителя
генетической информации, которая может быть представлена
одноцепочечными или двухцепочечными дезоксирибонуклеиновой (ДНК) либо рибонуклеиновой (РНК) кислотами, в отличие от клеточных организмов, которые одновременно содержат оба типа нуклеиновых кислот. Сердцевина вируса покрыта белковым чехлом, называемым капсидом, который защищает ее от воздействия неблагоприятных факторов
окружающей среды. У некоторых вирусов в дополнение к
капсиду имеется еще и внешняя оболочка – суперкапсид, или
пеплос. Она представленная белковолипидным комплексом,
образующимся из мембран клеток, зараженных вирусом.
Вирусы являются облигатными клеточными паразитами.
Они не обладают собственными белоксинтезирующими и
энергетическими системами и могут воспроизводить себя,
только используя ресурсы клетки-хозяина. В отличие от микробов вирусы не размножаются на искусственных питательных средах, им нужны живые клетки, причем не любые, а
строго определенные, имеющие соответствующие конкретному вириону рецепторы на своей поверхности.
Процесс размножения (репликации) вируса можно разделить на ряд стадий. Вначале происходит взаимодействие их со
специфическими рецепторами, дислоцированными на поверхности клетки-мишени. Затем вирус проникает в цитоплазму
клетки-хозяина, где под действием клеточных ферментов
освобождается нуклеиновая кислота от белковых компонентов.
В последующем на основе генетической информации, содержащейся в нуклеиновой кислоте вируса, происходит синтез
вирусных белков и репликация вирусного генома. Завершается процесс сборкой вирусных частиц с последующим этапом
модификации вирусных белков. Высвобождение вновь образованных вирусов из клетки осуществляется посредством
почкования, в процессе которого они приобретают мембранную оболочку со встроенными в нее специфическими гликопротеинами. Образовавшиеся полноценные дочерние вирионы покидают клетку-хозяина и выходят во внеклеточную среду, чтобы затем опять многократно повторять цикл собственного воспроизводства. Выход вирионов из пораженной
клетки-хозяина сопровождается клиническими проявлениями
вирусного заболевания. Нарушение обмена веществ, вызван-
490
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]