Механізм дії антибактеріальних препаратів

Антибактеріальні препарати є етіотропними засобами, які мають специфічну дію стосовно збудника, що проявляється: зменшенням числа збудників (бактерицидна дія) або затримкою їх росту (бактеріостатична дія).

Для отримання ефекту застосування цих препаратів необхідними є певні умови:

1) вплив низьких концентрацій через певну точку прикладання;

2) препарат повинен володіти здатністю проникати в бактеріальну клітину і впливати на точку прикладання;

3) препарат не повинен інактивуватися раніше, ніж вступить у вза­ємодію з біологічно активною системою бактерії.

Головним бар’єром на шляху у препаратів є клітинна стінка. За ха­рактером її будови, яка значно впливає на чутливість бактерій до анти­мікробних засобів, бактерії ділять на грам+ і грам–. у грам+ є велика кількість мукопептидів, які є основною мішенню препаратів. У грам– є велика кількість ліпідів, тому клітинна стінка менш проникна і є бар’єром для середників.

Протибактеріальні засоби повинні володіти високою вибірковою токсичністю (бути нетоксичними для хворого). Це реалізується, коли активні біохімічні системи мікробів – мішені антимікробних препаратів відрізняються від подібних систем клітин макрооганізму.

Проблема селективності противірусних засобів складніша тому, що для реплікації віруси використовують ферменти клітин господаря. Клітини грибків є еукаріотами (мають багато спільного з клітинами господаря). Тому аналогічні проблеми виникають при створенні антигрибкових препаратів.

Профілактика розвитку стійкості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів

1. Слід проводити терапію препаратами в максимальних дозах до повного подалання хвороби, краще парентерально.

2. Доцільно періодично замінювати широковживані препарати недавно ство­реними або рідко призначуваними (резервними).

3. Теоретично виправдане комбіноване використання декількох препаратів.

4. Не слід замінювати препарати, якщо між ними існує перехресна стійкість.

5. до препаратів, що використовуються профілактично або місцево, швидше виробляється стійкість.

6. Один раз в рік оцінювати збудник і стійкість штамів, що цирку­люють у лікарняному середовищі.

7. При безконтрольному вживанні антибактеріальних засобів під­силюється вірулентність збудників.

8. У ветеринарії і харчовій промисловості обмежити використання препаратів, якими лікуються люди.

9. Коротке лікування препаратами, невисокі дози можуть маскувати туберкульоз і інші хвороби.

10. Тривале застосування антибіотиків викликає дефіцит вітамінів групи В, порушення обміну і синтезу речовин та необхідних продуктів в кишечнику.

11. Неоміцин змінює слизову тонкого кишечника з розвитком синдрому порушеного всмоктування.

Особливості фармакокінетики антибактеріальних препаратів

Критерієм вибору антибактеріального препарату є ефективність щодо збудника. стандартні схеми вживання антибіотиків розроблені в залежності від фармакокінетичних параметрів.

У групі пеніциліназостійких пеніцилінів оксацилін і диклоксацилін добре всмоктуються при прийомі всередину, забезпечуючи концентрацію в крові, близьку до парентерального введення. Причому диклоксацилін кращий, як оксацилін. Бензилпеніцилін, метицилін, карбеніцилін руйнуються шлунковим соком. Ампіцилін погано всмоктується у ШКТ, а їжа ще зменшує його біодоступність, приймають його через кожні 6 год. Амоксицилін добре всмоктується у ШКТ, його біодоступність не залежить від приймання їжі; краще проникає у бронхолегеневу тканину, приймають з інтервалом у 8 год.

Аміноглікозиди практично не всмоктуються у кишечнику, ентерально призначають для лікування кишкових інфекцій (неоміцин, канаміцин).

Макроліди добре всмоктуються у ШКТ, виділяються в основному з жовчю, при цирозі печінки подовжується час напіввиведення і можуть виникати побічні реакції.

Лінкозаміди добре всмоктуються і накопичуються в легенях, плеврі, жовчі, кістках; їх добре переносять пацієнти; мають малу токсичність – можна призначати вагітним і новонародженим.

Глікопептиди не всмоктуються у ШКТ, тому їх вводять парентерально; практично не метаболізуються, виводяться нирками.

Тетрацикліни добре всмоктуються, але біодоступність різко падає при одночасному прийманні з їжею, особливо такою, що містить багато клітковини (каші) або солей металів (молоко, м’ясо). Мають тератогенну дію.

Важливим фактором, що впливає на фармакокінетику, є лікарська форма і використання різних солей одного і того ж антибіотика. Суттєво змінена фармакокінетика натрію й натрієвої новокаїнової солі бензилпеніциліну та біциліну.

Для підвищення стабільності антибактеріальних речовин у ШКТ створені спеціальні лікарські форми – проліки (про-драг), які захищаючи активну речовину від руйнування, швидко звільняють її в крові. Подібними формами карбеніциліну є його ефіри – індоніловий (каріндоцилін) і феніловий (карфеніцилін). На всмоктування антибактеріальних препаратів впливають інші препарати (антациди і тетрациклін), їжа (тетрацикліни утворюють хелати з двохвалентними іонами металів – залізом молока). Змінюють всмоктування і ряд захворювань.

Високий об’єм розподілу мають антибіотики, добре розчинні у ліпідах (тетрацикліни, еритроміцин, олеандоміцин) і здатні проникати у тваринні клітини, низький об’єм – малорозчинні у ліпідах (аміноглікозиди), що розподіляються в позаклітинному просторі. Існує таблиця об’єму розподілу препаратів з урахуванням органів і тканин. Наприклад, з секретом простати виділяються жиророзчинні анти­біотики (еритроміцин, олеандоміцин, триметоприм, налідиксова кислота), в кістки проникає лінкоміцин, в бронхіальний секрет – гентаміцин. Біль­шість антибіотиків проникають в плевральний випіт, асцит. Через гематоенефалічний бар’єр легше всього проникає левоміцетин, ристоміцин, сульфаніламіди. При менінгітах проникливість підвищується. Але краще за все - ендолюмбальне введення.

Зв’язування з білками, чим більше, тим ліки гірше виділяються з сечею шляхом клубочкової фільтрації. Для препаратів, що ескретуються канальцями, величина зв’язування з білками значення не має. Ступінь зв’язування препарату з білками має велике значення, оскільки антимікробною властивістю і здатністю розподілу володіє не зв’язана з білками фракція. Цей процес зворотний, відбувається дисоціація зв’язаного з білком препарата.

Ефективність лікування залежить від тривалості циркуляції препарату в організмі. Для характеристики цього явища існує два параметри: період напіввиведення і кліренс.

Нирковий кліренс ампіциліну нижчий, як у бензилпеніциліну, тому при довенному введенні обох препаратів в одній дозі рівень ампіциліну в крові в 2 рази вищий, а Т1/2 удвічі довший, як у бензилпеніциліну. Обидва пеніциліназостійкі антибіотики виділяються нирками, але оксацилін виводиться дуже швидко і рівень у крові його в 4 рази менший, ніж диклоксациліну.

Для ліків, основним шляхом яких є виведення нирками, нефросклероз сприяє їх кумуляції. Тому для препаратів з низьким терапевтичним індексом (широтою терапевтичної дії) – аміноглікозиди, поліміксин, рістоміцин – це дуже важливо і необхідно контролювати виникнення побічних ефектів.

Виділення з сечею антибіотиків (іноді в концентрації вищій, ніж у крові) сприяє лікуванню пієлонефритів. Ряд антибіотиків (доксициклін, левоміцетин, ріфампіцин, лінкоміцин) інактивуються в печінці. Левоміцетин перетворюється в метаболіти, що виводяться нирками, рифампіцин – в речовину, що втратила активність до грам+, але активна до грам^– мікроорганізмів і мікобактерій. Тільки 5 – 15 % антибіотиків не змінюються в печінці. Екскреція деяких речовин з жовчю використовується для санації жовчевого міхура.

Але при ХПН в крові підвищується рівень рифампіцину, лінкоміцину, тетрациклінів, еритроміцину, що підсилює не тільки загальнотоксичні, але і гепатотоксичні реакції. Особлива обережність необхідна при призначенні потенційно гепатотоксичних препаратів.

У виведенні препаратів беруть участь ще й інші механізми. Так, амфотерицин В зникає з крові через 8 годин після внутрішньовенного введення. Але тільки 5 % дози виділяється через 8 годин з сечею, а решту знаходять в ній по закінченні лікування протягом двох місяців. Довго зберігаються в тканинах без втрати активності тетрацикліни, неактивними – аміноглікозиди й поліміксини.

При сумісному призначенні в результаті взаємодії антибактеріальних засобів проявляються небажані реакції або зниження ефективності дії сульфаніламіду чи антибіотика.