2.2.9. Клінічна фармакологія сульфаніламідів, похідних нітрофурану, оксихіноліну, фторхінолонів

Сульфаніламіди на сьогоднішній день призначають при непереносимості антибіотиків або стійкості до них збудників захворювання. Вони за хімічною будовою подібні до вітаміну параамінобензойної кислоти, без якої у деяких груп мікробів і простіших не відбувається розмноження.

Спектр дії сульфаніламідів дуже широкий – коки, кишкова паличка, холерний вібріон, малярійний плазмодій, токсоплазми, хламідії, збудник сибірської виразки, дифтерії, чуми, актиноміцети й інші мікроорганізми.

Класифікація сульфаніламідів побудована на їх фармакокінетичних властивостях – їх всмоктуваності з ШКТ і тривалості виведення.

І. Сульфаніламіди з доброю всмоктуваністю:

• короткої дії (Т_1/2 – 8 год.) – стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, уросульфан, етазол, сульфацил натрію;

• середньої тривалості дії (Т_1/2 – 8-20 год.) – сульфазин;

• тривалої дії (Т_1/2–24-48 год.) - сульфапіридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин;

• надтривалої дії (Т_1/2 – 65 год.) – сульфален.

ІІ Сульфаніламіди з поганою всмоктуваністю з ШКТ і тривалим виділенням, які використовують для терапії кишкових інфекцій – сульгін, фталазол, фтазін, салазопіридазин.

У крові препарати з’єднуються з білками, витісняючи з білкового комплексу інші лікарські препарати чи білірубін, що особливо небезпечно для новонароджених. У свою чергу, сульфаніламіди можуть бути витісненими іншими препаратами – саліцилатами, протизапальними засобами.

Препарати з крові добре потрапляють у різні органи й тканини, плаценту, жовч. Метаболізуються у печінці, виділяються нирками, випадають в осад у кислому середовищі ниркових мисок, утворюючи кристали сечової кислоти, у зв’язку з чим рекомендується додатковий прийом лужної рідини до 2-3л в день для профілактики ускладнень.

Чутливість до сульфаніламідів знижується у середовищі з параамінобензойною кислотою (гній), фолієвою кислотою. Конкурентний механізм дії сульфаніламідів потребує створення в крові хворого високої концентрації препарата (першої ударної дози в 2-3 рази вищої середньої терапевтичної) з переходом на підтримуючу.

Побічні ефекти спільні для всіх сульфаніламідів (див.розділ. 2.3).

Протипоказані сульфаніламіди (особливо бактрим) вагітним й годувальницям (у дитини викликають метгемо­глобі­немію) і дітям з гіпербілірубінемією (енцефалопатія) і дефіцитом глюкозо-6-фостатдегідрогенози в еритроцитах.

Провізор при відпуску сульфаніламідів повинен розказати пацієнтові , що:

1. Запобігти кристалурії в нирках можна питтям великої кількості лужних напоїв.

2. Препарати приймати натще і між їдою.

3. Похідні параамінобензойної кислоти знижують активність сульфаніламідів (сіль пені­циліну, розчинена на новокаїні).

4. Поєднання з антибіотиками розширює спектр антимікробної дії.

5. Токсичність сульфаніламідів зменшується призначенням вітамінів групи В і вітаміну С, фолієвої кислоти.

6. Передозування частіше зустрічається у дітей і в похилому віці (особливо після 10 – 14 доби лікування).

7. Комбінування сульфаніламідів з поліміксином ефективне для захворювань, викликаних протеєм, з левоміцетином і тетрацикліном – посилює токсичність сульфаніламідів.

8. Застосування у знижених дозах сприяє утворенню резистентних штамів.

9. Сульфаніламіди не застосовувати з препаратами, які в метаболізмі змінюють свою або чужу активність.

10. Стрептоцид не сумісний з дигітоксином, ізадрином, хлористо­водневою кислотою, кофеїном, фенобарбіталом.

11. За наявності гною, крові, де є ПАБК, активність препаратів зни­жується.

12. Посилюють гіпоглікемічну дію пероральних протидіабетичних засобів (похідних сульфонсечовини).

Окремі препарати:

Норсульфазол (сульфатіазол) має широкий спектр дії до коків і бацил. Добре всмоктується, 80% виділяється у незміненому вигляді. У перший прийом рекомендовано 2г, потім по 1г кожні 4-6 год. до зниження температури.

Уросульфан активний до стафілококів і кишкової палички. Добре всмоктується і виділяється з сечею, накопичуючись у ній, тому використовують для лікування інфекцій сечовивідних шляхів. Призначають у порошках і таблетках по 0,5 - 1г 3-5 разів на добу.

Сульфанометоксин – препарат пролонгованої дії, виділяється з сечею до 96-114 год. Добре всмоктується. Його призначають при підгострому й хронічному перебігу інфекційних хвороб – пневмонії, тонзиліті, малярії, інфекціях сечовивідних і жовчовивідних шляхів, дизентерії, при лікуванні нагноєнь хірургічних ран всередину в тяжких випадках 2г, середньої тяжкості - 0,5-1г, через 7-10 днів дозу знижують у 2 рази.

Сульфадиметоксин – препарат надтривалої дії, спектр дії, як у сульфамонометоксину, високочутливий до кишкової палички. Добре проникає у плевральну рідину. Через 30 хв після прийому виявляється в крові, у 1,5-4 рази більше його в жовчі, ніж у крові. У першу добу доза складає 1-2г, потім на наступну добу 0,5-1г. Застосовують для лікування сечо- і жовчовивідних шляхів, гінекологічних хвороб, остеомієліту, пневмонії.

Сульфален – препарат надтривалої дії. Добре всмоктується з ШКТ, але всмоктування затримується при вживанні його після їди. Максимальна концентрація в крові через 4-6 год. після прийому і постійна тривала концентрація впродовж тривалого періоду. Через 9 днів з сечею виводиться лише 60% прийнятої дози через добру реабсорбцію препарату в ниркових канальцях. Мало зв’язується з білками, тому висока концентрація в плазмі активної форми препарату. Виводиться з жовчю. Застосовують, як і інші сульфаніламіди, в 1-ий день 1г, потім по 0,2г за 30 хв. до їди 1 раз на добу або по 2г 1 раз в 7-10 днів при хронічних процесах.

Сульфін – це препарат, що повільно всмоктується з кишечника і довго в ньому затримується. Виділяється переважно з калом. Лікують ним кишкові інфекції, призначають для передопераційної підготовки до операцій на товстому й тонкому кишечнику. Приймають по 1г через 4год., потім 5, 4, 3 рази на добу.

Салазосульфопіридин (сульфасалазін) – це поєднання сульфапіридину з саліциловою кислотою. Препарат активний до пневмо-, стрепто-, гонококів, кишкової палички. Накопичується у сполучній тканині кишечника і поступово розпадається, здійснюючи протизапальну й антибактеріальну дію. Застосовують для лікування неспецифічного виразкового коліту. Погано всмоктується з ШКТ, виділяється з фекаліями. Препарат призначають всередину в 1-ий день по 0,5г 4 рази, на 2-ий день по 1г 4 рази, на 3 і 4-ий дні – по 1,5-2г 4р. (при добрій переносимості), потім переходять на підтримуючу дозу (1,5-2 г/добу) протягом кількох місяців. Приймають після їди, запиваючи великою кількістю 1-2% розчину натрію гідрокарбонату.

Бактрим, бісептол, ко-тримоксазол – це комбінований препарат з сульфаметоксазолу і триметоприму в комбінації 5:1. Обидві складові забезпечують бактерицидний ефект, створюючи синергізм і здійснюючи подвійну блокаду в синтезі тетрагідрофолату. Препарат ефективний для лікування грам + і грам- -негативної флори, стійкої до інших сульфаніламідів. Добре всмоктується при прийомі всередину, максимальна концентрація в крові досягається через 1-3 год. і тримається 7 год. Обидві складові наполовину зв’язані з білками плазми. Найвища концентрація бактриму спостерігається в легенях і нирках. Елімінація з крові відбувається повільно (довше 36 год.). Бактрим призначають всередину по 2 таблетки (в таблетці 400 мгсульфаметоксазолу і 80 мг триметоприму) 2 рази на добу при бронхіті, гнійних процесах у легенях, пневмонії, інфекціях сечових шляхів, сепсисі, гонореї, інфекціях ШКТ і хірургічних інфекціях.

Нітрофурани - це препарати, близькі до антибіотиків широкого спектру дії, які використовують для лікування інфекцій сечовивідних шляхів і кишечника. Вони дешевші від антибіотиків, добре всмоктуються і рівномірно розподіляються. Виділяються, як і їх метаболіти, нирками, частково з жовчю в просвіт кишечника.

Спектри їх дії – кишкова і дизентерійна палички, сальмонели, холерний вібріон, лямблії, трихомонади, стафілококи, збудник газової гангрени. Нітрофурани активні при стійкості мікроорганізмів до інших протимікробних засобів, вони рідко викликають дисбактеріоз і кандидоз, добре всмоктуються з ШКТ, швидко і рівномірно проникають у тканини. Не пригнічують імунітет, посилюють фагоцитоз. Мають бактерицидну дію.

Найпоширеніші препарати:

Фуразолідон, який впливає сальмонели, холерний вібріон, лямблії, трихомонади. Є інгібітором МАО, підвищує чутливість до спиртних напоїв. Призначають після їди 0,1 – 0,15г 4 рази на добу не більше 10 днів. Створює високу концентрацію в сечі при виведенні.

Фурадонін активніший, ніж фуразолідон. Виводиться також з жовчю. Проникає через плаценту. Призначають у таблетках по 0,05 - 0,1 4 рази на добу.

Фуразидин (фурагін) використовують для лікування гнійно-запальної інфекції, парантерально вводиться 0,1 – 0,2г 3 рази на добу 7–10 днів. Місцево вживають для проми­вань і спринцювань, в очній практиці.

Фарінгосепт активний до гемолітичного стрептокока, пневмокока. Використовують для лікування захворювань носоглотки, сублінгвально 3–5 таблеток на добу через 15 – 30 хв. після їди протягом 3-4 днів. Після прийому таблетки заборонено приймати їжу протягом 3 год.

Хіноксидин активний для палички Фрідлендера, синьогнійної, кишечної й дизентерійної паличок, сальмонел, стафілококів і збудників газової гангрени. Призначають по 0,25г 3 рази на добу після їди, максимальна добова доза 1г при тяжких запаленнях у черевній порожнині.

Аналогічний диоксидин, але менш токсичний, можна його вводити внутрішньовенно і внутрішньопорожнинно при сепсисі. Протипоказаний при недостатності наднирників, вагітності.

Похідні оксихіноліну діють в основному на грамнегативну флору і найпростіших (дизентерійну амебу, лямблії, трихомонади). За фармакокінетичними властивостями їх ділять на ті, що погано всмоктуються (мексаформ, мексаза, інтестопан), і ті, що добре всмоктуються з ШКТ (5 - НОК). Виділяються в активному стані через нирки.

Ентеросептол активний для кишкової палички, збудників дизентерії. Не всмоктується з ШКТ, тому створює в ньому високу концентрацію, що використовують також для передопераційної підготовки. У своєму складі має йод, тому на 2-3 день лікування може дати диспепсичні розлади, кашель, біль у суглобах. Входить у склад дермозолону, мексаформу, мексази. Застосовують при ентероколітах, амебоносійстві, діареї.

Через побічні ефекти – диспепсичні явища, неврити, зокрема здорового нерва, мієлопатія - ентеросептол почали використовувати рідше.

Нітроксолін (5-НОК) – найменш токсичний з оксихінолінів. Добре всмоктується і виділяється нирками в незміненому вигляді. Добре проникає в простату. Не рекомендують дітям молодшого віку. Використовують для лікування гострих і хронічних інфекцій сечовивідних шляхів, простатитів, після операцій на цих органах.

Фторхінолони мають сильну бактерицидну дію ультраширокого спектру на велику кількість аеробних Г+ та Г– мікроорганізмів і разом з цефалоспоринами найбільше розповсюджені, вивчені і вживані. Є кілька поколінь фторхінолонів:

І-покоління (80-ті роки) – ципрофлоксацин (ципробай), офлоксацин (заноцин, таривід), цифран, норфлоксацин, пефлоксацин (пефлоцин).

ІІ-покоління (90-ті роки) – левофлоксацин, гатифлоксацин.

ІІІ-покоління - респіраторні фторхінолони – тровафлоксацин, моксифлоксацин.

Препарати ІІІ покоління активні до мікроорганізмів, що містяться внутрішньоклітинно. Стійкі до β-лактамаз. Мають імуномоделюючу дію.

Всі фторхінолони добре всмоктуються при прийомі всередину. Прийом їжі і антациди дещо продовжують всмоктування. Препарати добре проникають у всі органи і тканини, зв’язування з білками не більше 30%. Фторхінолони з організму виділяються повільно в основному нирками, хоча для пефлоксацину основний шлях елімінації – позанирковий, а для ципрофлоксацину, норфлоксацину, еноксацину – важливі обидва шляхи.

В основному фторхінолони добре переносяться, але можливі побічні ефекти.

Побічні ефекти - див. розд.2.3.

Протипоказані до застосування у дітей до 14 років і годувальниць (формування хряща); людей старших 60 років, у пацієнтів з судомним синдромом, паркінсонізмом, хворих з нирковою недостатністю.

Фармакобезпека

1. Не застосовувати з залізовмісними препаратами, ранітидином.

2. Протимікробна дія зменшується при призначенні інших антибактеріальних засобів, що порушують синтез нуклеїнових кислот (тетрациклін, рифампіцин, нітрофурани) і білка (левоміцетин).

3. Посилюють дію ліків, що метаболізуються системою цитохром Р₄₅₀ (теофілін, еуфілін, кофеїн).

4. Добре надходять у рідини і тканини організму.

Властива значна тривалість дії, що дає змогу призначати 1 – 2 рази на добу.

Окремі представники:

Ципрофлоксацин (ципробай) – це один з найактивніших й найширше застосованих препаратів цієї групи. Препарат добре проникає в різні органи, мокротиння, плевральну рідину, легеню, накопичується у мигдаликах.

Фармакокінетика ципрофлоксацину змінюється у хворих похилого віку, при ХНН і ХПН (можливі інтоксикації). При інфекціях органів дихання застосовують по 0,25–0,5г 2 рази на добу або по 0,2г двічі внутрішньовенно. Препарат ефективний при інфекціях сечовивідних шляхів, остеомієліті, черевній інфекції, менінгіті.

Пефлоксацин (абактал) має аналогічні фармакологічні властивості, вживають по 0,4г 2 рази на добу всередину або внутрішньовенно. Доза може при потребі бути збільшена вдвоє. Ефективний, крім вище вказаного, при лікуванні інфекції жовчовивідних шляхів і перитоніту.

Офлоксацин має антимікробну активність, як у ципрофлоксацину, але кращі фармакологічні параметри – довший період напіввиведення і вищу концентрацію в сироватці. Застосовують при інфекціях урогенітальної ділянки і патології органів дихання по 0,2-0,4г 2-3 рази в день.

Ломефлоксацин – це препарат з двома молекулами фтору (дифторхінолон), що дозволяє впливати на синтез ДНК бактерій. Дуже активний до грам^– бактерій, що важливо у лікуванні інфекційних процесів. Швидко всмоктується, його біодоступність 98%. На ці показники не впливає прийом їжі. Тільки 10% зв’язується в крові з білком. Накопичується в усіх органах і тканинах. У хворих похилого віку, при печінковій недостатності дози не змінюють, при нирковій недостатності дозу не змінюють в перший день (400 мг на добу), потім – по 200 мг 1 раз в день.