Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
щения, следует увеличить скорость инфузии до 1,75 мг/кг/ч
после дополнительного болюса 0,5 мг/кг.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флакон с порошком для разведения
по 250 мг.
Препараты, содержащие антитромбин III
Антитромбин III (Antithrombin III human). Представляет
собой ингибитор тромбина и в меньшей степени некоторых
других факторов свертывания, включая IX, X, XI, XII, плазмин.
Показания для применения препаратов антитромбина III: в
составе комбинированной терапии при его приобретенной недостаточности, обусловленной тяжелыми нарушениями функции печени, коагулопатиями различного генеза, гемодиализом, интенсивным плазмаферезом.
Назначается препарат внутривенно. Доза определяется
степенью недостаточности или степенью расхода антитромбина III, до 120% нормального уровня (12,5 мг/л). При введении 1 МЕ/кг активность антитромбина III повышается примерно на 1%. Для профилактики вводят 1–1,5 тыс. МЕ/сут;
для лечения – начальная доза 1–2 тыс. МЕ, затем 2–3 тыс. МЕ/сут
(болюсно по 500 ME через каждые 4–6 ч либо в форме длительного капельного вливания). Максимальная дневная доза –
300 ME.
Побочные проявления связаны с белковым составом препаратов (плазмы): диспноэ, головокружение, затрудненное
или учащенное дыхание, тошнота, неприятный вкус во рту,
озноб, лихорадка, боль в грудной клетке, кашель, пелена перед глазами, чувство переполнения кишечника, гематомы, аллергические реакции.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы лиофилизированного раствора для инфузий по 500 и 1000 МЕ.
Свежезамороженная плазма – готовый препарат, назначается внутривенно капельно.
Ингибиторы плазменных факторов
свертывания или их предшественников
Данные лекарственные средства оказывают антитромбическое действие путем ингибирования Va, VIIIa, Х и Ха плазменных факторов свертывающей системы крови или их предшественников (прямые ингибиторы тромбина). Некоторые из
401
них, обладая высокой биодоступностью, могут быть использованы перорально (ривароксабан, апиксабан, дабигатрана
этексилат).
Дротрекогин-альфа (Drotrekogin-alfa). Активированный
протеин С, оказывает антитромботическое действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов свертывания крови. Препарат обладает противовоспалительным эффектом (подавляет
фактор некроза опухолей). Максимальное фармакодинамическое действие наблюдается к концу 96 ч инфузии в дозе
24 мкг/кг/ч. Показанием для назначения препарата является
сепсис, сопровождающийся острой полиорганной недостаточностью, с высоким риском смерти. Основное побочное действие данного препарата – кровотечение. Осторожности
требует его сочетание с другими лекарственными препаратами,
оказывающими влияние на гемостаз.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флакон лиофилизата для приготовления раствора по 5 и 20 мг.
Фондапаринукс натрия (Fondaparinux sodium). Синтети-
ческий ингибитор активированного фактора Х (Ха). Избирательно связываясь с антитромбином III, усиливает в 300 раз
исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III.
Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и
ингибирует как образование тромбина, так и формирование
тромбов.
Показания для применения препарата: профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергшихся обширным ортопедическим операциям нижних конечностей. Подкожно вводят 2,5 мг препарата 1 раз через 6 ч
после завершения операции. Курс лечения − 5−9 дней. Существует высокая опасность кровотечений, особенно у лиц старше 75-летнего возраста.
Ф о р м а в ы п у с к а. Шприцы с раствором для подкожного введения 2,5 мг/0,5 мл; 5 мг/0,4 мл; 7,5 мг/0,6 мл.
Ривароксабан (Rivaroxaban). Высокоселективный прямой
ингибитор фактора Ха, обладающий значительной биодоступностью при приеме внутрь. В период лечения ривароксабаном
проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется, биодоступность его после приема в дозе 10 мг высокая – 80–100% (пища не влияет на показатель усвоения препарата). Максимальная концентрация достигается через 2–4 ч
после приема таблетки, связь с белками плазмы – 92–95%, 2/3
402
от назначенной дозы подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и калом.
Показания: профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ)
у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях (10 мг),
профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения (15, 20 мг).
Противопоказания для назначения препарата: повышенная
чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке, клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное, желудочно-кишечное), заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый
риск кровотечения, беременность и период лактации (период
грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до
18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной
возрастной группы не установлены).
Применение ривароксабана не изучалось в клинических
исследованиях при оперативных вмешательствах по поводу
перелома бедренной кости и у больных с тяжелой почечной
недостаточностью, поэтому не рекомендуется для данной категории пациентов (для таблеток 10 мг). Осторожности требуют наследственная непереносимость лактозы/галактозы
(например, вызванная недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза, лечение пациентов с
повышенным риском кровотечения, с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина < 50–30 мл/мин),
получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови, с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина < 30–15 мл/мин), пациентов с риском обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Осложнения при использовании препарата: слабость, бледность, головокружение, головная боль, одышка, а также увеличение конечности в объеме или шок. В некоторых случаях вследствие анемии возможно развитие симптомов ишемии миокарда. Одновременное применение ривароксабана и
сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного
403
клиренса и, таким образом, значимо увеличить его системное
воздействие.
Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (в дозе 400 мг 1 раз в
сутки), а также ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (в дозе
600 мг 2 раза в сутки), являющихся сильными ингибиторами
CYP3A4 и Р-гликопротеина, сопровождается значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.
Назначается препарат внутрь: таблетки 10 мг – независимо
от приема пищи, таблетки 15 и 20 мг – во время еды. В целях
профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях
рекомендуется назначать по 1 таблетке (10 мг) 1 раз в сутки.
Рекомендованная максимальная суточная доза – 20 мг.
Продолжительность лечения: 5 недель – после большой
операции на тазобедренном суставе; 2 недели – после большой операции на коленном суставе.
В случае передозировки для снижения всасывания рива-
роксабана можно использовать активированный уголь.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 10, 15, 20 мг.
Апиксабан (Apixaban). Это селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa). Предназначен для перорального применения. Используется для профилактики венозной
тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. Назначают
внутрь по 1 таблетке (2,5 мг) 2 раза в сутки независимо от
приема пищи (первый прием через 12–24 ч после оперативного вмешательства). У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность
терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава – от
10 до 14 дней. В случае пропуска приема препарат следует
принять как можно скорее, в дальнейшем продолжить прием
2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 2,5 мг.
Прямые ингибиторы тромбина
Дабигатрана этексилат (Dabigatran etexilate). Является
низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью, предшественником активной формы дабигатра-
на. После приема внутрь быстро всасывается в ЖКТ и путем
гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме
крови превращается в дабигатран. Тромбин (сериновая про-
404
теаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген
в фибрин, поэтому угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызванную тромбином
агрегацию тромбоцитов. Установлена прямая корреляция
между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выра-
женностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет
активированное частичное тромбопластиновое время, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).
После перорального приема препарата отмечается быстрое дозозависимое увеличение его концентрации в плазме крови и AUC.
Максимальная концентрация достигается в течение 0,5–2 ч.
При использовании препарата без специальной капсульной
оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность
при приеме внутрь может увеличиваться примерно в 1,8 раза
(на 75%) по сравнению с лекарственной формой в капсулах.
Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез желудочно-кишечного тракта и хирургическая операция, могут
иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания
препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с
достижением максимальной концентрации через 2 ч после его
приема внутрь.
Ф ор м а вы п у с к а. Капсулы 75; 110; 150 мг.
Антикоагулянты непрямого действия
Это препараты синтетического происхождения – производные 4-оксикумарина или фенилиндандиона. Механизм действия их связан с блокированием превращения витамина К в
активную форму, что затрудняет синтез II, VII, IX, X факторов
свертывающей системы. Пероральные формы данной группы
препаратов принимают больные после еды (рекомендовано
сочетание с витамином Р 0,6 г и витамином С 1 г в сутки),
они хорошо всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, имеют значительное сродство с белками крови (альбуминами), претерпевают изменения благодаря ферментам печени, проникают через все физиологические барьеры организма, выводятся как с мочой, так и с калом. Повышенную чувствительность к антикоагулянтам непрямого
действия имеют больные с удаленным желчным пузырем и
405
при уменьшении поступления в организм витамина К с пищей. Начало действия и период полувыведения у каждого из
имеющихся препаратов различные и это необходимо учитывать при выборе лекарственного средства.
Показания: профилактическое назначение при тромбофлебитах, артериальных и венозных тромбозах, эмболиях, при
инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде. Эффективность проводимой терапии оценивается по величине протромбинового времени или показателя МНО (международное
нормализованное отношение).
Побочные действия: кровотечения, головная боль, аллергические кожные реакции, тошнота, диарея.
Противопоказания: исходное содержание протромбина
ниже 70%, геморрагические диатезы и другие заболевания,
сопровождающиеся понижением свертываемости, беременность, заболевания печени, АД 180/100 и более.
Усиливают действия непрямых антикоагулянтов аллопури-
нол, амиодарон, андрогенные и анаболические стероиды, ци-
метидин, НПВС, метронидазол, миконазол, морфин и его
препараты, тетрациклины, ингибиторы МАО, резерпин, сульфаниламиды, хинин, хинидин, хлорамфеникол, витамин Е,
производные этакриновой кислоты, никотиновая кислота,
глюкагон, производные анилина, антибиотики широкого спек-
тра действия, азапропазон, безафибрат, цефамандол, дек-
стран, эритромицин, кетоконазол, уменьшают их действия –
барбитураты, диуретики, препараты наперстянки, глюкокортикостероиды, галоперидол, гризеофульвин, колестирамин,
колхицин, пероральные контрацептивы, рифампицин, витами-
ны С и К, карбамазепин. Данная группа препаратов усиливает
действие пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины).
Аценокумарол (Acenocoumarol). Хорошо всасывается в
ЖКТ, максимальная концентрация в крови – через 1–8 ч после
приема. Связь с альбуминами плазмы крови – свыше 90%.
В 1-й день применяется внутрь 8−16 мг, во 2-й день –
4−12 мг, в 3-й день – 6 мг, поддерживающая доза − 1−6 мг. Гипопротромбинемия возникает через 36–48 ч после приема и
сохраняется в течение нескольких дней.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 4 мг.
406
Варфарин (Warfarin). Назначается 1 раз в сутки в одно и
то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению. Перед началом терапии определяют MHO. В дальнейшем лабораторный
контроль проводят регулярно каждые 4–8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Начальная доза для пациентов, которые ранее не применяли варфарин, составляет 5 мг в сутки (2 таблетки) в течение
первых четырех дней. На 5-й день лечения определяется
MHO и в соответствии с этим показателем назначается поддерживающая доза препарата. Обычно она составляет 2,5–
7,5 мг в сутки.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 2,5 мг.
Фениндион (Phenindion). Внутрь в 1-й день суточная доза
составляет 120–200 мг (в 3–4 приема), во 2-й день – 90–150 мг,
затем по 30–60 мг/сут в зависимости от содержания в крови
протромбина. Отмену препарата необходимо производить постепенно.
Не следует использовать препараты во время менструаций
и в первые дни после родов. С осторожностью назначают
его пожилым людям. При кровотечениях в результате применения данных препаратов применяется препарат витамина
К менадион.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,03 г.
Фибринолитические средства
Прямые фибринолитики
Фибринолизин (Fibrinolysin human). Представляет собой
протеолитический фермент, выделенный из плазмы крупного
рогатого скота. Он вызывает превращение фибрина в растворимые продукты и гидролизирует некоторые другие белки.
Применяется наружно, местно для промывания, спринцевания, капельного введения в рану, в виде компрессов. Режим
дозирования зависит от показаний и применяемой лекарственной формы. Зарегистирована форма выпуска в виде глазных пленок. Назначается при тромбозе сосудов сетчатки.
В кардиологической практике показаниями могут являться
тромбоэмболия легочной артерии, сосудов мозга, инфаркт миокарда, острый тромбофлебит, обострение хронического
тромбофлебита.
407
Во время применения препарата возможны различные аллергические реакции, при повышенной чувствительности к
нему применение противопоказано.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Флакон с порошком 20 000 ЕД; ампулы с порошком по 300 ЕД; пленки глазные № 5.
Непрямые фибринолитики
Данные препараты являются фибринолитиками и активаторами плазминогена, способствуют превращению плазминогена в плазмин, который разрушает сгустки фибрина, приводит к деградации фибриногена и других белков плазмы крови.
После окончания инфузии фибринолитический эффект препарата наблюдается только в течение нескольких часов, однако
удлинение тромбинового времени может сохраняться до 24 ч
вследствие одновременного снижения уровня фибриногена и
увеличения числа циркулирующих продуктов деградации фибрина и фибриногена.
Препараты имеют особую фармакокинетику у пациентов с
почечной недостаточностью (клиренс их не изменяется), у
больных с заболеваниями печени клиренс замедляется. Могут
применяться системно и местно при тромбозе глубоких вен,
тромбоэмболии легочной артерии, инфаркте миокарда,
острых и подострых тромбозах периферических артерий, хронических заболеваниях артерий, окклюзии центральных сосудов (артерий и вен), сетчатки, острых, подострых и хронических тромбозах и эмболиях периферических артерий.
Побочные эффекты: аллергические реакции – покраснение
кожи, крапивница, бронхоспазм, озноб, боли в спине, снижение АД, редко – анафилактический шок; со стороны гемостаза – кровотечения из мест инъекций, желудочно-кишечные
кровотечения, кровотечения из печени, кровоизлияния в мозг,
перикард, разрыв миокарда; со стороны сердечно-сосудистой
системы – аритмии, отек легкого.
Не следует назначать данные препараты при тромбозе глубоких вен с давностью 14 дней и более, при инфаркте миокарда с давностью 24 ч и более, при окклюзионных поражениях
центральных артерий сетчатки с давностью 6–8 ч и более и
вен с давностью 10 дней и более, при хронических окклюзионных заболеваниях артерий (не более 6 недель) в связи с отсутствием ожидаемого эффекта.
408
Необходимо оценить потенциальную пользу и возможный
вред от применения больным с тяжелыми желудочно-кишечными кровотечениями, недавно перенесенными операционными вмешательствами, травмами, биопсией, родами, септическим тромбозом, тяжелыми атеросклеротическими поражениями сосудов, тяжелым сахарным диабетом, выраженными
нарушениями печени и почек, поджелудочной железы, сердечных аритмий. Беременным и кормящим грудью женщинам
в первые 18 недель после родов препараты назначаются только по жизненным показаниям.
Данная группа фибринолитических препаратов не назначается при повышенной чувствительности к ним, существующих или недавно перенесенных внутренних кровотечениях,
пониженной свертываемости крови, недавно перенесенном
геморрагическом инсульте, хирургических вмешательствах,
опухолях, травмах, остром панкреатите, при трудно контролируемой артериальной гипертензии, а также изменении сосудов глазного дна 3–4-й степени.
Иногда непрямые фибринолитики рекомендуют сочетать с
гепарином (для осуществления локального тромболизиса и
профилактики ретромбоза), чаще эти препараты назначаются
после отмены гепарина и ацетилсалициловой кислоты.
Стрептокиназа (Streptokinase). При инфаркте миокарда
стрептокиназу вводят внутривенно в дозе 1500 000 млн МЕ в
течение 30–60 мин, в начальной дозе 20 000 МЕ струйно, с
последующей инфузией препарата в течение 30–90 мин со
скоростью 2000–4000 МЕ/мин. Поддерживающая доза препарата 100 000 МЕ/ч. Продолжительность лечения зависит от
клинической эффективности от 12 ч до 5 суток.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы с лиофилизированным порошком для инъекций по 100 000; 250 000;750 000; 1 500 000 МЕ.
Урокиназа (Urokinase). При остром инфаркте миокарда про-
водят инфузию препарата в коронарную артерию – 6000 МЕ/мин
продолжительностью до 2 ч или осуществляют внутривенное
капельное введение в дозе 2–3 млн МЕ в течение 45–90 мин.
При тромбозе периферических артерий урокиназу вводят внутриартериально (в тромб) – 4000 МЕ/мин длительно.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы по 5000; 25 000; 100 000;
250 000; 500 000; 1 000 000 ME.
Альтеплаза (Alteplase). Рекомбинантный человеческий
тканевый активатор плазминогена, гликопротеин. Неактивная
форма препарата активируется после связывания с фибрином,
409
индуцируя превращение плазминогена в плазмин, что приводит к растворению фибринного сгустка. Препарат следует
применять как можно раньше от момента возникновения симптомов. При инфаркте миокарда назначают 15 мг внутривенно струйно, затем 50 мг в виде внутривенных инфузий в первые 30 мин с последующей инфузией 35 мг в течение 60 мин
до достижения максимальной дозы 100 мг.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы с порошком по 0,02 и 0,05 г.
Тенектеплаза (Tenecteplase). Рекомбинантный активатор
плазминогена, генетически модифицированный. По сравнению с естественным тканевым активатором плазминогена те-
нектеплаза обладает более высоким сродством к фибрину и
устойчивостью к инактивирующему действию эндогенного
ингибитора активатора плазминогена. При ее применении частота кровотечений ниже, чем при использовании альтепла-
зы. Поэтому потребность в трансфузионной терапии существенно меньше. Максимальная доза препарата рассчитывается в зависимости от массы тела и не должна превышать
10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы).
Ф ор м а вы п у с к а. Флаконы с порошком по 40, 50 мг.
Препараты, способствующие освобождению
тканевого активатора плазминогена
Никотиновая кислота (Nicotinic acidi). Помимо функции
витамина оказывает выраженное непродолжительное сосудорасширяющее действие и повышает фибринолитическую активность крови, влияет на липидный обмен (вызывает в высоких дозах снижение уровня атерогенных липопротеинов в
крови), улучшает углеводный, азотный обмены.
Назначают при авитаминозе, заболеваниях печени (острые и
хронические гепатиты, циррозы), желудочно-кишечного тракта
(гастриты, энтероколиты, колиты), сосудистых спазмах, атеросклерозе, ишемическом инсульте (в составе комбинированной терапии), при длительно незаживающих язвах, ранах. Лечебная доза
для взрослых – 20−50 мг, для детей − 12−50 мг 2−3 раза в день.
Во время применения данного препарата больные могут
отмечать покраснение лица, чувство жара, жжения, головокружение, крапивницу, при быстром введении возможно повышение АД. Препарат противопоказан при тяжелых формах
гипертонической болезни и атеросклерозе (для внутривенных
введений), повышенной чувствительности к никотиновой кис-
410
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]