Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
учитывать наиболее клинически значимые лекарственные взаимодействия НПВС с препаратами других групп (табл. 6).
Таблица 6. Клинически значимые лекарственные взаимодействия НПВС
Лекарственные средства НПВС Эффект взаимодействия
Антигипертензивные
препараты (иАПФ,
β-бло каторы, АРА)
Метотрексат АСК, диклофенак
Антикоагулянты, антиагреганты
Диуретики и урикозурические средства
Препараты лития, дигоксин
Гипогликемические
препараты
Фторхинолоны Диклофенак Возможно развитие судорог
Барбитураты, антиде-
прессанты
Парацетамол Ибупрофен Повышение риска нефроток-
Парацетамол Нимесулид Повышение риска гепатоток-
Рифампицин Ибупрофен Повышение риска интокси-
Цефалоспорины Кетопрофен Увеличение риска кровотечений
АСК, диклофенак,
ибупрофен,
кетопрофен,
лорноксикам,
мелоксикам
иб упрофен,
кетопрофен,
мелоксикам
АСК, диклофенак
ибупрофен,
лорноксикам,
мелоксикам
АСК, диклофенак,
ибупрофен, лорноксикам,
кетопрофен,
мелоксикам
АСК, диклофенак
ибупрофен,
кетопрофен,
лорноксикам.
мелоксикам
Диклофенак,
ибупрофен,
кетопрофен
Ибупрофен Повышение риска интокси-
Снижение эффективности
антигипертензивных препаратов
Повышение риска побочных
эффектов метотрексата
Повышение риска развития
кровотечения
Снижение эффекта, у пациентов с дегидратацией повышение риска развития ОПН,
с калийсберегающими диуретиками – повышение уров ня
калия в крови
Повышение концентрации
препаратов лития и дигоксина
и риска побочных эффектов
Гипо- или гипергликемия
(в озможна необходимость
коррекции дозы)
кации
сичности
сичности
кации
201
Классификация. Нестероидные противоспалительные
средства классифицируют следующим образом.
Селективные ингибиторы ЦОГ-1: кислота ацетилсали-
циловая в низких (антиагрегантных ) дозах (аспирин кардио,
тромбо асс, кардиомагнил, полокард, аспикард, аспетин адифарм, аспинат кардио).
Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2:
• производные кислот:
■ салициловой кислоты: кислота ацетилсалициловая
(аспирин), холин салицилат (отинум);
■ фенилуксусной кислоты: диклофенак (вольтарен, ди-
клоберл, дикловит, диклоген, диклопол, диклоран, зоксин,
катафаст, мединак, наклофен, ортофен, румакар, фелоран), ацеклофенак (аэртал);
■ индолуксусной кислоты: индометацин (метиндол,
индовис), этодолак (этодин форт);
■ гетероарилуксусной кислоты: кеторолак (кетанов,
кеторол, кетальгин);
■ пропионовой кислоты: ибупрофен (долгит, ибупром,
ибуфен, миг 400, нурофен, педеа, фаспик), флурбипрофен,
кетопрофен (кетонал, валусал, дексалгин, оки, топогель,
ультрафастин, фасталгин, фастомед, фастум гель,
форт-гель), напроксен (нальгезин, напрофф);
■ оксикамы: пироксикам (финалгель), лорноксикам
(ксефокам), теноксикам;
■ фенаматы: нифлумовая кислота;
■ производные пиразолона:
он), метамизол (анальгин);
• некислотные производные: парацетамол (ацетаминофен).
Преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2: ни-
месулид (апонил, найз, найсулид, нелесен, нимелид, нимесил, нимесубел, нимефаст, нимика, нисит, ремисид), набуметон (роданол), мелоксикам (актамелокс, биксикам, локсидол, мелбек,
мелокс, мелоксипол, мелофлам, мовалис, оксимал, ревмоксикам).
Специфические (высокоселективные) ингибиторы
ЦОГ-2 (КОКСИБЫ): целекоксиб (ревмококсиб, целебрекс, ци-
клококсиб), валдекоксиб (бекстра), парекоксиб (династат),
эторикоксиб (аркоксиа).
фенилбутазон (бутади-
15.2. Характеристика препаратов
Ацетилсалициловая кислота (Acetylsalicylic acid). Инги-
бирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, уменьшает синтез предшественников
202
простагландинов и тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты, в
том числе в тромбоцитах. Вызывает анальгетический, жаропонижающий, противовоспалительный (развивается ко 2–3-й неделе постоянного применения), антиагрегантный (в малых дозах – 30–325 мг/сут – единственный селективный необратимый
ингибитор ЦОГ-1 в тромбоцитах) эффекты.
Абсорбция полная, быстрая. Связь с белками плазмы высо-
кая, Т
15–20 мин, быстро гидролизуется до салицилатов (в
1/2 –
ЖКТ, печени и крови). Биотрансформация салицилатов происходит в печени. Элиминация почками в виде свободной салициловой кислоты и конъюгированных метаболитов.
Показания: лихорадочный синдром при инфекционно-воспалительных заболеваниях, болевой синдром (различного
происхождения); в качестве антиагрегантного средства (дозы
от 30 до 325 мг/сут) при ИБС, наличии нескольких факторов
риска ИБС, неатеросклеротических поражениях коронарной артерии (болезнь Кавасаки), аортоартериите (болезнь Такаясу).
Низкие дозы АСК (75 мг) могут предотвратить риск развития
преэклампсии и некоторых ее осложнений на 17%. Гораздо больше сокращается абсолютный риск преэклампсии у женщин
группы высокого риска. В клинической иммунологии и аллергологии применяют в постепенно нарастающих дозах для продолжительной «аспириновой» десенситизации (десенсибилизации)
и формирования стойкой толерантности к НПВС у больных с
астмой, индуцированной приемом ацетилсалициловой кислоты.
Противопоказания: гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения), желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический васкулит, бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и НПВС, бронхиальная астма, рецидивирующий полипоз носа и околоносовых пазух в
сочетании с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты,
одновременный прием метотрексата в дозе 15 мг/нед. и более,
беременность (I и III триместр), кормление грудью, детский
возраст (до 15 лет – при применении в качестве жаропонижающего средства).
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, 50; 75; 100; 150 мг; таблетки шипучие
330 мг; таблетки 325; 500 мг; порошок лиофилизированный
для приготовления раствора для инъекций 25; 50 мг в ампулах.
Диклофенак (Diclofenac). Является ингибитором ЦОГ-1 и
ЦОГ-2. Противовоспалительный эффект развивается через не-
203
сколько дней от начала применения (1–2 недели). Анальгезирующий эффект начинается через 30 мин, продолжительность – до 8 ч. Оказывает жаропонижающий, антидисменорейный эффекты, ослабляет головные боли сосудистого происхождения, обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов
(функции тромбоцитов восстанавливаются через один день
после прекращения приема диклофенака).
Биодоступность – 50%, в значительной степени подвергается пресистемной элиминации. Связь с белками плазмы –
99%. Биотрансформация происходит в печени, Т
– 1,2–2 ч.
1/2
Элиминация почками (40–65%), с фекалиями (35%). Удаляется при гемодиализе.
Применяют при воспалительных и дегенеративных заболевания опорно-двигательного аппарата, ревматизме, артрите
при болезни Рейтера, остеохондрозе, болевом синдроме различного происхождения, альгодисменорее, воспалительных
процессах в области малого таза.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Раствор для инъекций 25 мг/мл в
ампулах по 3 мл; таблетки гастрорезистентные 25 мг; таблетки,
покрытые кишечно-растворимой оболочкой, 25; 50 мг; таблетки, покрытые оболочкой пролонгированного действия, 75;
100 мг; капсулы пролонгированного действия 100 мг; суппозитории ректальные 50 мг; раствор (капли глазные) 1 мг/мл во
флаконах-капельницах по 5 мл; гель 1% в тубах по 40 г; гель
для наружного применения по 10; 50 мг/г; порошок для приготовления раствора для внутреннего применения по 50 мг в саше.
Кеторолак (Ketorolac). Обладает выраженным анальгези-
рующим эффектом. После внутримышечного введения и приема внутрь начало действия – через 0,5 и 1 ч соответственно;
максимальный эффект достигается через 1–2 и 2–3 ч соответственно. Оказывает противовоспалительный, жаропонижающий, обратимый антиагрегантный эффекты. Биодоступность – 80–100%. Связь с белками плазмы – 99%. Биотрансформация происходит в печени с образованием неактивных
метаболитов, T
– 5,3 ч (от 2 до 9 ч). Элиминация почками
1/2
(91%), с фекалиями (6%). Не удаляется при гемодиализе.
Показания: болевой синдром различного происхождения
сильной и умеренной интенсивности – травмы, миалгия, вывихи, растяжения, зубная боль, боли в послеродовом и послеоперационном периодах, болевой синдром при онкологических заболеваниях; артралгия, невралгия, радикулит, ревматические заболевания. При необходимости можно назначать в
комбинации с наркотическими анальгетиками.
204
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг;
раствор для инъекций 30 мг/ мл по 1 мл; гель 2% в тубах по 30 г.
Ибупрофен (Ibuprofen). Противовоспалительный эффект
развивается через несколько дней (около 1 недели, в отдельных случаях более чем через 2 недели) после начала применения. Начало анальгезирующего действия – через 30 мин, продолжительность – до 4–6 ч. Максимальный жаропонижающий
эффект достигается через 2–4 ч; продолжительность действия
при приеме в дозе 5 мг/кг составляет 6 ч, при приеме в дозе
10 мг/кг – 8 ч и более. Оказывает также антидисменорейный,
обратимый антиангрегатный эффекты. Эффекты для профилактики и ослабления головных болей сосудистого происхождения. Абсорбция быстрая. Связь с белками плазмы – 99%. Биотрансформация – в печени, Т
– 1,8–2 ч. Элиминация почка-
1/2
ми – 100% в течение 24 ч (менее 1% выделяется в неизмененном виде).
Применяется при воспалительных и дегенеративных заболеваниях опорно-двигательного аппарата, болевом синдроме.
Ф о рм ы в ы п у с к а. Таблетки, покрытые оболочкой, 200;
400 мг; капсулы мягкие желатиновые 200 мг; крем 50 мг/г
в тубах по 20; 50; 100 г; мазь для наружного применения 50 мг/г
в тубах по 30 г; суспензия для приема внутрь 100 мг/5 мл во
флаконах по 100 г; раствор для внутривенного введения 5 мг/мл
в ампулах по 2 мл.
Метамизол натрия (Metamizole Sodium). Внутримышеч-
ное введение для анальгезии менее эффективно, чем введение
диклофенака в дозе 75 мг. Комбинация метамизола натрия со
спазмолитиками не усиливает его анальгезирующего действия. Внутривенное введение метамизола натрия более эффективно устраняет боль, чем внутримышечное, но при этом
отмечают снижение АД, сухость во рту и сонливость. Жаропонижающий эффект развивается через 20–40 мин после приема внутрь и достигает максимума через 2 ч. Противовоспалительный эффект выражен незначительно. Слабое влияние
на водно-солевой обмен (задержка Na
+
и воды) и слизистую
оболочку ЖКТ.
Показания: лихорадочный синдром, болевой синдром слабой и умеренной степени выраженности, в том числе невралгия, миалгия, артралгия, желчная, кишечная и почечная колики; травмы, ожоги, декомпрессионная болезнь, опоясывающий лишай, орхит, радикулит, миозит, послеоперационный
205
болевой синдром; головная боль. Может быть эффективным
при лечении мигрени и головной боли напряжения, зубной
боли, альгодисменореи и др.
Побочные реакции: аллергические реакции (крапивница,
ангионевротический отек, злокачественная экссудативная
эритема (синдром Стивенса – Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)), бронхоспастический синдром, анафилактический шок. Частота возникновения анафилактического шока при лечении метамизолом на-
трия – 1:50 000 (прием внутрь) и 1:5000 (инъекции). Нарушение функций почек, олигурия, анурия, протеинурия,
интерстициальный нефрит, окрашивание мочи в красный
цвет. Агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения. Частота
возникновения агранулоцитоза среди лиц, применяющих метамизол натрия 1:1700 человек (Швеция, 2002). Летальность
при лекарственном агранулоцитозе составляет 10–30%, возможно обратное развитие симптомов при отмене препарата.
В возрасте старше 60 лет частота возникновения лекарственного агранулоцитоза и смертность при приеме препарата
увеличиваются в 2 раза. Снижение АД наблюдается при высокой скорости внутривенного введения. При внутривенном применении – сонливость, сухость во рту. В одном
шприце с другими лекарственными средствами не вводят
из-за высокой вероятности развития фармацевтической несовместимости.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,5 г; раствор для инъекций 500 мг/мл в ампулах по 1 и 2 мл.
Мелоксикам (Meloxicam). Относительно селективно ингибирует ЦОГ-2, приводит к уменьшению синтеза простагландинов. Реже вызывает эрозивно-язвенные заболевания ЖКТ.
Применяют для симптоматического кратковременного лечения активизированных артрозов, симптоматического долговременного лечения ревматоидного артрита (хронического полиартрита), анкилозирующего спондилоартрита (болезнь Бехтерева) и других воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов, сопровождающихся болевым синдромом.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 7,5; 15 мг; раствор для
внутримышечного введения 15 мг/1,5 мл в ампулах.
Целекоксиб (Celecoxib). Селективно ингибирует ЦОГ-2, в терапевтических дозах не ингибирует ЦОГ-1. Применение целе-
коксиба у пациентов, принимающих низкие «кардиологиче-
206
ские» дозы ацетилсалициловой кислоты, не снижает риск по-
ражения верхних отделов ЖКТ.
Показания: ревматоидный артрит, реактивный синовит,
остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, суставной
синдром при обострении подагры, псориатический артрит.
Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения
боли и воспаления в период применения, на прогрессирование заболевания не влияет.
Ф ор м а вы п у с к а. Капсулы по 100; 200 мг.
Парацетамол, ацетаминофен (Paracetamol, Acetaminophen).
Блокирует ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3 преимущественно в
ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние
парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в периферических тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на водно-солевой обмен (задержка ионов Na
+
и
воды) и слизистую оболочку ЖКТ. Продолжительность анальгетического и жаропонижающего действия – 3–4 ч.
Абсорбция быстрая и полная. Связь с белками плазмы
(15%) клинически незначима. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени по трем основным путям: конъюгация с
глюкуронидами, конъюгация с сульфатами, окисление микросомальными ферментами печени. В последнем случае образуются токсичные промежуточные метаболиты, которые впоследствии конъюгируют с глутатионом, а затем с цистеином и
меркаптуровой кислотой. Основными изоферментами цитохрома Р-450 для данного пути метаболизма являются изофермент CYP2E1 (преимущественно), CYP1A2 и CYP3A4 (второстепенная роль). При дефиците глутатиона эти метаболиты
могут вызывать повреждение и некроз гепатоцитов, T
1/2
–
1–4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов, только 3% в неизмененном виде. У пожилых пациентов снижается клиренс препарата и увеличива-
1/2
.
ется T
Показания: лихорадочный синдром на фоне инфекционных
заболеваний. Болевой синдром (слабой и умеренной выраженности): артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея. При приеме внутрь разовая
207
доза – 500 мг, максимальная разовая доза – 1 г. Кратность назначения – до 4 раз в сутки. Максимальная суточная доза – 4 г,
максимальная продолжительность лечения – 5–7 дней.
При острой передозировке развиваются острая печеночная
недостаточность, желудочно-кишечные расстройства (диарея,
потеря аппетита, тошнота, рвота, спазмы, боль в желудке),
увеличение потоотделения. При хронической передозировке
характерны гепатотоксичность, нефротоксичность. В течение
первых 24 ч после приема появляются бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль, нарушается метаболизм глюкозы, отмечается метаболический ацидоз. Первые признаки передозировки (симптомы повреждения печени и патологические функциональные пробы печени)
возникают на 2–4-й день. При тяжелой передозировке диагностируются печеночная недостаточность с прогрессирующей
энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в том числе при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия; панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г и
более.
Лечение передозировки включает ацетилцистеин (желательно в первые 10–12–24 ч), гемодиализ или гемоперфузию
(гемосорбцию), трансплантацию печени.
Индукторы микросомального окисления в печени (фени-
тоин, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты), этанол и гепатотоксические лекарственные средства увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность
развития тяжелых интоксикаций даже при небольшой передозировке.
Ингибиторы микросомального окисления (в том числе циметидин) снижают риск гепатотоксического действия. Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности препарата. Антикоагулянты, производные
кумарина и инандиона увеличивают риск кровоточивости.
Длительное совместное использование парацетамола и других НПВП повышает риск развития «анальгетической» нефропатии и почечного папиллярного некроза, наступления
терминальной стадии почечной недостаточности. Одновре-
208
менное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почек или
мочевого пузыря. При кратковременном применении комбинируемые дозы парацетамола и салицилатов не должны пре-
вышать рекомендуемые для отдельного их приема. Парацета-
мол снижает эффективность урикозурических лекарственных
средств. Длительное использование барбитуратов уменьшает
эффективность парацетамола. Этанол способствует разви-
тию острого панкреатита.
Форм ы в ы пус ка. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200; 500 мг; сироп 120 мг/5 мл во флаконах по 50 мл;
суспензия для приема внутрь 120 мг/ 5 мл во флаконах по 100 мл;
суппозитории ректальные 80; 125; 170; 330 мг; раствор для
инфузий 100 мг/мл.
ГЛАВА 16. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
16.1. Общая характеристика
В настоящее время для лечения сердечно-сосудистых заболеваний применяются следующие группы лекарственных средств:
• нитровазодилататоры (органические нитраты и молсидомин);
• β-адреноблокаторы;
• блокаторы медленных кальциевых каналов;
• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;
• блокаторы рецепторов ангиотензина II;
• антиаритмические лекарственные средства;
• антитромботические лекарственные средства;
• кардиотонические лекарственные средства (сердечные
гликозиды и негликозидные кардиотоники);
• гиполипидемические лекарственные средства;
• диуретики.
16.2. Нитраты
В настоящее время для лечения ишемической болезни
сердца (ИБС) применяются три органических нитрата: ни-
троглицерин (глицерола тринитрат), изосорбида динитрат
209
и изосорбида-5-мононитрат. Вместе с такими соединения-
ми, как нитропруссид натрия и молсидомин, органические
нитраты составляют группу лекарственных средств, называемых нитровазодилататорами. Все они являются донаторами
оксида азота.
Молсидомин был синтезирован в Японии в начале 60-х гг.
ХХ в. Молсидомин, а также линсидомин, пирсидомин и кормин
были получены из сиднониминов, которые являются производными сиднонов. Сидноны были синтезированы химиками
Сиднейского университета и получили свое название в честь
города Сиднея.
Молекулярные и клеточные механизмы действия органических нитратов. Все органические нитраты метаболизируются
в организме с образованием сигнальной молекулы, существу ющей
в неизменном виде около 10 с, – монооксида азота (NO). Оксид
азота, проникая внутрь сосудистой стенки, активирует растворимую гуанилатциклазу, которая запускает превращение гуанозинтрифосфата в циклический гуанозина монофосфат (цГМФ). Повышение концентрации цГМФ в гладкомышечной клетке сопровождается понижением внутриклеточного содержания ионов
2+
Са
, что вызывает дефосфорилирование легких цепей миозина
и приводит к релаксации гладкой мускулатуры сосудистой стенки, желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих и мочеполовых путей.
Системные эффекты нитратов. Основные сердечно-сосудистые эффекты органических нитратов обусловлены вазодилатацией. Нитраты, будучи преимущественно венодилататорами, вызывают расширение как системных (периферических), так и регионарных вен (например, легочных вен, ветвей
воротной вены). Эффект венодилатации мало зависит от дозы.
Нитраты расширяют также артерии и артериолы. В отличие от вен выраженность артериальной вазодилатации, вызываемой нитратами, прямо пропорциональна их дозе, т.е. более
высокие дозы нитратов вызывают более выраженную дилатацию артерий и артериол.
Вены образуют большой резервуар для крови, в котором
содержится от 70 до 80% общего ее объема в периферическом
сосудистом русле. При венодилатации количество крови в венозном русле увеличивается и, как следствие, уменьшается
приток крови к правым отделам сердца. Уменьшение венозного возврата к сердцу сопровождается уменьшением конечного
210
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]