Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
бическое действие), снижении эмоциональной напряженности. Транквилизаторы часто способствуют снижению обсессивности (навязчивые мысли) и ипохондрии (повышенная
мнительность). Однако острые галлюцинаторные, бредовые,
аффективные и другие продуктивные расстройства, сопровождающиеся страхом и тревогой, транквилизаторами практически не редуцируются;
• седативный («успокаивающий»). Выражается в умень-
шении психомоторной возбудимости, дневной активности,
снижении концентрации внимания, уменьшении скорости
психических и двигательных реакций и др.;
• миорелаксирующий (расслабление скелетной мускула-
туры). Является положительным фактором для снятия напря-
жения, возбуждения, в том числе двигательного. Вместе с тем
данный эффект может ограничивать использование препаратов у пациентов, работа которых требует быстрой психической и физической реакции. Необходимо также учитывать, что
миорелаксирующее действие может проявляться ощущением
вялости, слабости и др.;
• противосудорожный, или антиконвульсивный. Выра-
жается в подавлении распространения эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах;
• снотворный, или гипнотический. Проявляется в облег-
чении наступления сна, увеличении его глубины и иногда продолжительности;
• вегетостабилизирующий (нормализация функциональ-
ной активности автономной нервной системы). Проявляется
уменьшением вегетативных проявлений тревоги (тахикардия,
артериальная гипертензия, потливость, нарушение функций
пищеварительной системы и др.);
• психостимулирующий и антифобический;
• амнестический (способность вызывать амнезию). Про-
является преимущественно при парентеральном (инъекционном) применении. Механизм этого эффекта пока не ясен;
• угнетающий. Обусловливает взаимное усиление эффек-
тов снотворных, наркозных и анальгезирующих средств
Основным классом транквилизаторов являются производные бензодиазепина, эффект от приема которых обусловлен
торможением ЦНС через ГАМК-рецепторы. Их универсальность связана с потенцирующим действием на систему главного медиатора торможения ЦНС – ГАМК путем модулирования бензодиазепиновыми рецепторами ГАМК-ионофорного
комплекса. Облегчение пре- и постсинаптического хлорного
171
тока приводит соответственно к развитию пре- и постсинаптического торможения нейронов. С этим механизмом связано
как терапевтическое действие, так и развитие побочных эффектов, ограничивающих применение этих средств в общетерапевтической практике.
Возникновение синдрома отмены, свидетельствующего о
формировании зависимости, прямо коррелирует с продолжительностью лечения транквилизаторами, причем некоторые
исследования подтверждают его вероятность у части больных
даже в отношении курсового применения малых доз бензодиазепинов. К наиболее часто встречающимся признакам синдрома отмены транквилизаторов относятся желудочно-кишечные расстройства, повышенное потоотделение, тремор, сонливость, головокружение, головные боли, непереносимость
резкого звука и запаха, шум в ушах, деперсонализационные
ощущения, а также раздражительность, беспокойство, бессонница. У ряда больных проявления синдрома отмены транквилизаторов могут быть очень тяжелыми и длиться до 0,5–
1 года. Целесообразно проводить курсовое лечение транквилизатором с последующей постепенной отменой препарата.
По рекомендации ВОЗ средняя длительность курсовой терапии бензодиазепинами не должна превышать 2–3 недели.
Оптимальная доза бензодиазепинов варьирует в зависимости от диагноза и ответа пациента. Необходима индивидуальная коррекция дозы. Следует назначать минимальную эффективную дозу в течение наикратчайшего периода времени.
При длительной терапии необходим регулярный мониторинг
пациента.
Длительное и (или) высокодозное применение бензодиазепинов повышает риск психологической и физической зависимости. После длительного (в течение нескольких недель) применения в дозах, превышающих минимальные, необходимо
постепенное снижение дозы препарата для уменьшения вероятности синдрома отмены, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе.
Пациентам с суицидальными наклонностями, особенно
злоупотребляющим алкоголем, нельзя назначать высокие
дозы бензодиазепинов.
После парентерального введения необходимо наблюдение
за пациентом в течение 3–8 ч в зависимости от ответа и скорости восстановления. Превышение скорости внутривенного
введения может привести к апноэ, гипотензии, брадикардии,
остановке сердца и дыхания. При непреднамеренном внутри-
172
артериальном введении возможно развитие артериоспазма с
последующей гангреной. При парентеральном введении бензодиазепинов, особенно детям и пожилым пациентам, необходимо наличие оборудования для ИВЛ.
Синдром отмены бензодиазепинов. Проявляется бессонницей, раздражительностью, нервозностью, болями или спазмами в животе, спутанностью сознания (особенно у пожилых
и при поражении головного мозга), деперсонализацией, повышенной потливостью, депрессией, судорожными стягиваниями мышц, тошнотой или рвотой, изменениями восприятия, в
том числе гиперакузией, гиперчувствительностью и болями в
языке, парестезиями, фотофобией, тахикардией, тремором, судорогами, делирией, галлюцинациями, параноидными симптомами.
Обычно развивается в течение 10–20 дней после резкой отмены или снижения дозы препарата и требует коррекции. Более тяжелый синдром отмены развивается при высокодозной
длительной терапии, однако возможно его возникновение при
приеме терапевтических доз в течение даже 1–2 недель. Резкая отмена бензодиазепина повышает вероятность развития
синдрома отмены, в том числе угрожающих жизни судорог.
У некоторых пациентов возможно его развитие даже при постепенном снижении дозы. Чаще отмечается при применении
бензодиазепинов короткого, нежели длительного, действия.
Бензодиазепины необходимо отменять путем постепенного
снижения дозы в течение 4–16 недель, однако в некоторых
случаях достаточно двух недель. При необходимости возможны возобновление приема бензодиазепинов или замена одного
другим в дозах, необходимых для коррекции синдрома отмены, до стабилизации состояния с последующей постепенной
отменой, возможно с более медленной скоростью.
При применении бензодиазепинов в качестве снотворных
средств синдром отмены может проявиться транзиторным
возвратом симптоматики, называемым возвратной бессонни-
цей, которая может быть тяжелее, нежели бессонница, приведшая к назначению препарата.
Бензодиазепины могут угнетать дыхание, особенно у пожилых, тяжелобольных пациентов, детей младшего возраста
или с ограниченным легочным резервом. В таких случаях рекомендуется снижение дозы или отмена препарата.
При назначении транквилизаторов пациентам с тревожными расстройствами необходимо придерживаться следующих
принципов:
173
• использовать минимальные терапевтические дозы. При
этом доза подбирается индивидуально (с учетом особенностей
реагирования пациента на препарат, а также возраста). Титрация дозы до терапевтической проводится постепенно;
• снижать дозы препарата постепенно перед его окончательной
отменой для профилактики синдрома отмены;
• назначать транквилизаторы коротким курсом, длитель-
ность которого следует ограничить 1–2 месяцами. В случаях,
когда требуется большая длительность приема, а также при
наличии сопутствующей депрессивной симптоматики рекомендуется проведение комплексной терапии с применением
современных антидепрессантов. Последние эффективны и
при лечении тревожно-фобических состояний, панических
расстройств.
Классификация транквилизаторов (анксиолитиков). Транк-
вилизаторы классифицируются по химической структуре.
Производные бензодиазепина: алпразолам (алпралид,
золомакс, ксанакс), бромазепам, диазепам (диазепекс, реланиум, релиум, сибазон, седуксен), дикалия клоразепат (транксен), клоназепам (ривотрил), лоразепам (лорафен), мидазолам
(дормикум), медазепам (мезапам), оксазепам (тазепам, нозепам), темазепам (сигнопам), тофизопам (грандаксин), феназепам (арпазепам), хлордиазепоксид (элениум), флунитразепам, триазолам (хальцион), нитразепам, эстазолам.
Производные пропандиола: мепробамат, мепротан.
Производные триметоксибензойной кислоты: триметозин.
Производные азапирона: буспирон.
Производные дифенилметана: бенактизин.
Производные пиперазина
: гидроксизин (атаракс).
Производные различной химической структуры: глю-
тетимид, мебикар (адаптол), фенибут, мексидол.
Конкурентный антагонист бензодиазепиновых рецепто-
ров – флумазенил (анексат).
Производные бензодиазепина
Диазепам (Diazepam). Является производным бензодиазе-
пина средней продолжительности действия; вызывает угнетение ЦНС от легкой седации до комы – в зависимости от дозы.
Выраженный анксиолитический эффект развивается на
2–7-й день лечения. Вызывает антипанический, седативно-
174
снотворный (умеренный; укорачивает период засыпания, увеличивает продолжительность сна, снижает количество ночных пробуждений), амнестический (только при парентеральном введении;
механизм неизвестен), противосудорожный, центральный миорелаксирующий эффекты. Уменьшает тремор, обладает умеренным симпатолитическим действием. Повышает порог болевой чувствительности. Подавляет симпатоадреналовые и
парасимпатические (в том числе вестибулярные) пароксизмы.
Снижает ночную секрецию желудочного сока. Диазепам практически не влияет на продуктивную симптоматику психотического генеза (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства), редко наблюдается уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.
Абсорбция после приема внутрь, внутримышечного и ректального введения быстрая и полная. Биодоступность – 90%.
Связь с белками плазмы очень высокая – 98%. Может проходить через плаценту, через ГЭБ и в грудное молоко. Биотрансформация в печени путем деметилирования и гидроксилирования, с участием цитохромов CYP2C19, Т
– 20–80 ч (дли-
1/2
тельного действия); удлиняется с возрастом: от 20 ч в возрасте 20 лет до 80 ч в возрасте 80 лет. Элиминация почками
(70%), кишечником (10%). После прекращения терапии элиминация медленная (активные метаболиты могут оставаться в
крови в течение нескольких недель), что может обусловливать
сохранение эффектов. Не удаляется при гемодиализе.
Показания: генерализованные тревожные состояния (в виде
кратковременной терапии, с целью быстрого купирования
симптомат ики). В случае употребления с противотревожной или
седативно-снотворной (при бессоннице) целью рекомендуется использовать не более 3 недель во избежание развития зависимости.
Другие показания: генерализованные тревожные расстройства; большой депрессивный эпизод. Может комбинироваться
с антидепрессантами, однако потенциальная польза от комбинирования антидепрессантов с бензодиазепинами должна
сравниваться с возможным развитием зависимости и повышением вероятности попадания в аварийную ситуацию, с одной
стороны, и риском прекращения лечения – с другой. Алкогольный абстинентный синдром сопровождается острым возбуждением, тремором, угрожающим или острым делирием,
галлюцинациями. Опиоидная абстиненция у новорожденных
детей. Анестезия – в качестве дополнительного средства, в
составе премедикации с целью снятия тревоги и напряжения.
175
Для кратковременного наркотического сна при сложных диагностических и лечебных вмешательствах в терапии и хирургии. Седация при стоматологических вмешательствах. Тяжелые судорожные расстройства и эпилептический статус как
дополнительное средство. Неэпилептические психогенные судорожные расстройства. Панические расстройства. Спазм
скелетной мускулатуры в составе комбинированной терапии
(в том числе при воспалительных заболеваниях костей и суставов,
травме); вызванный нарушениями функционирования мотонейронов (в том числе при параличах и параплегиях) атетоз,
синдром негнущегося человека, столбняк; спазм лицевых
мышц вследствие нарушений окклюзии и патологии височнонижнечелюстного сустава. Рассеянный склероз, спастические
состояния. Головная боль напряжения. Тремор старческий, эссенциальный, семейный. Дисфория в составе комбинированной терапии; при неврозах, истерических или ипохондрических реакциях, фобиях.
Противопоказания: гиперчувствительность к бензодиазепинам; закрытоугольная глаукома (острый приступ или предрасположенность); острые интоксикации препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС (в том числе наркотические анальгетики и снотворные средства); острая дыхательная недостаточность, беременность (особенно I триместр),
кормление грудью.
Побочные эффекты: тахикардия, гипотензия, остановка
сердца (при парентеральном применении, особенно у пожилых, тяжелобольных, в том числе ХОБЛ, при нестабильной гемодинамике или превышении скорости внутривенного введения); боли или спазмы в животе, запор, диарея, сухость во рту
или нарастающая жажда, тошнота или рвота, изжога, снижение аппетита, икота; апноэ, усиление бронхиальной секреции
или повышенное слюноотделение, нарушение ФВД. Повышен
риск аспирации у новорожденных и детей раннего возраста,
пожилых и неходячих пациентов, страдающих хроническими
заболеваниями органов дыхания. Описаны случаи кашля,
угнетения дыхания, диспноэ, гипервентиляции, болей в горле
и грудной клетке при парентеральной или пероральной премедикации перед эндоскопическими процедурами. Нарушения
мочевыделения, функции почек; анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; антероградная амнезия (может быть дозозависимой – 25% пациентов, чаще, чем
при приеме других бензодиазепинов), тревожность, спутан-
176
ность сознания (особенно у пожилых людей и при поражении
головного мозга), депрессия, нарушения когнитивных функций, включая манию, деперсонализацию или дезориентацию,
снижение способности к концентрации внимания, нарушения
поведения, включая странное поведение или снижение сдерживания, экстрапирамидные и дистонические расстройства,
парадоксальные реакции, включая возбуждение, агрессивное
поведение, галлюцинации, гнев или враждебность, бессонницу, необычное возбуждение, раздражительность, нервозность
(требуют отмены препарата), судороги, атаксия (особенно у
детей и ослабленных пациентов), головокружение, сонливость,
в том числе дневная при использовании в качестве снотворного (особенно у пожилых и ослабленных пациентов, дозозависимая и более выраженная при начальной терапии и может
уменьшаться при ее продолжении), невнятная речь, изменения
либидо, эйфория, головная боль, тремор, необычная слабость
или утомляемость. «Амнезия путешественников», описанная у
лиц, принимающих бензодиазепины с целью купирования расстройства биоритмов при дальних перелетах, может быть связана с недостаточным временем для сна и (или) параллельным
употреблением алкоголя.
Дневная тревожность и бессонница в последней трети ночи
могут развиваться через несколько недель после приема на
ночь бензодиазепинов короткого и промежуточного действия;
эффекты, вероятно, связаны с развитием толерантности.
Возможно повышение частоты и тяжести судорог, особенно в начале терапии или при резкой ее отмене у пациентов с
эпилепсией/судорогами в анамнезе.
Антациды замедляют абсорбцию диазепама без влияния на
ее степень. Диазепам метаболизируется с участием цитохрома
CYP3A, поэтому возможно взаимодействие с широким кругом
лекарств – ингибиторов CYP3A (циметидин, пероральные контрацептивы, эритромицин, дисульфирам, флуоксетин, изони-
азид, кетоконазол, метопролол, пропранолол, пропоксифен,
вальпроевая кислота, хинидин) с повышением концентрации и
потенциальной токсичности диазепама. Индукторы цитохрома
CYP2C19 (рифампицин, карбамазепин) повышают скорость
элиминации диазепама (бензидиазепинов).
Комбинирование с бензодиазепинами итраконазола, кето-
коназола противопоказано. При сочетании с клозапином опи-
саны случаи коллапса, иногда сопровождающегося нарушением или остановкой дыхания. На фоне приема леводопы бен-
177
зодиазепины могут снижать ее терапевтический эффект. При
взаимодействии с низкополярными сердечными гликозидами
возможны увеличение концентрации последних в плазме крови и развитие дигиталисной интоксикации (в результате конкуренции за связь с белками плазмы). Возможно замедление
элиминации диазепама при параллельном применении оме-
празола. При комбинировании с бензодиазепинами дозу опиоидного анальгетика следует снизить более чем на одну треть
и далее повышать с небольшим инкрементом.
Средства, снижающие АД, на фоне диазепама усиливают
гипотензию, может потребоваться снижение дозы, особую
осторожность следует соблюдать при комбинировании с блокаторами кальциевых каналов: необходимо титрование дозы
во избежание тяжелой гипотензии.
Средства, угнетающие ЦНС, при совместном приеме с диазепамом усиливают угнетение ЦНС и повышают риск апноэ.
Следует комбинировать диазепам с осторожностью со
средствами, характеризующимися развитием привыкания,
особенно угнетающими ЦНС, так как повышается риск привыкания и зависимости.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Раствор для инъекций 5 мг/мл в ампулах по 2 мл; таблетки 2; 5; 10 мг.
Нитразепам (Nitrazepam). Производное бензодиазепина
средней продолжительности действия; вызывает угнетение
ЦНС от легкой седации до комы в зависимости от дозы; седативно-снотворный (укорачивает период засыпания, увеличивает продолжительность сна, снижает количество ночных
пробуждений), противосудорожный, центральный миорелаксирующий, анксиолитический эффекты.
Абсорбция после приема внутрь быстрая (2 ч) и полная.
Биодоступность колеблется от 54 до 98% (в зависимости от
лекарственной формы). Связь с белками плазмы – 87%. Проникает через плаценту, ГЭБ, в грудное молоко. Равновесная
концентрация в плазме обычно достигается в течение
2–3 дней. Биотрансформация происходит в печени, Т
– около
1/2
30 ч (колебания 18–57 ч), зависит от возраста и массы тела
больных. Элиминация почками (65–71%), с фекалиями (14–
20%). Накопление при повторном назначении минимальное,
выведение после прекращения лечения быстрое. После отмены концентрация в плазме снижается до субклинической в течение 24 ч. Не удаляется при гемодиализе.
178
Применяется при бессоннице (затруднение засыпания, частое ночное пробуждение, ранее пробуждение); транзиторной
бессоннице, обусловленной резкой сменой часовых поясов
при дальних перелетах или изменением режима бодрствования в качестве анксиолитика и противоэпилептического средства. Показан при энцефалопатии, сопровождающейся эпилептическими миоклоническими припадками (в составе комбинированной терапии), неврозах, психопатии, хроническом
алкоголизме, эндогенных психозах, органических поражениях
ЦНС (в составе комплексной терапии). В качестве дополнительного средства применяют для анестезии; в составе премедикации с целью снятия тревоги и напряжения.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 5 мг.
Клоназепам (Clonazepam). Вызывает угнетение ЦНС от
легкой седации до комы, в зависимости от дозы. Эффекты –
противосудорожный, антипанический, анксиолитический, седативно-снотворный, миорелаксирующий.
Показания: эпилепсия; первично и вторично генерализованные тонико-клонические судороги; типичные и атипичные абсансы, атонические припадки (синдром Леннокса – Гасто); фокальные припадки; эпилептический статус; психомоторное возбуждение; мышечный гипертонус; бессонница (особенно у
больных с органическими поражениями головного мозга); сомнамбулизм; алкогольный абстинентный синдром (острая ажитация, тремор, угрожающий или острый алкогольный делирий
и галлюцинации); панические расстройства у взрослых.
Форм а в ы пус к а. Таблетки 0,5; 2 мг.
Тофизопам (Tofi sopam). Фармакологические свойства аналогичны таковым у других бензодиазепинов, но выражены в
меньшей степени; отмечаются анксиолитический, седативный, противосудорожный, центральный миорелаксирующий
эффекты. Практически не влияет на продуктивные симптомы
психотической этиологии (острые бредовые, галлюцинаторные, аффективные расстройства), редко вызывает уменьшение аффективной напряженности, бредовых расстройств.
Абсорбция высокая. Биотрансформация происходит в печени с образованием неактивных метаболитов, T
1/2 –
6–8 ч.
Элиминация почками (60–80% в виде глюкуронидов) и с фекалиями (20%).
Показания: невроз, психопатия (нервное напряжение, вегетативная лабильность, страх); апатия, сниженная активность;
шизофрения, маниакально-депрессивный синдром; патохарактерологическое развитие личности, реактивное депрессивное
179
состояние; климактерический синдром; кардиалгия; хронический алкоголизм, синдром алкогольной абстиненции, делирий; миопатия, нейрогенные мышечные атрофии и другие патологические состояния, сопровождающиеся вторичными невротическими симптомами, при которых противопоказано
применение анксиолитиков с выраженным миорелаксирующим действием. Пациенты, не принимавшие ранее психоактивные лекарственные средства, отвечают на применение препарата в более низких дозах по сравнению с больными, использовавшими антидепрессанты, анксиолитики или страдающими алкоголизмом.
При длительном применении, особенно в высоких дозах, возможно развитие привыкания и лекарственной зависимости. Риск
возникновения последней повышается при одновременном назначении других снотворных, психоактивных лекарственных
средств и этанола. При внезапном прекращении приема возникает синдром отмены (депрессия, раздражительность, бессонница,
повышенное потоотделение и др.). При возникновении необычных реакций (повышенная агрессивность, острое состояние возбуждения, чувство страха, мысли о самоубийстве, галлюцинации, усиление мышечных судорог, трудное засыпание, поверхностный сон) лечение необходимо прекратить.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 50 мг.
14.5. Снотворные средства (гипнотики)
Для эффективного лечения бессонницы применяют комплекс мер, включающий немедикаментозное лечение, поведенческие методики и медикаментозное лечение. При проведении медикаментозного лечения необходимо придерживаться следующих основных правил:
• не совмещать прием гипнотиков и алкоголь (при наличии
алкогольной зависимости применение бензодиазепинов и барбитуратов достаточно быстро приводит к лекарственной зависимости);
• в идеале гипнотики нельзя принимать более 4 недель;
• при медикаментозной терапии необходимо проводить ле-
чение в соответствии с потребностями больного, но с ограничением частоты приема (10 таблеток в месяц). При этом препараты должны приниматься только в те ночи, когда беспокоит наиболее выраженная бессонница;
180
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]