9.3. Клінічна фармакологія препаратів інсуліну

Інсулін є гормональним препаратом білкового походження. Його отримують із тваринної сировини або методом генної інженерії. Інсулін регулює обмін речовин, особливо вуглеводний, підтримує рівень глікемії між 3 та 8 ммоль/л. Це єдиний гормон, який знижує рівень глюкози в крові. Кінцевим результатом дії інсуліну є забезпечення енергетичних і пластичних процесів, переважно в печінці, м'язовій та жировій тканині. Інсулін має цукрознижувальну, анаболічну та антикатаболічну дію.

Близько 10—25 % хворих на цукровий діабет перебувають на інсулінотерапії. Від якості препаратів інсуліну залежать терміни виникнення, тяжкість ускладнень, якість життя пацієнтів. Нині у світі використовують людські, свинячі, яловичі та змішані (свинячо-яловичі) препарати інсуліну. У розвинених країнах світу до 80 % хворих на цукровий діабет, які потребують інсулінотерапії, забезпечені препаратами людського інсуліну. Тваринні інсуліни відрізняються від людського амінокислотними залишками. Розбіжності в будові визначають розбіжності хімічних, фізичних, імуногенних та інших властивостей. Людський інсулін став доступним для клінічного застосування з 1980 p., коли було здійснено його промисловий синтез. Сучасні препарати людського інсуліну повністю ідентичні інсуліну, який синтезується підшлунковою залозою здорової людини.

Нині у світі нараховують декілька сотень комерційних препаратів інсуліну, які різняться за клініко-фармакологічними характеристиками: тривалістю дії, лікарськими формами, видовою специфічністю, величи­ною рН, ступенем очищення тощо. В Україні зареєстровано близько 70 комерційних препаратів інсуліну. Більше як 85 % виробництва препаратів інсуліну припадає на рахунок трьох провідних фармацевтичних компаній: Елай Ліллі (США), Ново Нордіск (Данія), Хьохст (Німеччина, концерн Авентіс). У червні 1999 р. почалося власне вітчизняне виробництво пре­паратів інсуліну на ЗАТ «ІНДАР». В Україні виготовляється 12 сучасних високоякісних препаратів інсуліну всього спектру дії та різних часових термінів.

Протягом останнього часу досягнуто значного прогресу в очищенні промислового інсуліну, що дало можливість виробникам одержати монопікові препарати інсуліну (98 % чистоти) і монокомпонентні, звільнені від домішок на 99%. Клініко-фармакологічну характеристику препаратів інсуліну наведено в табл. 54.

ТАБЛИЦЯ 54

Характеристика основних препаратів інсуліну

Препарати інсуліну	Фірма- виробник	Характеристика цукрознижувальної дії
		Час початку дії	Максимум, год	Тривалість, год
1. Препарати інсулінів короткої дії
Актрапід (МС.НМ) Берлінсулін Н нормаль Інсуман Рапід Монодар Хумодар Р Хумулін регуляр Фармасулін Н	Ново Нордіск Берлін — Хемі Авентіс Індар Індар Ліллі Фармак	30хв 10-15 хв 30 хв 30 хв 30 хв 30 хв 30 хв	1–3 1–3 1–2 1–2 1–2 1–2 1–3	6–8 6–8 5–8 5–8 5–8 5–7 5–7
2. Препарати інсулінів середньої тривалості дії (у тому числі комбіновані)
Інсуман базал Інсуман комб 25/75 Берлінсулін Н базаль Берлінсулін Н нормаль Берлінсулін Н 10/90 Берлінсулін Н 20/80 Берлінсулін Н 30/70 Берлінсулін Н 40/60 Мікстард Монодар Б Монодар К15 Монодар КЗО Монодар К50 Монотард НМ МК Су інсулін-лонг Хумодар Б Хумодар К15 Хумодар К25 Хумодар К50 Протафан (МС, НМ) Хумулін Л Хумулін НПХ Фармасулін Н 30/70	Авентіс Авентіс Берлін — Хемі Берлін — Хемі Берлін — Хемі Берлін — Хемі Берлін — Хемі Берлін — Хемі Ново Нордіск Індар Індар Індар Індар Ново Нордіск Індар Індар Індар Індар Індар Ново Нордіск Ліллі Ліллі Фармак	1 год 30 хв 30–45 хв 1 год 30—45 хв 30—45 хв 30–45 30–45 30 хв 1 год 30—40 хв 30—40 хв 20 хв 2,5 год 1 — 1,5 год 1 год 30—45 хв 30—45 хв 30 хв 1,5 год 2,5 год І год 30 хв	3—4 1,5—2 2—10 3—6 2—9 1,5—8 1—8 1—8 2—8 3—4 1,5—3 1—3 І—з 7—15 5—7 3 — 4 1,5—3 1,5—3 1—3 4—12 4—16 2—8 1—8,5	11—20 12—18 18—20 10—12 16—18 14—16 14—15 14—15 24 11—20 12—18 12—16 6—10 24 12—16 11—20 12—18 12—18 6—10 24 24 18—20 4—15
3. Препарати інсулінів тривалої дії
МК Суінсулін-ультралонг Ультратард НМ Хумулін ультраленте Фармасулін Н NP Фармасулін Н L	Індар Ново Нордіск Ліллі Фармак Фармак	8 — 9 год 4 год 3 год 1 гол 2,5 год	12—18 8—24 3—18 2—8 4—16	30—36 28 24—28 18—20 24

За останні роки з'явився новий клас препаратів інсуліну з швидшим початком дії, ніж в інсулінів короткої дії, і дуже тривалої дії. Це препарат ультракороткої дії з початком дії від 2 до 10 хв (Хумалог) та аналоги з надподовженою дією, безпікові (Лантус), без застосування пролонгаторів (протаміну чи кристалів цинку).

Показання. Інсулінотерапія показана хворим з абсолютним дефіцитом інсуліну — цукровим діабетом типу 1 незалежно від віку; цукровим діабетом типу 2, якщо не можна досягти компенсації захворювання шляхом використання дієти, дозованого фізичного навантаження та пероральних цукрознижувальних засобів. До показань належить також цукровий діабет обох типів, який ускладнився інфекцією, гострими запальними процесами, захворюваннями шкіри, застійною серцевою недостатністю, хірургічним втручанням, вторинною резистентністю до препаратів сульфонілсечовини, цукровий діабет на тлі вагітності та лактації.

Інсулінотерапію призначають також при первинній і вторинній резистентності до препаратів сульфонілсечовини, цукровому діабеті типу 2 з нефропатією в термінальних стадіях, іншими ураженнями нирок із порушеною азотовидільною функцією, прогресуючою ретинопатією, у разі значного порушення функції печінки, при синдромі діабетичної стопи.

Препарати інсуліну короткої дії використовують при діабетичному кетозі, кетоацидозі, прекомі та комі, для лікування гіперкаліємії, транзиторної гіперглікемії новонароджених; для проведення провокаційного інсулінотолерантного тесту, щоб уточнити секрецію соматотропіну та спричинити інсуліновий шок у хворих на шизофренію.

Протипоказання. Єдиним протипоказанням до введення інсуліну є виражена алергія на інсулін. Його недоцільно вводити при гіперінсулінізмі та інших станах, що зумовлюють гіпоглікемії.

Ускладнення інсулінотерапії. Негативні реакції інсулінотерапії зумовлені білковою структурою гормону, неадекватною дозою інсуліну, недотриманням рекомендацій лікаря, іншими факторами. Тому, призначаючи інсулін, необхідно провести відповідне навчання. До основних побічних реакцій інсулінотерапії належать: гіпоглікемічні стани, інсулінорезистентність, інсулінові ліподистрофії, алергія до інсуліну, хронічне передозування інсуліну, інсулінові набряки, порушення рефракції, гіперестезія шкіри.

Гіпоглікемічні стани є найчастішим ускладненням інсулінотерапії і виникають унаслідок неадекватного дозування інсуліну, порушення режиму харчування та фізичних навантажень. Вони розвиваються швидко, проявляються загальною слабістю, відчуттям голоду, пітливістю, судомами, непритомністю. Першою допомогою при гіпоглікемії є вживання солодкого чаю, введення глюкози.

Інсулінорезистентність — це пригнічення або ослаблення біологічних ефектів інсуліну в органах, тканинах, системах організму. Під цим терміном розуміють терапевтичну резистентність до екзогенно введеного інсуліну. Цей стан визначають, якщо добова доза інсуліну перевищує 60 ОД, або 1,5 ОД/кг. Найчастішою причиною хронічної форми інсулінорезистентності є надлишкова маса тіла, ліпоатрофічний діабет. У генезі інсулінорезистентності хворих без ожиріння основну роль відводять антитілам до інсуліну, зміні рецепторів до нього. При гострій формі інсулінорезистентності добова потреба в інсуліні швидко зростає і так само швидко відновлюється чутливість до інсуліну. Інсулінорезистентність виникає при інфекційних захворюваннях, травмах, оперативних втручаннях, тяжкому кетоацидозі. Лікування інсулінорезистентності розпочинають із ретельного дотримання дієтичних рекомендацій та зниження маси тіла. Наступним етапом є внутрішньовенне введення великих доз (до 40—50 ОД) інсуліну короткої дії, комбіноване призначення інсуліну та пероральних цукрознижувальних засобів.

Інсулінові ліподистрофії - це деструктивні процеси в підшкірній жировій тканині в місцях введення інсуліну – атрофія (атрофічна форма) або гіпертрофія (гіпертрофічна форма). Вони частіше виникають у жінок і дітей не в місцях уведення гормону. В їх основі лежать порушення іннервації. Основним методом профілактики ліподистрофії є зміна місць уведення інсуліну. Лікування проводять шляхом обколювання ділянки ліподистрофії інсулін-новокаїновими сумішами (6 ОД людського монокомпонентного інсуліну та 3 мл 0,5 % розчину новокаїну).

Алергію до інсуліну спостерігають у вигляді місцевих реакцій та загальних проявів, які виникають відразу після введення інсуліну або через деякий час. При тяжких проявах алергії необхідно відмінити інсулін, а при легких призначають антигістамінні препарати. Характер чутливості до інсуліну можна виявити за допомогою внутрішньошкірної проби. Для виконання проби в середню третину згинальної поверхні передпліччя вводять внутрішньошкірно 0,4 ОД інсуліну в 0,1 мл розчину (4 ОД інсуліну розчиняють у 0,9 мл ізотонічного розчину натрію хлориду). Реакцію вважають позитивною в разі виникнення на місці введення через 20—ЗО хв набряку, гіперемії, свербіжу. Реакція може виникати через 1—2 год.

Синдром хронічного передозування інсуліну, синдром постгіпоглікемічної гіперглікемії характеризується різким підвищенням глікемії після гіпоглікемічної реакції, зумовленої введенням інсуліну. Гіпоглікемія, яка частіше розвивається вночі, спричинює компенсаторну секрецію катехоламінів, глюкагону, кортизолу, які посилюють ліполіз, сприяють кетогенезу і підвищують рівень глюкози в крові. Клінічна картина цього ускладнення поліморфна і характеризується також широким коливанням рівня глюкози та кетонових тіл у сечі, збільшенням маси тіла, досягненням компенсації в разі поступового зниження дози інсуліну. За підозри на цей синдром вечірню дозу інсуліну зменшують на 10—20 % за умови ретельного спостереження за хворим. Більш ефективним є переведення хворого на інтенсифіковану інсулінотерапію з поступовим зменшенням дози в подальшому.

Інсулінові набряки спостерігають у хворих із недостатньою компенсацією цукрового діабету після початку інсулінотерапії. Набряки спонтанно зникають через декілька тижнів без лікування. Затримка натрію та рідини виникає внаслідок зменшення глюкозурії та поліурії. Головною причиною набряків є прямий вплив інсуліну на нирки та збільшення реабсорбції натрію.

Інсулінова пресбіопія. Зниження рівня глікемії, яке виникає після початку інсулінотерапії, а також великі коливання глікемії при лабільній формі цукрового діабету можуть спричиняти часткові порушення рефракції, зумовлені змінами фізичних властивостей кришталика, що призводить до порушення акомодації.

Інсулінова шкірна гіперестезія виникає внаслідок пошкодження іннерваційного апарату шкіри ін'єкційною голкою. У хворих спостерігають болючість під час натискання на ділянки шкіри, в які вводили інсулін.