Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
гормональной активностью, но отличающихся по химической
структуре. В медицинской практике применяются также средства, стимулирующие выработку гормонов в организме. При
гиперфункции эндокринных желез используют антагонисты
гормонов, блокирующие действие последних на уровне соответствующих рецепторов или ингибирующие их синтез.
Гормональные препараты по химическому строению подразделяют на стероидные (производные холестерина) и нестероидные (производные белков и аминокислот).
Механизм действия нестероидных гормонов на клеточном
уровне заключается в изменении проницаемости клеточных
мембран для ионов кальция или в активизации каталитической активности клеточных ферментов. В первом случае гормон блокирует активность Na
+
/K+-АТФазы, что способствует
проникновению в цитоплазму клеток ионов кальция, во втором – стимулируется аденилатциклаза клеточной оболочки и
в цитоплазме повышается содержание циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который активирует протеинкиназы, участвующие в регуляции синтеза белков и реализации
гормонального эффекта.
Отдельные гормоны (лактотропный гормон и гормон роста)
действуют на мембранные рецепторы, не связанные с аденилатциклазой, или же могут изменять проницаемость клеточных
мембран для других эндогенных веществ (например, инсулин
способствует попаданию глюкозы в цитоплазму).
Стероидные гормоны, проникая в клетку, образуют комплексные соединения с цитоплазматическими рецепторами.
Комплекс транспортируется в ядро, где гормон освобождается
от рецептора и взаимодействует с ядерным хроматином и через РНК регулирует синтез белка, проявляя гормональное
действие.
Фармакологическое действие нестероидных гормонов наступает сразу после их применения, а стероидных – через несколько часов или даже дней, что зависит от скорости синтеза
новых белков.
20.2. Препараты гормонов гипоталамуса
Продукция и секреция гормонов гипоталамуса и гипофиза
регулируется по принципу обратной связи, т.е. снижение содержания гормонов в крови сопровождается стимуляцией ги-
331
поталамо-гипофизарной системы, а повышение – угнетением
ее активности.
В гипоталамусе продуцируются гормоны, стимулирующие
(рилизинг-гормоны) или угнетающие продукцию и высвобождение гормонов передней доли гипофиза. В качестве лекарственных средств используются некоторые препараты гормонов гипоталамуса (получаемые из гипоталамусов животных)
и их синтетические аналоги.
Гонадорелин (Gonadorelinum). Представляет собой естественный рилизинг-гормон гипоталамуса, стимулирующий
высвобождение гонадотропных гормонов гипофиза: фолликулостимулирующего и лютеинизирующего. В настоящее время
применяются относительно редко.
В последнее время в медицинской практике используют
синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ),
которые вначале стимулируют гонадотропную функцию гипофиза и повышают содержание в крови тестостерона у
мужчин и эстрогенов у женщин. Однако затем (через 3 недели непрерывного введения) оказывают антигонадотропное
действие, т.е. подавляют продукцию лютеинизирующего и
фолликулостимулирующего гормонов, а также их секрецию и
ослабляют связывание с андрогенными и эстрогенными рецепторами. Происходит ингибирование секреции эстрогенов
яичниками до состояния менопаузы, а также снижение секреции тестостерона, концентрации которого могут достигать величин, которые наблюдаются после хирургической кастрации.
После прекращения терапии физиологическая секреция гормонов постепенно восстанавливается.
Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона применяют при
раке предстательной железы у мужчин, при гормонозависимом раке молочной железы, эндометриозе, фибромиоме матки
у женщин, для угнетения функции гипофиза при подготовке к
индукции овуляции в рамках программы ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение).
Побочные действия всех аналогов ГнРГ сходны между собой: головокружение, нервозность, усталость, нарушение сна,
сердцебиение, повышение АД, сухость влагалища, снижение
либидо, боли внизу живота, анафилактоидные реакции, тошнота, рвота, жажда, гипергликемия, изменения в липидном
спектре плазмы крови, увеличение активности сывороточных
трансаминаз, гипербилирубинемия, тромбоцитопения или
лейкопения. Длительное применение аналогов ГнРГ может
332
привести к деминерализации костей, что является фактором
риска развития остеопороза.
Ф о р м а вы п у с к а. Флаконы по 0,00073 и 0,00291 сухого
вещества.
Бусерелин (Buserelin). Синтетический аналог естественно-
го гонадотронин-рилизинг-фактора. Назначают интраназально, внутримышечно и подкожно. При интраназальном применении препарат полностью всасывается в кровь, T
составля-
1/2
ет около 3 ч.
При лечении эндометриоза, миомы матки, гиперпластических процессов эндометрия препарат вводят интраназально, а
при гормонозависимом раке предстательной железы – внутримышечно или подкожно.
Ф о р м ы в ы п у с к а. 0,2% спрей назальный дозированный 8,5 и 17,5 мл; порошок лиофилизированный для приготовления суспензии для внутримышечных инъекций
3,75 мг во флаконах в комплекте с растворителем; имплантат в виде двух дозированных стержней по 6,6 мг для подкожного введения.
Гозерелин (Goserelin). Синтетический декапептид – аналог
гонадотропин-рилизинг-фактора. Применяется в виде депопрепарата, который вводится в подкожную клетчатку передней стенки живота. Биодоступность высокая. В первые 8 дней
после введения гозерелин высвобождается из депо более медленно, чем в течение остальной части 28-дневного периода
между введениями. Связывание с белками плазмы – около
30%. Максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 1,5–3 ч; после лечения в дозе 3,6 мг в течение
двух месяцев значительный уровень сохраняется в течение
12–15 и 22 дней соответственно, Т
– 2,5–4,2 ч, несколько
1/2
увеличивается при хронической почечной недостаточности
(коррекции режима дозирования не требуется), не кумулирует.
Ф о р м а в ы п у с к а. Стержень (капсула) для подкожного
введения по 3,6 мг или 10,8 мг в шприце-аппликаторе.
Лейпрорелин (Leuprorelin). Синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-фактора. Биодоступность при подкожном и
внутримышечном введении составляет соответственно 75 и
98%. Связывание с белками плазмы – 43–49%, Т
– 3 ч. Лей-
1/2
прорелин выводится почками.
Применяют при раке предстательной железы, фибромиоме
матки и эндометриозе. Препарат вводят внутримышечно или
подкожно.
333
Ф о р м ы в ы п у с к а. Лиофилизированный порошок для
приготовления суспензии для инъекций 11,25 мг в предварительно наполненном двухкамерном шприце с растворителем;
лиофилизированный порошок для приготовления суспензии
для инъекций во флаконах по 3,75 мг в комплекте с растворителем.
Трипторелин (Triptorelin). Синтетический аналог гонадо-
тропин-рилизинг-фактора. От природного гормона отличается
меньшей скоростью биотрансформации. Биодоступность при
подкожном и внутримышечном введении составляет соответственно 39 и 69%. После внутримышечного введения суспензии происходит начальное быстрое высвобождение активного вещества, а в последующем – замедленное.
Применяется при раке предстательной железы, женском
бесплодии.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Порошок для приготовления суспензии для внутримышечного введения во флаконах по
3,75 мг вместе с растворителем; 0,01% и 0,05% растворы для
инъекций в шприц-ампулах.
Протирелин (Protirelin). Синтетический аналог тиротро-
пин-рилизинг гормона гипоталамуса, усиливает продукцию и
высвобождение тиреотропного гормона и пролактина. Концентрация тиреотропного гормона в крови достигает максимума через 20–30 мин и возвращается к исходному уровню
через 2–3 ч после внутривенного введения.
Используют для диагностики гипофизарной недостаточности у пациентов с гипотиреоидными состояниями, а также
при гипо- и агалактии у женщин.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Лиофилизированный порошок для
приготовления инъекционных растворов по 0,2 мг во флаконах и 0,5 мг – в ампулах; раствор для внутривенного введения
в ампулах по 1 мл (тиролиберин).
Соматостатин (Somatistatin). Гормон гипоталамуса.
Продуцируется также дельта-клетками островков Лангерганса
поджелудочной железы. Ингибирует высвобождение соматотропина, пролактина, глюкагона и серотонина; подавляет продукцию пепсина, гастрина и соляной кислоты в желудке, а
также ферментов поджелудочной железы, ослабляет перистальтику желудка и кишечника. Способствует остановке кровотечений из верхних отделов ЖКТ вследствие уменьшения
кровотока в чревных артериях.
334
Показан при острых кровотечениях ЖКТ (язвы желудка и
двенадцатиперстной кишки, эрозивные гастриты, варикозное
расширение вен пищевода), а также для лечения свищей поджелудочной железы, желчных и кишечных свищей. Соматостатин назначают для профилактики осложнений при хирургических вмешательствах на поджелудочной железе, при некоторых опухолях ЖКТ (гастриномы, карциномы и др.).
Ф о р м а в ы п у с к а. Лиофилизированный порошок для
приготовления инъекционных растворов в ампулах 2 мг и
0,25, 3 мг в комплекте с растворителем.
Октреотид (Oktreotide). Синтетический аналог есте-
ственного гормона соматостатина, обладающий сходными с
ним фармакологическими эффектами, но со значительно
большей продолжительностью действия. Октреотид при подкожной инъекции быстро и полностью всасывается, максимальная концентрация достигается в течении 30 мин, при внутривенном введении выделяется в две фазы с периодом полувыведения 10 и 90 мин. Связь с белками плазмы – 65%; T
1/2
–
100 мин. Около 32% выводятся в неизмененном виде поч ками.
У пожилых пациентов клиренс октреотида снижается, а T
1/2
увеличивается.
Подавляет секрецию гормона роста, а также пролактина,
тиреотропного гормона, ингибирует продукцию инсулина,
глюкагона и других биологически активных пептидов, серотонина, соляной кислоты, пищеварительных ферментов желудка
и поджелудочной железы.
Показан для уменьшения продукции гормона роста при
акромегалии; при лечении пациентов с эндокринными опухолями гастроэнтеропанкреатической системы, при острых кровотечениях ЖКТ (язвы желудка и двенадцатиперстной кишки,
эрозивные гастриты, варикозное расширение вен пищевода).
Ф о р м ы в ы п у с к а. 0,005, 0,01 и 0,05% растворы в ампулах по 1 мл и 0,01% раствор в ампулах по 5 мл.
Ланреотид (Lanreotide). По фармакологическим эффектам
и показаниям к применению аналогичен октреотиду. Выпускается в виде лиофилизированных микросфер, характеризующихся фазами быстрого (с поверхности) и медленного высвобождения. Максимальная концентрация в крови во время
первой фазы отмечается через 0,6–2 ч, а во второй – через
2 дня, биодоступность – около 30–60%; T
– 2,7–7,7 суток.
1/2
335
Вводят ланреотид внутримышечно.
Ф о р ма вы п у с ка. Лиофилизированный порошок для приготовления инъекционных растворов во флаконах по 30 мг в
комплекте с растворителем.
20.3. Препараты гормонов гипофиза и их антагонисты
Препараты передней доли
Кортикотропин (Corticotropinum). Является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Взаимодействует
со специфическими рецепторами на внешней поверхности эндокринных клеток в коре надпочечников. Активирует аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в цитоплазме, который стимулирует биосинтез кортикостероидных гормонов
(кортизол, кортизон и др.), а также андрогенов из холестерина. Между выделением кортикотропина из передней доли ги-
пофиза и концентрацией кортикостероидов в крови существует тесная взаимосвязь. При снижении концентрации кортикостероидов в крови секреция кортикотропина увеличивается
и, наоборот, при повышении – угнетается.
В медицинской практике используют кортикотропин, полу-
чаемый из гипофизов крупного рогатого скота. Разработаны
также генно-инженерные методы получения кортикотропина.
Лечебные эффекты препарата сходны с действием глюкокортикостероидов. Существенным отличием является отсутствие угнетения функции коры надпочечников при непродолжительном применении кортикотропина, которое обычно
имеет место при использовании кортикостероидов. При длительном назначении кортикотропина возможно «истощение»
коры надпочечников.
Раньше кортикотропин широко применялся в медицин-
ской практике как противоаллергическое и противовоспалительное средство. В последние годы его используют в основном как диагностическое средство для оценки резервов коры
надпочечников при первичной надпочечниковой недостаточности, а также для стимуляции клеток коры надпочечников и
восстановления продукции эндогенных кортикостероидов после длительного применения синтетических глюкокортикостероидов.
336
Кортикотропин – полипептид, состоящий из 39 аминокислот. При парентеральном введении его возможно образование
антител. Поэтому в настоящее время предпочтение отдается
его синтетическому аналогу тетракозактиду (козинтропин, синактен-депо), состоящему из 24 аминокислот, у которого иммуногенность выражена в меньшей степени.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы по 10; 20; 30; 40 ЕД сухого
вещества.
Соматропин (Somatropin). Рекомбинантный препарат гор-
мона роста человека, идентичен по своему строению и эффектам гипофизарному соматотропному гормону человека.
Оказывает анаболическое действие (стимулирует транспорт аминокислот в клетки и соответственно биосинтез белков, а также хондроитинсульфата и коллагена), положительно
влияет на минеральный обмен (препятствует выведению из
организма азота, натрия, калия и фосфора), способствует увеличению массы тела. Стимулирует липолиз, вызывает уменьшение жировых накоплений, уменьшает поступление триглицеридов в жировые депо (особенно чувствительна к соматро-
пину висцеральная жировая ткань).
Максимальная концентрация в плазме достигается через
3–6 ч. Метаболизируется в печени, T
составляет 3–4 ч. Вы-
1/2
водится через кишечник. Продолжительность терапевтического действия – 12–48 ч.
Применяют при задержке роста у детей, обусловленного
гормональной недостаточностью (гипофизарный нанизм, нарушение роста у детей с хронической почечной недостаточностью, дисгенезия гонад – синдром Шерешевского – Тернера и др.).
Все генно-инженерные препараты по эффектам аналогичны соматотропину, но отличаются по фармакокинетическим
характеристикам.
Нордитропин – T
– 7–10 ч.
1/2
Сайзен – биодоступность после подкожного введения –
70–90%, T
колеблется от 1,75 до 3,4 ч (зависит от скорости
1/2
всасывания).
Вводят рекомбинантные соматотропины подкожно 1 раз в
сутки. Поддерживающая доза подбирается индивидуально, но
не более 1 мг/сут (3 МЕ/сут).
Побочные эффекты: головная боль, утомляемость или слабость; эпифизеолиз головки бедренной кости; периферические отеки в первые недели лечения; артралгия, миалгия; за-
337
держка жидкости, периферические отеки; нарушение толерантности к глюкозе; аллергические реакции.
При одновременном назначении глюкокортикоидов и сома-
тропина подавляется его стимулирующее действие на процесс роста.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Стерильный раствор, заполненный
в шприц-ручку, по 5 мг/1,5 мл; лиофилизат для приготовления
раствора для подкожного введения по 4 МЕ (1,33 мг) во флаконах
в комплекте с растворителем; лиофилизат для приготовления
раствора для подкожного введения по 8 мг во флаконах в комплекте с растворителем в устройстве «клик-изи».
Гонадотропины. В качестве лекарственных препаратов гонадотропных гормонов применяются естественные человеческие гормоны, продуцируемые передней долей гипофиза, которые стимулируют развитие и функцию мужских и
женских половых желез, и рекомбинантные средства, обладающие гонадотропной активностью.
Из передней доли гипофиза выделено три гормона, влияющих на функцию половых желез: фолликулостимулирующий, способствующий развитию яичников и созреванию в
них фолликулов, а также усиливающий сперматогенез в яичках; лютеинизирующий, способствующий переходу зрелого
фолликула в желтое тело, а у мужчин – стимулирующий
функцию интерстициальных клеток семенников и усиливающий синтез тестостерона; пролактин, усиливающий гормональную функцию желтого тела и активность прогестерона,
а также стимулирующий продукцию и секрецию молока молочными железами.
В медицинской практике применяют препараты, обладающие активностью фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов (в различном соотношении).
Гонадотропин хорионический (Gonadotropinum chorioni-
cum). Водорастворимый гликопротеин, продуцируемый пла-
центой и получаемый из мочи беременных женщин. Он стимулирует у женщин синтез эстрогенов (эстрадиола), способствует овуляции, образованию и гормональной активности
желтого тела, стимулирует синтез прогестерона желтым телом после овуляции, поддерживает развитие плаценты, стимулирует образование и выделение прогестерона и эстрогенов.
У мужчин гонадотропин хорионический стимулирует интерстициальные клетки половых желез (клетки Лейдига), вызывает повышение продукции половых стероидов (тестостеро-
338
на, дигидротестостерона), поддерживает сперматогенез, активизирует развитие половых органов и вторичных половых
признаков.
Гонадотропин хорионический применяется при гипофункции половых желез, обусловленных гипоталамо-гипофизарными нарушениями. У женщин: ановуляторное бесплодие,
ановуляторная дисфункция яичников, отсутствие или нарушения менструального цикла; недостаточность желтого тела;
позднее половое развитие; привычный и угрожающий выкидыш; дисфункциональные маточные кровотечения. У мужчин: гипогонадотропный гипогонадизм; задержка полового
созревания, гипогенитализм, гипоплазия яичек, адипозогенитальный синдром, гипофизарная карликовость с явлениями
полового инфантилизма; крипторхизм у детей; нарушения
сперматогенеза.
Назначают гонадотропин хорионический в виде внутримы-
шечных (реже подкожных) инъекций в дозах 500–10 000 МЕ/сут.
Возможные побочные действия: аллергические реакции,
головная боль, раздражительность, слабость, утомляемость,
депрессия. У женщин: гипертрофия и синдром гиперстимуляции яичников; образование овариальных кист с опасностью
их разрыва и тромбоэмболии; многоплодная беременность.
У мужчин: обратимое увеличение молочных желез и предстательной железы; обыкновенные угри; увеличение яичек в паховом канале, затрудняющее их дальнейшее опускание; преждевременное половое созревание (при продолжительном лечении или применении в больших дозах у подростков); дегенерация половых желез (при необоснованно длительном
применении при крипторхизме); уменьшение количества
сперматозоидов в эякуляте.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Порошок лиофилизированный для
внутримышечных и подкожных инъекций в комплекте с растворителем по 5000 МЕ в ампулах; раствор для инъекций
250 мкг/0,5 мл в комплекте со шприцем.
Гонадотропин менопаузный, содержащий фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны в соотношении 1 : 1, получают из мочи женщин, находящихся в состоянии менопаузы.
Применяют внутримышечно: у женщин – при бесплодии,
обусловленном гипоталамо-гипофизарными нарушениями
(гонадотропный гипогонадизм), при проведении репродукционных процедур; у мужчин – для стимуляции сперматогенеза.
339
Побочные эффекты такие же, как и при применении гона-
дотропина хорионического.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Лиофилизированный порошок для
приготовления инъекционных растворов во флаконах по
75 ЕД (гонадотропин менопаузный) и в ампулах по 75 и
150 МЕ фолликулостимулирующего и по 75 и 150 МЕ лютеинизирующего гормонов.
Фоллитропин-альфа (Follitropin-alfa). Рекомбинантный
препарат, обладающий эстрогеноподобным действием (повышает уровень эстрогенов в крови и стимулирует пролиферацию эндометрия).
Назначают подкожно или внутримышечно у женщин для
лечения ановуляторного бесплодия (включая синдром поликистозных яичников), при проведении контролируемой овариальной гиперстимуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий. У мужчин применяется для стимуляции сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме.
Возможные побочные эффекты: синдром гиперстимуляции
яичников (боли внизу живота, тошнота, рвота, увеличение
массы тела), образование кист яичников, асцит, тромбоэмболические нарушения, лихорадка, артралгия.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Растворы для подкожного введения
22 мкг (300 МЕ)/0,5 мл; 33 мкг (450 МЕ)/0,75 мл и
66 мкг (900 МЕ)/1,5 мл в шприцах-ручках; лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 150 МЕ/75 МЕ во
флаконах в комплекте с растворителем; раствор для подкожного введения 100 мкг/0,5 мл в шприцах.
Фоллитропин-бета (Follitropin-beta). Рекомбинантный
фолликулостимулирующий гормон, по механизму действия,
показаниям, противопоказаниям и побочным эффектам близок к фоллитропину-альфа. Отличается от последнего более
длительным действием.
Ф ор м а вы п у с к а. Раствор 100 МЕ/0,5 мл во флаконах.
Стимуляторы продукции гонадотропных
гормонов. Активировать продукцию гонадотропин-ри-
лизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза можно путем блокады эстрогеновых рецепторов гипоталамогипофизарной системы. С этой целью используют антиэстрогенные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер.
Кломифен (Сlomifene). Синтетическое антиэстрог енное
средство. Блокирует эстрогенные рецепторы в гипоталамо-ги-
340
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]