Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
рованных, после радиационных поражений, у недоношенных
новорожденных. Иногда необходима стимуляция эритропоэза
при подготовке к хирургической операции. Повышение гематокрита начинается через 4 недели регулярного лечения данными препаратами.
Запрещено использование эритропоэтинов при беременности и кормлении грудью. Осторожности при использовании
требуют артериальная гипертензия и эпилептиформные состояния, нефросклероз, тромбоцитоз и повышенная чувствительность к альбуминам крови.
Побочные эффекты: гриппоподобный синдром, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, повышение АД, тромбоз диализатора
или сосудистого доступа, анафилактический шок.
Эритропоэтин-α (Epoetin-α). Доза – не более 200 МЕ/кг
3 раза в неделю. После достижения увеличения уровня гематокрита на 30–35%, а гемоглобина на 10–12% последнюю дозу уменьшают на 50%. Для поддержания достигнутого уровня гематокрита и гемоглобина дозу подбирают индивидуально.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Шприцы 0,5 мл раствора по 1000,
2000, 20 000 МЕ; 1,0 мл раствора по 10 000, 40 000 МЕ; 0,3 мл
раствора по 5000, 10 000 МЕ; 0,4 мл раствора по 4000 МЕ.
Эритропоэтин-β (Epoetin-β). При любом пути введения мак-
симальная доза не должна превышать 720 МЕ/кг. Средняя поддерживающая доза составляет примерно 30 МЕ/кг 3 раза в неделю.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Ампулы раствора по 2000 МЕ/мл;
шприц-тюбики по 1000 МЕ/0,3; картриджи с лиофилизатом
для приготовления раствора по 20 000 МЕ.
Эритропоэтин-σ (Epoetin-σ). Суммарная недельная доза не
должна превышать 225 МЕ/кг, поддерживающая – 60–100 МЕ/кг
в неделю в 2–3 приема. Перед лечением эритропоэтинами необходимо исключить факторы, способные снизить их эффект:
недостаточность витамина В
и фолиевой кислоты, интокси-
12
кацию алюминием, инфекции, терапию кортикостероидами
или другими иммунодепрессантами.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы 1 мл с раствором по 2000
и 4000 МЕ.
22.4. Стимуляторы лейкопоэза
Препараты этой группы используются для стимуляции гранулоцитопоэза. Они взаимодействуют со специфическими ре-
421
цепторами на поверхности гемопоэтических клеток, ускоряют
биосинтез и созревание лейкоцитов в костном мозге, обладают иммунотропной активностью (ускоряют созревание
Т-лимфоцитов, усиливают экспрессию антигенов II класса
HLA на моноцитах и увеличивают продукцию антител).
Применяются при нейтропениях у пациентов с тяжелыми
инфекциями, при цитотоксической химиотерапии, пересадке
костного мозга, предшествующей миелосупрессивной терапии. Они значительно повышают интенсивность противоопухолевой терапии, уменьшают число послеоперационных инфекционных осложнений и летальность у больных с онкологической патологией, оказывают профилактическое действие
в отношении развития грибковой патологии.
Назначаются стимуляторы лейкопоэза парентерально и
внутрь. Дозы их зависят от степени выраженности нейтропении. Лечение продолжают до восстановления нормального содержания нейтрофилов (примерно 2 недели). Общая продолжительность лечения не должна быть более 4 недель.
При использовании препаратов возможны проявления побочных эффектов: костно-мышечные боли, гипотензия, гипогликемия, дизурия, гематурия, протеинурия, васкулиты,
сплено- и гепатомегалии, повышение уровня печеночных
трансаминаз, кровотечения, аллергические реакции, остеопороз, аллопеция.
Меры для предупреждения развития побочных эффектов:
• регулярный контроль числа лейкоцитов и тромбоцитов в
периферической крови;
• перерыв в лечении при выраженном лейкоцитозе;
• назначение противовоспалительных средств при болях в
костях и лихорадке;
• начало проведения терапии – через 24–48 ч после оконча-
ния химиотерапии (они не сочетаются с фторурацилом и дру-
гими цитостатиками).
Молграмостим (Molgramostim). Образуется штаммом
Escherichia coli, несущим полученную с помощью генной инженерии плазмиду, содержащую ген гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человека. Препарат повышает содержание лейкоцитов в крови, главным образом нейтрофильных гранулоцитов и в меньшей степени
лимфоцитов и эозинофильных гранулоцитов. После однократного парентерального введения молграмостима его действие
проявляется через 1–4 ч и достигает пика через 6–18 ч, он
422
усиливает функциональную активность зрелых нейтрофилов
по отношению к бактериям и клеткам злокачественных опухолей. Применение химиотерапевтических противоопухолевых препаратов в больших дозах наряду с молграмостимом
может повышать риск развития тромбоцитопении и анемии.
Рекомендуется регулярное определение содержания тромбоцитов в крови, а также гематокрита.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы с лиофилизированным ве-
ществом по 150, 300, 400, 700 мкг.
Ленограстим (Lenograstim). Рекомбинантный человече-
ский гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, аналогичный по действию соответствующему эндогенному соединению. Действие развивается в течение первых суток после
введения. В процессе лечения ленограстимом необходим систематический контроль картины периферической крови,
включая обязательный подсчет числа тромбоцитов. В случае
9
увеличения числа лейкоцитов более 50 ⋅ 10
/л лечение следует приостановить. На фоне терапии противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами ленограстим начинают
вводить не ранее чем через сутки после последнего сеанса
химиотерапии.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы с лиофилизированным су-
хим веществом по 13,4; 33,6; 47 млн МЕ.
Филграстим (Filgrastim). При введении данного стимуля-
тора лейкопоэза наблюдается линейная корреляция между
введенной дозой и концентрацией его в сыворотке. Период
полувыведения составляет приблизительно 3,5 ч.
Филграстим вводят в вену или подкожно из расчета 5 мг/кг
массы тела 1 раз в день. Пациентам, леченным цитостатиками
с аутотрансплантацией костного мозга, рекомендуемая начальная доза филграстима определяется из расчета 20 мг/день при
подкожном введении или 30 мг/кг в день при внутривенном
введении с 20–50 мл 5% раствора глюкозы. Полная суточная
доза филграстима вводится после установления критического
уровня падения нейтрофилов и начинающегося его подъема.
Продолжительность лечения – 14–18 дней.
Ф о р м а в ы п у с к а. Шприц-тюбики и флаконы по 0,5 мл
или 1 мл по 30; 48; 150 млн ЕД.
Натрия нуклеинат (Sodium nucleate). Представляет со-
бой соль нуклеиновой кислоты, полученную путем гидролиза
дрожжей. Препарат обладает широким спектром биологической активности, способствует ускорению процессов реге-
423
нерации, стимулирует функцию костного мозга, активирует
лейкопоэз, а также естественные факторы иммунитета: миграцию и кооперацию Т- и В-лимфоцитов, фагоцитарную активность макрофагов и активность механизмов неспецифической
резистентности. В качестве иммуностимулирующего средства
натрия нуклеинат включают в комплексную терапию заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитом: пневмония, заболевания верхних дыхательных путей, ревматизм, патологии
печени и почек, язвенные поражения ЖКТ, психические расстройства, герпетический кератит, гепатиты вирусного происхождения, рецидивирующие бактериальные и вирусные инфекции, лейкопении, агранулоцитозы, пародонтоз. Он показан
также для коррекции иммунодефицитных состояний в пожилом возрасте, повышения эффективности вакцинации людей с
нарушениями иммунитета, профилактики осложнений бактериального характера и заживления ран после операций.
Противопоказан при лейкозах и злокачественных лимфомах, патологиях сердечной мышцы, гиперчувствительности,
лактации, беременности.
Принимают препарат внутрь, после еды. Лечение длится не
менее двух недель. При герпетическом кератите препарат принимают внутрь и закапывают в глаза 3 раза в день.
Натрия нуклеинат может вызывать брадикардию, повышенное потоотделение, угнетение центральной нервной системы.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,25 г; флакон 10 мл с порошком для приготовления суспензии для приема внутрь 0,5 г.
Нуклеоспермат натрия (Sodium nucleospermate). Пред-
ставляет собой высокоочищенную стандартизованную смесь
нуклеиновых кислот, получаемых из молок осетровых рыб.
Наибольшую тропность к данному препарату имеют: костный
мозг, лимфоузлы, селезенка, тимус, почки. Он проходит через
гематоэнцефалический барьер, T
при подкожном и внутри-
1/2
мышечном введении составляет от 63 до 69 ч.
Применение препарата обеспечивает значительно более
гладкое течение раневого процесса в послеоперационном периоде у пациентов, получающих комплексное и комбинированное лечение по поводу онкологических заболеваний, – снижаются частота развития местных гнойных и общесистемных
осложнений, общая интоксикация.
Ф ор м а вы п у с к а. Ампулы по 1 мл.
424
22.5. Препараты, способствующие
выведению железа из организма
Для выведения избытка железа из организма используют
комплексообразующие средства.
Дефероксамин (Deferoxamine). Образует сложные соеди-
нения с гемосидерином и Al
значительно ниже. Он способствует выведению Fe
мочой и сокращает патологические отложения Fe
органах. Не удаляет F
2+
гих железосодержащих ферментов (пероксидазы, цитохромы,
каталазы).
Назначается парентерально (внутривенно, внутримышечно
и подкожно). При хроническом перенасыщении железом схемы лечения (доза и способ введения) для детей и взрослых
определяются индивидуально. Для оценки эффективности начатой терапии и подбора адекватной дозы необходимо проводить суточный контроль количества железа, выделяемого с
мочой. Следует назначать наименьшую эффективную дозу,
которая достаточна для установления отрицательного баланса
железа.
Препарат используют при трансфузионном гемосидерозе,
возникшем после переливания крови на фоне гемолитической
анемии, идиопатическом первичном гемохроматозе, идиопатическом гемосидерозе легких, гемосидерозе на фоне цирроза
печени, гемосидерозе на фоне порфириновой болезни, остром
отравлении железом, при хронической гипералюминемии у
пациентов с терминальной почечной недостаточностью, при
заболеваниях скелета, связанных с повышенным содержанием
3+
, диализной энцефалопатии и/или анемии, связанных с по-
Al
вышенным содержанием Al
Возможными побочными эффектами при его применении
могут быть аллергические реакции, раздражение в месте введения, снижение АД, нарушение сердечного ритма, коллапс,
головокружение, эпилептиформные припадки, судороги икроножных мышц, тошнота, диарея, почечная или печеночная недостаточность, тромбоцитопения. При длительном применении наблюдаются снижение остроты зрения, нарушения периферического и сумеречного зрения, помутнение хрусталика,
катаракта, снижение слуха.
У пациентов с повышенным содержанием железа, на фоне
терапии дефероксамином могут развиться инфекционные за-
3+
, связь с Fe2+, Cu2+, Ca2+, Zn2+
2+
и Al
2+
и Al3+ в
3+
из миоглобина, гемоглобина или дру-
3+
.
с
425
болевания (включая сепсис), вызванные Yersinia entrerocolitica
и Yersinia pseudotuberculosis. Если во время терапии повыша-
ется температура и появляются симптомы энтерита или энтероколита, разлитая боль в брюшной полости, фарингит, то лечение временно прекращают и начинают антибактериальную
терапию. До начала и во время терапии дефероксамином не-
обходимо проводить обследование слуха и зрения. У пациентов с энцефалопатией, вызванной избытком Al
3+
, деферокса-
мин может обострить течение эпилепсии из-за резкого увеличения количества циркулирующего Al
3+
(назначение клозепа-
ма может это предупредить). При выведении соединений
железа моча может окрашиваться в красно-коричневый цвет.
Производные фенотиазина при совместном применении с
дефероксамином приводят к временной дезориентации пациентов. Аскорбиновая кислота в дозе 150–250 мг/сут при сочетании с препаратом усиливает выведение соединений железа,
более высокие дозы не вызывают дополнительного выведения
соединений железа.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы с жидкой субстанцией по
500 мг в пересчете на дефероксамин.
Тетацин кальций (Tetacinum calcium). Используется при от-
равлении тяжелыми металлами и редкоземельными элементами
(свинец, кадмий, кобальт, ртуть, уран, иттрий, цезий и др.) и их
солями. Назначается препарат внутривенно (капельно) в изото-
ническом растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы
по 20 мл 10% раствора 1–2 раза в день в течение 3–4 дней с последующим перерывом 3–4 дня. Курс лечения – 1 месяц.
Побочные действия при его использовании связаны с нарушением функции желудочно-кишечного тракта и почек,
уменьшением содержания в организме гемоглобина, железа и
витаминов группы В. Противопоказан препарат при нефритах
и нефрозах, заболеваниях печени с нарушением функции.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,5 г; ампулы по 10 и 20 мл
с 10% раствором.
Пеницилламин (Penicillamine). Связывает ионы меди,
ртути, свинца, железа и кальция. Показан при болезни Вильсона – Коновалова, ревматоидном артрите, первичном циррозе печени, хроническом гепатите, склеродермии, отравлении
тяжелыми металлами.
Побочные эффекты связаны с его гематотоксичностью,
дерматологическими и аллергическими реакциями. Возмож-
426
ны диспептические расстройства. Он несовместим с антибиотиками, противомалярийными и противоопухолевыми препаратами, фенилбутазоном, препаратами золота.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Капсулы и таблетки, покрытые обо-
лочкой, 0,15 г.
ГЛАВА 23. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
23.1. Общая характеристика
Антиинфекционными химиотерапевтическими средствами
обозначают вещества, обладающие избирательной токсичностью в отношении определенных возбудителей инфекционных заболеваний. В настоящее время выделяют шесть групп
возбудителей инфекций: прионы, вирусы, бактерии, грибы,
паразитические простейшие, паразитические черви и антроподы (чесоточные клещи, вши и т.д.). Общепризнанной классификации антиинфекционных химиотерапевтических средств
не существует. Их разделение на группы основано на классификации возбудителей инфекций. Лекарственные средства, обладающие избирательной активностью в отношении
микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, простейших),
обозначают как антимикробные. Из группы антимикробных
препаратов в клинической практике наибольшее значение
имеют антибактериальные лекарственные средства.
К антибактериальным лекарственным средствам относятся
антибиотики и сульфаниламидные препараты. Традиционно
антибактериальные препараты делятся на природные (собственно антибиотики), полусинтетические (модифицированные природные молекулы: амоксициллин, азитромицин)
и синтетические (сульфаниламиды, фторхинолоны). В настоящее время подобное разделение потеряло свое значение, так
как ряд природных антибиотиков стали получать посредством
их синтеза (например, хлорамфеникол).
Механизмы действия антибиотиков. Принцип действия антибиотиков – биологический антагонизм и механизм их действия
основан на нарушении метаболизма микроорганизмов.
Выделяют следующие механизмы действия:
• ингибиция синтеза микробной стенки (пенициллины, це-
фалоспорины). Поскольку в человеческом организме нет стен-
427
ки (не путать с мембраной), эти антибиотики в целом наименее токсичны. Механизмы действия других антибиотиков основаны на воздействии на такие структуры микробов, которые
есть и у человека, поэтому такие антибиотики в той или иной
степени токсичны для человеческого организма;
• ингибиция синтеза белка (протеосинтеза на рибосомах).
Этим механизмом обладает большинство антибиотиков (макролиды, аминогликозиды, тетрациклины и др.);
• ингибиция репликацин нуклеиновых кислот (рифампи-
цин, фторхинолоны). Эти антибиотики подавляют активность
фермента ДНК-гираза и ДНК не укладывается в спираль;
• подавление функций цитоплазматической мембраны (у
микроорганизмов она находится под микробной стенкой).
Этим действием обладают полимиксины, грамицидин, аминогликозиды.
Есть антибиотики с двойным механизмом действия. Например, аминогликозиды ингибируют синтез белка и подавляют функцию цитоплазматической мембраны.
По типу действия антибиотики делят на бактерицидные и
бактериостатические. Если антибиотик вызывает гибель инфекционного агента, то говорят о бактерицидном действии.
В том случае, если антибиотик не вызывает гибель, а только
приостанавливает размножение микроорганизма, то говорят о
бактериостатическом действии.
Следует оговориться с терминами, имеющими отношение
к бактериостатичности и бактерицидности. Выделяют мини-
мальную подавляющую (бактерицидную) концентрацию
(МПК, или МБК) – это такая концентрация антибиотика в
биологической жидкости, которая вызывает гибель не менее
99,9% микробов за 24 ч, и минимальную ингибирующую кон-
центрацию (МИК) – это такая концентрация антибиотика в
биологической жидкости, которая вызывает остановку роста и
размножения микробов.
Одни и те же антибиотики могут обладать «цидным» и
«статическим» действием. Это определяется видом микроорганизма, концентрацией антибиотика и длительностью экспозиции. Так, ванкомицин в отношении стрептококков и энтеро-
кокков оказывает статическое действие, а в отношении стафилококков – бактерицидное. Макролиды обычно действуют
бактериостатически, однако в высоких концентрациях (в
2–4 раза превышающих МПК) они оказывают бактерицидный
эффект на S. pyogenes, S. pneumoniae.
428
Выделение бактерицидных и бактериостатических антибиотиков имеет большое практическое значение при лечении
тяжелых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета. Это связано с тем, что при нормальном иммунитете
приостановление размножения микроорганизмов оказывается
вполне достаточным, чтобы элиминацию патогенных микроорганизмов завершила иммунная система.
Бактерицидные препараты являются препаратами выбора
при тяжелых инфекциях или у пациентов с нарушениями иммунитета: бактериальный эндокардит, остеомиелит, менингит,
тяжелые инфекции головы и шеи (эндофтальмит, ангина Людвига), нейтропеническая лихорадка и др.
Бактерицидные и бактериостатические препараты.
До настоящего времени в клинической среде обсуждается
проблема преимуществ и недостатков применения для лечения инфекций антибиотиков, обладающих бактерицидным и
бактериостатическим действием. Первая публикация, разделившая антибиотики на бактерицидные и бактериостатические, была сделана в 70-е гг. XX в. Имелось в виду, что бактерицидные антибиотики убивают бактерии, а бактериостатические – только ингибируют их рост. Это простое разделение
препаратов по их активности было очень привлекательным
для клиницистов, так как интуитивно приводило к заключению о том, что бактерицидная активность имеет существенные преимущества. Однако несмотря на 30-летнюю историю
обсуждения данной проблемы до настоящего времени нет
согла сованного мнения по поводу клинической значимости
этих различий.
К группе антибиотиков с бактериостатическим эффектом
относят макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды. Антимикробные препараты считаются бактериостатическими в
том случае, если отношение минимальной бактерицидной
концентрации (МБК) и минимальной ингибирующей концентрации в отношении определенного микроорганизма равно
или выше 16. Если это отношение меньше или равно 4, то
препарат считается бактерицидным. Согласно общепринятым
стандартам лабораторной диагностики (NCCLS) препарат считается бактерицидным в том случае, если он снижает количество колониеобразующих единиц в миллилитре более чем на
3 десятичных логарифма (99,9%) после 18–24-часовой инкубации в жидкой питательной среде. Для того чтобы быть уверенным в точности оценки киллинга, соответствующего
429
99,9%, количество микробов для проведения исследования
МБК должно составлять не менее 5 ⋅ 10
5
КОЕ/мл.
К группе бактерицидных антибиотиков относят β-лактамные антибиотики, аминогликозиды, ванкомицин, фторхинолоны. Традиционно определение бактерицидной активности
основано на исследовании in vitro, когда активность препарата должна быть достаточной для подавления роста 99,9% микроорганизмов. Обычно применяется стандартная лабораторная методика (in vitro) – метод определения чувствительности
к антибиотикам с помощью последовательных разведений антибиотика в питательной среде (бульон) с определением МПК
и МБК. Если МБК превышает МПК в 32 раза или более, микроб определяется как толерантный.
Фармакокинетика антибиотиков. При выборе антибиотика из фармакокинетических характеристик наиболее важными являются способность проникать в очаг инфекции и
создавать в нем концентрации, достаточные для «цидного»
или «статического» действия. Поэтому микробиологическая
активность антибиотика in vitro является только первой предпосылкой для обеспечения клинической и микробиологической эффективности. Нередко в аннотациях к антибиотику
указывается большой спектр микроорганизмов, к которым показана активность in vitro, однако реальное значение имеют
только возбудители тех инфекций, эффективность терапии которых доказана клинически и микробиологически.
Для антибиотиков, которые принимаются внутрь, важнейшее значение имеет такой фармакокинетический параметр,
как биодоступность (способность попадать в системный кровоток). Биодоступность не является неизменным параметром
и при создании современных лекарственных форм ее удается
существенно повысить.
Период полувыведения определяет кратность введения
или приема антибиотика. На него оказывает влияние состояние органов, через которые происходит выведение (экскреция) препарата. Учитывая, что большинство антибиотиков
выводится почками, необходимо у всех пациентов, получающих их в стационарах, определять креатинин сыворотки крови и рассчитывать клубочковую фильтрацию.
Особенности нежелательных лекарственных реакций.
Основной особенностью антибиотиков является действие на
нормальную микрофлору человека. Особенно страдает микрофлора полости рта, кишечника. В большинстве случаев при
430
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]