Антибиотики ароматического ряда Левомицетин и его производные

Антибиотики, относящиеся к этой группе, являются в основном производными бензола.

Одним из представителей таких антибиотиков является хлорамфеникол (хлоромицетин) – природный антибиотик и его синтетический аналог левомицетин.

Общая характеристика

Хлорамфеникол продуцируется почвенным актиномицетом, Act. venezuelae.

Хлорамфеникол – антибиотик широкого спектра действия. Он действует не только против грамположительных и грамотрицательных бактерий, но и риккетсий, вызывающих заболевания, которые не поддавались воздействию ранее известных антибиотиков и других лекарственных средств – брюшной и сыпной тифы, бруцеллез, холера и другие.

Биологическая активность хлорамфеникола находится в зависимости от пространственной конфигурации молекулы.

Хлорамфеникол имеет 2 ассиметричных атома углерода, поэтому возможно существование четырех стереоизомеров или двух пар антиподов: D (–) и L (+) треоизомера (со строением транс) и D (–) и L (+) эритроизомера (со строением цис):

трео-изомер

эритро-изомер

Хлорамфеникол является трео-изомером.

По характеру конфигурации асимметрического атома углерода в положении 1 оптически активные соединения относят к D- и L- ряду. D-ряд составляет соединения, имеющие конфигурации, подобную d - глицериновому альдегиду, а L- ряд соответственно I - глицериновому альдегиду:

d-глицериновый альдегид

l-глицериновый альдегид

Оптическая активность зависит от конфигурации всех асимметрических атомов углерода, поэтому как в D-ряду, так и в L- ряду могут быть и левовращающие и правовращающие изомеры. Знак вращения плоскости поляризованного света (+) или (-) указывается в скобках после обозначения конфигурации.

Геометрические и оптические изомеры n- нитрофенил-2- дихлорацетиламинопропандиола-1, 3 отличаются по физиологической активности.

D (–) и L (+) эритро-формы являются токсичными веществами и поэтому в медицине не применяются. Природный хлорамфеникол соответствует D - (–) -трео-изомеру, т.е. является левовращающим изомером трео-формы. Ввиду этого он получил название левомицетин. L-(+) - трео-изомер (правовращающий антипод хлорамфеникола) - физиологически неактивное вещество.

Смесь D-(–) и L-(+)-трео-изомеров известна под названием синтомицина.

Получение

Получают хлорамфеникол синтетическим путем, выделяя на определенных этапах синтеза необходимые изомеры.

Наиболее экономичный исходный продукт синтеза - n- нитроацетофенон.

Вначале синтезируют так называемое основание хлорамфеникола (D, L- трео-1-n-нитрофенил-2- дихлорацетиламинопропандиол-1, 3):

n-нитроацетофенон n-нитро-α-бром- n-нитро-α-аминоацето- ацетофенон фенона гидрохлорид

n-нитро-α-ацетиламиноацетофенон

n-нитро-α-ацетиламино- D,L-трео-1-n-нитрофенил-2-

β-оксипропиофенон ацетиламинопропандиол-1,3

D,L-трео-1-n-нитрофенил-2- D,L-трео-1-n-нитрофенил-2-

аминопропандиола-1,3 гидрохлорид аминопропандиола-1,3

Полученное “основание” разделяют на оптические антиподы последовательной кристаллизацией из водного раствора или с применением D- винной кислоты. Затем на D-(−)-трео-изомер действуют метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты и получают хлорамфеникол:

D,L-трео-1-n-нитрофенил-2- хлорамфеникол

аминопропандиола-1,3

СВОЙСТВА ХЛОРАМФЕНИКОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

Лекарственное вещество	Описание	Растворимость
Хлорамфеникол Левомицетин Chloramphenicol D-(–)-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1,3	Белый или белый со слабым желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха, горького вкуса.	Мало растворим в воде, эфире, легко в спирте, растворим в этилацетате, нерастворим в хлороформе. Тпл. = 149–153 °С, удельное вращение от +18 до +21 ° (5% раствор в этаноле).
Хлорамфеникола стеарат Chloramphenicol Stearate D-(–)-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1, 3 3-стеарат	Белый с желтоватым оттенком порошок, без запаха и вкуса,	Нерастворимый в воде, трудно растворимый в спирте, легко - в хлороформе и ацетоне, при этом растворы левомицетина во всех случаях бывают мутными. Тпл=88-90°С. Удельные вращения от +15 до +20 (5%-ный раствор в этаноле).
Chloramphenicol Sodium Succinate Хлорамфеникола натрия сукцинат (растворимый) D-(–)-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетиламинопропандиол-1, 3 3-сукцинат натрия	Порошок белого или с желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом. Гигроскопичен. Удельное вращение от +5 до +8° (5% водный раствор).	Очень легко растворим в воде, в этаноле, практически нерастворим в эфире и хлороформе.