Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а
также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канами-
цин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наибо-
лее токсичный среди аминогликозидов применяется только
внутрь и местно. Аминогликозиды обладают потенциальной
нефротоксичностью, ототоксичностью и способны вызывать
нервно-мышечную блокаду. Учет факторов риска, однократное
введение всей суточной дозы и короткие курсы терапии могут
уменьшить степень проявления нежелательных реакций.
Механизм действия. Аминогликозиды оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза
белка рибосомами. Степень антибактериальной активности
аминогликозидов зависит от их концентрации. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами
наблюдается синергизм в отношении грамотрицательных и
грамположительных аэробных микробов.
Спектр активности. Чувствительны к аминогликозидам
2-го и 3-го поколений: грамположительные микроорганизмы
семейства Enterobacteriaceae (E. сoli, Proteus spp., Klebsiella
spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.), неферментирующие
грамотрицательные палочки (P. aeruginosa, Acinetobacter
spp.), стафилококки, кроме метициллинрезистентных штаммов; к стрептомицину и канамицину – М. tuberculosis (к ами-
кацину лучше М. avium и другие микобактерии); к стрепто-
мицину и гентамицину – энтерококки. Стрептомицин активен
против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.
Устойчивы к аминогликозидам: S. pneumonia, S. maltofi lia,
B. cepatia, анаэробы (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.).
Несмотря на то что аминогликозиды in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая
эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.
Фармакокинетика. При приеме внутрь аминогликозиды
практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После внутримышечного введения
всасываются быстро и полностью. Максимальные (пиковые)
концентрации развиваются через 30 мин после окончания
внутривенной инфузии и через 0,5–1,5 ч после внутримышечного введения.
Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, так как зависят от объема распределения,
который, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жид-
461
кости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации
или мышечной дистрофии он уменьшается.
Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Они способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: в печени, легких, почках (где они накапливаются
в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в
мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке.
Аминогликозиды плохо проходят через ГЭБ. При менингите
проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в
спинномозговой жидкости достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.
Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками
путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая
высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от
возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться; при снижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате снижения клубочковой фильтрации
экскреция также может замедляться. Период полувыведения
всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2–4 ч, у новорожденных – 5–8 ч, у детей – 2,5–
4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.
Побочные реакции:
• со стороны почек – повышенная жажда, увеличение или
уменьшение количества мочи, снижение клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов
(амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуре-
тики, циклоспорин). Контроль: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет
клубочковой фильтрации каждые три дня (при снижении этого
показателя на 50% аминогликозид следует отменить);
• ототоксичность – снижение слуха, шум, звон или ощуще-
ние «заложенности» в ушах. Факторы риска: пожилой возраст,
462
исходное нарушение слуха, высокие дозы, длительные курсы
лечения, одновременное назначение других ототоксичных
препаратов. Профилактика: контроль слуха (жалобы, аудиометрия);
• вестибулотоксичность – нарушение координации движе-
ний, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции
вестибулярного аппарата, включая проведение специальных
проб;
• нервно-мышечная блокада – угнетение дыхания вплоть до
полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения),
одновременное применение миорелаксантов, нарушение
функции почек;
• со стороны ЦНС – головная боль, общая слабость, сонли-
вость, подергивание мышц, парестезии, судороги. При использовании стрептомицина возможно появление чувства жжения,
онемения или парестезии в области лица и полости рта;
• аллергические реакции – встречаются редко;
• местные реакции – редко флебит при внутривенном вве-
дении.
Показания: эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или
другими препаратами в зависимости от предполагаемых возбудителей): сепсис неясной этиологии; инфекционный эндокардит; посттравматические и послеоперационные менингиты;
лихорадка у пациентов с нейтропенией; нозокомиальная пневмония (включая гиповентиляционную); пиелонефрит; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; диабетическая стопа; послеоперационные/посттравматические
остеомиелиты; септический артрит.
Специфическая терапия: чума (стрептомицин); туляремия
(стрептомицин, гентамицин); бруцеллез (стрептомицин);
туберкулез (стрептомицин, канамицин).
Антибиотикопрофилактика: деконтаминация кишечника
перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин
или канамицин в сочетании с эритромицином).
Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничных пневмоний как в амбулаторных, так и в стационарных
условиях. Это связано с отсутствием активности аминогликозидов в отношении основного возбудителя – пневмококка. Оши-
463
бочным является назначение аминогликозидов (внутрь и парентерально) для терапии шигеллезов и сальмонеллезов, поскольку они клинически неэффективны в отношении возбудителей,
локализованных внутриклеточно. Аминогликозиды не рекомендуется использовать для монотерапии стафилококковых инфекций, так как существуют другие эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты. Аминогликозиды не
следует применять для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.
Таким образом, в настоящее время на основании особенностей биологического действия аминогликозидов, исходя из
токсикологических свойств и переносимости, в соответствии
со спектром антимикробной активности, уникальным механизмом бактерицидного действия, фармакодинамическими
свойствами и накопленным клиническим опытом определены
следующие основные показания к применению препаратов
этой группы в терапии бактериальных инфекций различной
этиологии.
Антибактериальная терапия тяжелых госпитальных бактериальных инфекций, вызванных аэробными условно-патогенными бактериями в первую очередь при неэффективности
других менее токсичных антибактериальных препаратов (или
если эти препараты противопоказаны). В терапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации аминогликозиды системного действия используются, как правило, в комбинированной терапии.
Лечение некоторых опасных высококонтагиозных моноинфекций в инфекционной клинике (чума, туляремия, бруцел-
лез) в моно- или комбинированной терапии.
Применение в комбинированной терапии туберкулеза в качестве препаратов первого (стрептомицин) или второго ряда
при лекарственно-устойчивых формах заболевания (амика-
цин, канамицин); применение в комбинированной терапии некоторых нетуберкулезных микобактериозов (амикацин, кана-
мицин).
Препараты группы аминогликозидов не рекомендуется
применять с целью системного действия при легких неосложненных формах бактериальных заболеваний в амбулаторной
практике, для начальной терапии неосложненных инфекций
мочевыводящих путей (исключение – заболевания, вызванные
возбудителями, устойчивыми к другим менее токсичным ан-
464
тибактериальным препаратам), в качестве средств выбора для
лечения стафилококковых инфекций, так как есть эффективные и менее токсичные препараты.
Правила дозирования. У взрослых пациентов могут осу-
ществляться два режима назначения аминогликозидов:
• традиционный – суточную дозу вводят за 2–3 приема;
• однократный – вся суточная доза вводится за один прием
в виде инфузии. Показана более высокая эффективность и
меньшая токсичность такого режима введения, в том числе у
детей (такой режим назначения аминогликозидов не должен
использоваться при лечении инфекционного эндокардита).
На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие
факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.
При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов
должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая,
что антибиотики плохо распределяются в жировой ткани, у
пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем
на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом
рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%.
При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов,
при инфекциях мочевыводящих путей – средние. Максимальные дозы не следует назначать пожилым людям.
У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны снижаться. Это достигается
либо уменьшением разовой дозы либо увеличением интервалов
между введениями.
Противопоказания: аллергические реакции на аминогликозиды.
Аминогликозиды проходят через плаценту и оказывают нефротоксическое действие на плод. Есть данные о развитии необратимой двусторонней врожденной глухоты у детей, матери которых получали аминогликозиды (стрептомицин, то-
брамицин) во время беременности. Применять у беременных
можно лишь по жизненным показаниям.
При использовании у грудных детей отмечалось угнетение
ЦНС, проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением
дыхания или комой. Следует применять с осторожностью
у недоношенных и новорожденных детей. В результате сни-
465
женной функции почек у них отмечается более длительный
период полувыведения, что может привести к накоплению и
токсическому действию аминогликозидов.
У пожилых пациентов аминогликозиды нужно использовать только при невозможности применения менее токсичных
антибиотиков. Их необходимо дозировать в соответствии с
возрастом, массой тела и функцией почек. Не следует назначать максимальные дозы. У людей пожилого возраста даже
при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль,
включая проведение аудиометрии.
В связи с тем что аминогликозиды выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюдается значительное увеличение периода их полувыведения. Необходимо рассчитывать дозы с учетом снижения клиренса креатинина и по возможности проводить терапевтический лекарственный мониторинг.
При паркинсонизме, миастении и ботулизме возрастает
риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады. При поражении VIII пары черепно-мозговых нервов могут развиться
слуховые и вестибулярные расстройства. Необходим соответствующий контроль.
Возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады при бутулизме.
Ко всем аминогликозидам, как правило, отмечается перекрестная аллергия.
Лекарственные взаимодействия. Нельзя смешивать в одном растворе с β-лактамными антибиотиками или гепарином
вследствие несовместимости.
Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными лекарственными средствами:
полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой,
фуросемидом, ванкомицином.
Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном
применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных
анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.
Индометацин, фенилбутазон и другие НПВП, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения
аминогликозидов.
466
Амикацин (Amicacin). Антибиотик широкого спектра дей-
ствия, действует бактерицидно. Высокоактивен в отношении
аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Pseudomonas
aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp.,
Providencia spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.,
некоторых грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus spp. (в том числе устойчивых к пенициллину и некото-
рым цефалоспоринам). Препарат умеренно активен в отношении Streptococcus spp. При одновременном назначении с бен-
зилпенициллином проявляет синергизм в отношении штаммов
Enterococcus faecalis. Амикацин не теряет активности под дей-
ствием ферментов, инактивирующих другие аминогликозиды,
и может оставаться активным в отношении штаммов
Pseudomonas aeruginosa, устойчивых к тобрамицину, гента-
мицину и нетилмицину. Амикацин не активен в отношении
анаэробных микроорганизмов.
Показания: инфекционно-воспалительные заболевания,
вызванные грамотрицательными микроорганизмами (в том
числе устойчивыми к гентамицину, сизомицину и канамици-
ну) или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.
Побочные реакции:
• со стороны пищеварительной системы – тошнота, рвота,
нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия);
• со стороны системы кроветворения – анемия, лейкопе-
ния, гранулоцитопения, тромбоцитопения;
• со стороны ЦНС и периферической нервной системы – го-
ловная боль, сонливость, нейротоксическое действие (подергивание мышц, ощущение онемении, покалывания, эпилептические припадки), нарушение нервно-мышечной передачи
(остановка дыхания);
• со стороны органов чувств – ототоксичность (снижение
слуха, вестибулярные и лабиринтные нарушения, необратимая глухота), токсическое действие на вестибулярный аппарат (дискоординация движений, головокружение, тошнота,
рвота);
• со стороны мочевыделительной системы – нефротоксич-
ность (олигурия, протеинурия, микрогематурия);
• аллергические реакции – кожная сыпь, зуд, гипере-
мия кожи, лихорадка, отек Квинке.
Ф ор м а вы п у с к а. Ампулы по 100, 250 и 500 мг.
467
23.6. Группа гликопептидов
К гликопептидам относятся природные антибиотики – ванко-
мицин и тейкопланин. Интерес к гликопептидам возрос в связи с
увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных
грамположительными микроорганизмами. В настоящее время
гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях,
вызванных метициллинрезистентным золотистым стафилококком (МRSА), а также энтерококками, резистентными к ампицил-
лину и аминогликозидам.
Механизм действия. Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий, оказывают бактерицидное действие,
однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и
коагулазонегативных стафилококков действуют бактериостатически.
Спектр активности. Чувствительны к гликопептидам:
грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы: стафилококки (включая МRSА), стрептококки, пневмококки (включая штаммы, резистентные к пенициллину), энте-
рококки, пептострептококки, листерии, коринебактерии, клостридии (включая С. diffi cile).
Устойчивы к гликопептидам: грамотрицательные микроорганизмы.
По спектру активности ванкомицин и тейкопланин сходны,
но есть некоторые различия в уровне природной активности и
приобретенной резистентности. Тейкопланин in vitro более активен в отношении S. aureus (в том числе MRSA), стрептокок-
ков (включая S. pneumoniae) и энтерококков. Ванкомицин in vi-
tro более активен в отношении коагулазонегативных стафилококков. В последние годы в нескольких странах выделены
S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину или
к ванкомицину и тейкопланину.
Для энтерококков характерно более быстрое развитие резистентности к ванкомицину. При этом важно, что некоторые
ванкомицинрезистентные их штаммы сохраняют чувствительность к тейкопланину.
Фармакокинетика. Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь. Биодоступность тейкопланина при
внутримышечном введении составляет около 90%. Гликопептиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности требуется
коррекция доз. Препараты не удаляются при гемодиализе. Пе-
468
риод полувыведения ванкомицина при нормальной функции
почек составляет 6–8 ч, тейкопланина – от 40 ч до 70 ч. Дли-
тельный период полувыведения тейкопланина дает возмож-
ность назначать его один раз в сутки.
Побочные реакции:
• со стороны почек – обратимое нарушение функции почек
(увеличение креатинина и мочевины в крови, анурия) наблюдается при применении ванкомицина в 5–40%. Частота зависит от
дозы, длительности применения препарата и возраста пациента.
Риск увеличивается при сочетании применении с аминогликозидами, фуросемидом или этакриновой кислотой. При приме-
нении тейкопланина нарушение функции почек отмечается значительно реже (< 1%);
• со стороны ЦНС – головокружение, головная боль;
• ототоксичность – снижение слуха, вестибулярные нару-
шения при применении ванкомицина (у больных с нарушен-
ной функцией почек);
• местные реакции – боль, жжение в месте введения, флебиты;
• аллергические реакции – сыпь, крапивница, лихорадка,
редко анафилактический шок;
• гематологические реакции – обратимая лейкопения,
тромбоцитопения (редко);
• со стороны ЖКТ – тошнота, рвота, диарея;
• со стороны печени – транзиторное повышение активности
трансаминаз щелочной фосфатазы.
Показания: инфекции, вызванные МRSA. Стафилококковые инфекции при аллергии к β-лактамам. Тяжелые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C. jeikeium, B. cereus, F. me-
ningosepticum. Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококком и S. bovis при аллергии к β-лактамам.
Инфекционный эндокардит, вызванный E. faecalis (в комбинации с гентамицином). Менингит, вызванный S. pneumoniae,
резистентным к пенициллинам.
Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при
подозрении на их стафилококковую этиологию: инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином); катетер-ассоциированный сепсис; посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами 3-го поколения или фторхинолонами); перитонит при перитонеальном
диализе; фебрильная нейтропения (при неэффективности
стартовой терапии).
469
Внутрь при антибиотик-ассоциированной диарее, вызван-
ной С. diffi cile (псевдомембранозный колит).
Профилактическое применение: профилактика раневой инфекции при ортопедических и кардиохирургических операциях в учреждениях с высокой частотой распространения МRSA
или при аллергии на β-лактамы; профилактика инфекционного эндокардита у пациентов высокого риска.
Противопоказания: аллергическая реакция на гликопептиды; беременность (ванкомицин – I триместр); грудное вскарм-
ливание.
Достоверных клинических данных токсического действия
ванкомицина или тейкопланина на плод нет, однако назначать
эти препараты беременным следует с осторожностью и только
по жизненным показаниям ввиду возможного риска нейро- и
ототоксического действия.
Гликопептиды в небольших количествах проникают в
грудное молоко. Могут вызывать изменения кишечной микрофлоры и сенсибилизацию ребенка, находящегося на грудном
вскармливании.
У детей глокопептиды следует применять с осторожностью, только при тяжелых инфекциях.
У людей пожилого возраста в связи со снижением функции почек может потребоваться коррекция режимов дозирования. Отмечается повышенный риск ототоксичности.
Более выражено при применении ванкомицина нарушение
функции почек. Риск развития повышен у пожилых, при заболеваниях почек в анамнезе, гиповолемии, длительном применении препарата, а также назначении в сочетании с другими
нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотери-
цин В, полимиксин В, циклоспорин, фуросемид, этакриновая
кислота). При применении гликопептидов рекомендуется
контролировать диурез, уровень креатинина в сыворотке крови, проводить ТЛМ. Остаточные концентрации ванкомицина в
крови не должны превышать 10 мг/л.
Нарушение слуха и вестибулярные расстройства могут
быть обратимыми, реже возможно развитие необратимой
глухоты. Предрасполагающие факторы: заболевания внутреннего уха в анамнезе, хроническая почечная недостаточность, применение в сочетании с аминогликозидами, этакриновой кислотой.
При быстром внутривенном введении ванкомицина воз-
можно развитие гипотензии, боли за грудиной и тахикардии,
470
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]