1.5. Клінічна фармакологія фібринолітиків, антикоагулянтів, антиагрегантів

Клінічна фармакологія фібринолітиків Фібринолітики здатні розчиняти фібриновий тромб. Ефективна тромболітична терапія в тому випадку, якщо вона розпочата не пізніше 6 годин від початку виникнення ангінального болю.

Класифікація фібринолітиків:

Препарати І генерації: стрептокіназа, урокіназа, плазмін (фібринолізин), стафілокіназа;

Препарати ІІ генерації: тканинний активатор плазміногену (ТАП) – актилізе (одноланцюговий рекомбінантний ТАП – альтеплаза, двохланцюговий рекомбінантний ТАП – дутеплаза, негліколізована форма рекомбінантного ТАП – ретеплаза, змінений шляхом генної інжененерії ТАП людини - тенектеплаза, ланотеплаза;

ІІІ покоління – десмокіназа.

Механізм дії. Фібринолізин (плазмін) виділений із плазми людини і активований in vitro трипсином плазміноген. Препарат малоефективний, викликає алергічні реакції, підвищення температури тіла.

Стрептокіназа – фермент, який виділяється β-гемолітичним стрептококом групи С, є непрямим активатором плазміногену. Стрептокіназа утворює комплекс із плазміногеном, який активує перетворення ендогенного плазміногену в плазмін. Останній розщеплює фібрин тромбу і фібриноген, який циркулює в крові. Стрептокіназа володіє вираженими антигенними властивостями, тому повторні курси лікування небезпечні через високий ризик анафілактичних реакцій.

Стрептодеказа – імобілізована на водорозчинному декстрині стрептокінази, у зв’язку з чим стрептодеказа проявляє тривалий фібринолітичний вплив.

Урокіназа (аббокіназа) – це серинова протеаза, яка безпосередньо перетворює плазміноген в плазмін. Отримують з клітин нирок людини. Високомолекулярна сполука, не має антигенних властивостей, низька ймовірність реоклюзії судини. Менше викликає кровотечі.

Альтеплаза (одноланцюговий рекомбінантний ТАП) – фермент, синтезований ендотеліальними клітинами судин і здатний перетворювати плазміноген в плазмін в присутності фібрину. Антигенні властивості відсутні.

Дутеплаза - двохланцюговий рекомбінантний ТАП.

Ретеплаза - негліколізована форма рекомбінантного ТАП. Високоефективний тромболітик, не має антигенних властивостей.

Тенектеплаза - змінений шляхом генної інженерії ТАП людини. Антигенні властивості відсутні.

Ланотеплаза є зміненим шляхом генної інженерії ТАП людини. Не володіє антигенними властивостями. Дає більший відсоток крововоливів у головний мозок.

Десмокіназа – активатор плазміногену зі слини кажанів-вампірів, білкова речовина, високоактивний тромболітик. Має виражені антигенні властивості, підвищений ризик крововиливів у мозок.

Фармакокінетика. Стрептокіназа має білкову структуру, тому володіє антигенними властивостями. Титр антитіл проти стрептокінази значно зростає після її введення і повертається до вихідних величин лише через 6 місяців. Т_1/2 препарату складає 30 хв. Виведення стрептокінази відбувається нирками. Т_1/2 альтеплази – 6 хв, ретеплази – 16 хв.

Показання: гострий коронарний синдром з елевацією сегмента ST, гостра тромбоемболія легеневої аретрії, гострий тромбоз вен чи артерій.

Перед введенням фібринолітика в кров слід провести такі обстеження: вміст фібриногену, МНІ, АЧТЧ, кількість тромбоцитів, гематокрит.

Дозування: стрептокіназа (стрептаза, целіаза, кабікіназа) випускається у вигляді ліофілізованого порошку у флаконах, що містить 1500000 МО. Розчиняють в 200 мл ізотонічного розчину NаСl і вводять внутрішньовенно краплинно протягом 30-60 хв. Стрептодеказа – ліофілізований порошок у флаконах по 1000000-1500000 ФО розчиняють в 10 мл ізотонічного розчину NаСl і вводять внутрішньовенно струменево 300000 ФО. Через 1 год внутрішньовенно вводять 2700000 ФО, розведеного в 20 мл ізотонічного розчину протягом 10 хв. Урокіназа (аббокіназа) – 2000000 ОД вводять внутрішньовенно протягом 10-15 хвилин. Альтеплаза – ліофілізований порошок для ін’єкцій у флаконах по 20 та 50 мг у комплекті з розчинником; 100 мг розчиняють в 100 мл апірогенної води. Протягом 1-2 хв вводять 15 мг болюсно, а потім у вигляді інфузії (50 мг протягом 30 хв, наступні 35 мг за 60 хв).

Для попередження ретромбозу після припинення фібринолітичної терапії вводять гепарин.

Побічні дії – див. розділ 1.10.

Протипоказання: кровотечі, артеріальна гіпертензія (АТ>200/120 мм рт ст), геморагічний діатез, геморагічний інсульт в анамнезі, перенесений протягом 6 місяців ішемічний інсульт, розшаровуюча аневризма аорти, травма або пухлини ЦНС, перенесена протягом 3 місяців травма або хірургічне втручання, перенесена протягом місяця шлунково-кишкова кровотеча.

Клінічна фармакологія антикоагулянтів. Антикоагулянти є прямої і непрямої дії. До антикоагулянтів прямої дії відносять гепарин (середня молекулярна маса від 1000 до 16 000 Д) і напівсинтетичні низькомолекулярні (з малою масою 4 000-6000 Д), гепарини і антитромбін ІІІ.

Механізм дії гепарину – сприяє інактивації тромбіну за рахунок активації антитромбіну ІІІ, який пригнічує VІІа, Χа, ΧІа, ΧІІа фактори зсідання крові, а також плазміну й калікреїну. Гальмує активність гіалуранідази, зменшуючи внаслідок цього проникливість судин. Гіполіпідемічний ефект гепарину проявляється підвищенням активності ліпопротеїнової ліпази. Пригнічує взаємодію Т- і В-лімфоцитів (імунодепресивний ефект). Пригнічує агрегацію тромбоцитів. Дещо підвищує фібринолітичну активність крові. Гальмує проліферацію ГМК судинної стінки. Володіє протизапальним та діуретичним ефектами. Покращує колатеральний кровообіг.

Низькомолекулярні гепарини (дальтепарин натрій, еноксапарин натрій, надропарин кальцій) в порівнянні зі стандартними гепаринами більше пригнічує Ха фактор зсідання крові і менше – тромбін, слабше впливає на проникливість судин. Антиагрегантний ефект препаратів незначний, за виключенням еноксапарину натрію, у якого антиагрегантна активність виражена більш, ніж антикоагулянтна.

Антитромбін ІІІ пригнічує активність тромбіну й інших факторів згортання крові – ІХа, Ха, ХІа, ХІІа.

Фармакокінетика. Гепарин практично не всмоктується в ШКТ, добре всмоктується при внутрішньом’язовому і підшкірному введенні. Не проникає через плацентарний бар’єр. Зв’язується з ЛП, менше – з білками крові. Метаболізм гепарину відбувається в печінці, нирках і сполучній тканині. В незміненому вигляді елімінується нирками при внутрішньовенному введенні.

Показання: тромбози і емболії магістральних вен і артерій судин головного мозку і очей, гострий інфаркт міокарда для попередження чи обмеження тромбоутворення, ДВЗ-синдром, у післяопераційний період, профілактика і лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболічних захворювань у вагітних.

Дозування. Гепарин натрій (гепарин) – розчин для ін’єкцій в ампулах по 0,25 мл і 5 мл (5 000 МО в 1 мл). При тромбозах периферичних судин гепарин вводять внутрішньовенно по 20 000-30 000 МО, потім 60 000-80 000 МО/добу. При ІМ спочатку вводять внутрішньовенно 15 000-20 000 МО, наступні 5-6 ін’єкцій підшкірно по 5 000-10 000 МО через кожні 4 год. Для попередження тромбозу гепарин вводять параумбілікально (під шкіру живота навколо пупка) по 5 000 МО 2р/добу. Гепарин натрій входить у склад гепаринової мазі, мазі і гелю «Тромбофот».

Дельтапарин натрій (фрагмін) розчин для ін’єкцій в ампулах по 1 мл (10 000 мо в 1 мл) і в шприцах-тюбиках по 0,2 мл (2500 мо і 5000 мо в 1 шприці). Вводять внутрішньовенно (струминно або краплинно) або підшкірно.

Надропарин кальцій (фраксипарин) – розчин для ін’єкцій в градуйованих шприцах по 0,3 мл (2850 мо), 0,6 мл (5700 мо) і 1 мл (9500 мо). Вводять підшкірно по 5 000-15 000 мо 1 раз на добу.

Енонсипарин натрій (клексан) – розчин для ін’єкцій в шприцах по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 і 1 мл (100 мг в 1 мл) вводять підшкірно.

Парнапарин натрій (флуксум) – розчин для ін’єкцій в шприцах по 0,3 мл (3200 мо); 0,4 мл (4250 мо), 0,6 мл (6400 мо); 1,2 мл (12800 мо). Вводять в дозі 3200-6400 мо 1 раз на добу .

Ревіпарин натрій (кліварин) – розчин для ін’єкцій в шприцах по 0,25 мл (1750 анти-Ха мо в шприці). Вводять підшкірно по 1750 мо/добу.

Антитромбін ІІІ (кібернін) – ліофілізована суха речовина для ін’єкцій в флаконах (500 МО і 1000 МО) в комплексі з розчинником (1 мл готового розчину містить 50 МО діючої речовини). Вводиться парентерально, дозу визначають індивідуально в залежності від недостатності антитромбіну ІІІ.

Побічна дія - див. розділ 1.10.

Протипоказання: пухлини ШКТ, сечостатевої системи, кровотечі з варикозно поширених вен прямої кишки, важка артеріальна гіпертензія, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, коагулопатії, тробоцитопатії, важка ниркова і печінкова недостатність, травми ЦНС, підгострий бактеріальний ендокардит, внутрішньочерепні кровотечі, геморагічна ретинопатія, церебральний атеросклероз у людей похилого віку.

Контроль безпечності при гепаринотерапії оцінюють за часом зсідання крові (у перший тиждень лікування не рідше 1 раз в 2 дні, згортання 1 раз в 3 дні). Враховуючи, що гематурія є одним з ранніх ознак передозування антикоагулянтами, необхідно періодично контролювати загальний аналіз сечі.

Взаємодія. Гепарин несумісний з деякими антибіотиками (аміноглікозиди, цефолоспорини), антигістамінними, інсуліном, вітаміном С, папаверином, гідрокортизоном.

Тетрациклін, антибіотики поліпептидної структури, пероральні контрацептиви зменшують ефективність гепарину. Ризик кровотеч підвищується при поєднанні гепарину з глюкокортикостероїдами, антиагрегантами, карбеніциліном, НПЗС.

Антидотом до гепарину є протамін-сульфат. Для нейтралізації введеного гепарину в дозі 10 000 Д необхідно ввести 4-5 мл 1% розчину протаміну сульфат внутрішньовенно (50 мг) протягом 10 хв.

Антикоагулянти непрямої дії – це похідні індандіолу (феніндіон) і кумарину (варфарин, неодикумарин, аценокумарол).

Механізм дії пов’язаний з гальмуванням синтезу в печінці факторів зсідання крові: ІІ, VІІ, ІХ, Х. Утворення цих факторів залежить від вітаміну К, який перетворюється в активну форму в мікросомах печінки під впливом епоксидредуктази. Антикоагулянти непрямої дії блокують даний фермент і внаслідок цього попереджують синтез факторів зсідання крові. Антикоагулянти непрямої дії також активують синтез антитромбіну ІІІ. Окрім антикоагулянтного ефекту, непрямі антикоагулянти усувають спазм гладкої мускулатури кишечника, бронхів, жовчних шляхів, розслабляють гладкі м’язи судин, знижують вміст уратів в крові, концентрацію вільних жирних кислот, холестерину.

Фармакокінетика. Антикоагулянти непрямої дії добре абсорбуються в ШКТ, зв’язуються з білками крові на 90 %. Метаболізм їх відбувається в печінці. Екскретуються в основному з жовчю.

Показання: профілактика і лікування тромбофлебітів, венозних і артеріальних тромбозів і емболій, інфаркт міокарда, попередження тромбоутворення у післяопераційному періоді.

При лікуванні антикоагулянтами непрямої дії досягають збільшення протромбінового індексу в 1,5-2,5 разу відносно норми, а протромбінового індексу до 30-50 %, МНС до 2-3. Антикоагулянти призначають усередину після їжі протягом 3-6 тижнів до кількох місяців. Поступово знижують дозу протягом 10-14 днів. Після закінчення лікування доцільно приймати антиагреганти не менше 7-10 днів.

Дозування. Аценокумарол (синкумар, тромбостоп) – таблетки по 2 і 4 мг. Застосовують усередину в І день в дозі 8-16 мг, а потім – в підтримуючих дозах, які встановлюються у відповідності до протромбінового індексу (1-6 мг на добу).

Фенілін (феніндіон) – порошок, таблетки по 0,03 г. Призначають усередину в наступних дозах: в І день 0,12-0,18 г (в 3-4 прийоми), в ІІ день - 0,09-0,15 г, потім - 0,03-0,06 г (в залежності від протромбінового індексу).

Фепромарон – таблетки по 0,01 г. Призначають усередину, спочатку з розрахунку 0,5 мг/кг/добу, або зазвичай 0,03-0,05г/добу, потім по 0,01-0,005 г щодня або через день (в залежності від протромбінового індексу).

Етилбіскумацетам (неодикумарин, пелентан) – таблетки по 50; 100 і 300 мг. Призначають усередину, в І день - по 300мг 2 рази або по 200мг 3 рази (600мг/добу), на ІІ день – по 150 мг 3 рази, потім - по 100-200мг/д.

Побічні дії- див.розділ 1.10.

Протипоказання. Антикоагулянти непрямої дії протипоказані в тих випадках, що й гепарини. Окрім того, їх не призначають при вагітності, лактації, порушенні відтоку жовчі при рівні протромбінового індексу 35% і менше. Антидотом до антикоагулянтів непрямої дії є вітамін К_1, вводять внутрішньовенно в дозі 20 мг.

Взаємодія. Антикоагулянти непрямої дії підсилюють ефект препаратів сульфанілсечовини, ульцерогенний ефект глюкокортикостероїдів. Дію антикоагулянтів непрямої дії підсилюють аміодарон, ципрофлоксацин, флуканазол, еритроміцил, метронідазол, циметидин, ацетилсаліцилова кислота, фенілбутазон. Ефект непрямих антикоагулянтів знижують барбітурати, карбамазепін, рифампіцин, вітамін К.

Антиагреганти представлені наступними групами:

1. Інгібітори циклооксигенази (ацетилсаліцилова кислота);

2. Похідні тієнопіридину (клопідогрель);

3. Блокатори глікопротеїнових рецепторів ІІв/ІІІа (абциксимаб, тірофібан, ептіфібатид).

Інгібітори циклооксигенази.

Механізм дії ацетилсаліцилової кислоти полягає в селективній і незворотній здатності модифікувати фермент циклооксигеназу. У результаті в циркулюючих у крові тромбоцитах пригнічується синтез тромбоксану А₂, який володіє проагрегантним і судиннозвужуючим ефектом. Утворення тромбоксану А₂ пригнічується на весь період життя тромбоцитів (7-10 діб). Окрім того, ацетилсаліцилова кислота зменшує утворення простагландинів Е₂, D₂, F₂, I₂. Останній пригнічує агрегацію тромбоцитів, секрецію соляної кислоти в шлунку і проявляє судинорозширюючий ефект.

Фармакокінетика. Ацетилсаліцилова кислота швидко і повністю всмоктується в ШКТ (більше в тонкому кишечнику). Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 30-40 хв.

Дозування. Доза ацетилсаліцилової кислоти для профілактики і лікування тромботичних ускладнень складає 75-325 мг/добу. Для тривалої терапії рекомендована доза 75-160 мг 1 раз на добу. Ризик побічних ефектів зростає в міру збільшення дози. З метою профілактики шлунково-кишкових розладів рекомендовано препарат приймати одночасно з їжею. Одна із лікарських форм ацетилсаліцилової кислоти, яка мало впливає на ШКТ є препарат кардіомагніл, який містить ацетилсаліцилову кислоту (75 і 150 мг) та антацид – гідроокис магнію, що діє на всьому протязі ШКТ.

Показання: інфаркт міокарда, нестабільна і стабільна стенокардія, шунтування коронарних артерій, черезшкірна реваскуляризація міокарда, ішемічний інсульт, транзиторні порушення мозкового кровообігу, периферичний атеросклероз, фібриляція передсердь, ревматичний мітральний стеноз.

Побічні дії- див. розділ 1.10.

Протипоказання: ерозивно-виразкові ураження ШКТ у стадії загострення, геморагічний діатез, кровотечі, алергія на саліцилати, тяжка печінкова недостатність, діти у віці до 16 років, вагітні і лактуючі.

Взаємодія: при одночасному призначенні із НПЗС (ібупрофен) пригнічується антиагрегантний ефект. При поєднанні НПЗС і глюкокортикостироїдів з ацетилсаліциловою кислотою збільшується ризик ульцерогенного впливу.

Похідні тієнопіридину.

Механізм дії клопідогрелю полягає в незворотному блокуванні рецепторів до АДФ на мембрані тромбоцитів, що веде до пригнічення агрегації тромбоцитів.

Фармакокінетика. Препарат добре всмоктується в ШКТ. У крові зв’язується з білками плазми. Частково біотрансформується в печінці. Має подвійний шлях виведення. Кратність призначення складає 1 раз на добу.

Дозування. Для швидкої дії перша доза клопідогрелю повинна складати 300-600 мг всередину. Для тривалої терапії рекомендовані дози для клопідогрелю 75 мг 1 раз на добу всередину.

Показання такі, як і для ацетилсаліцилової кислоти. Окрім того, клапідогрель комбінують з ацетилсаліциловою кислотою при нестабільній стенокардії або інфаркті міокарда без підйому сигменту ST на ЕКГ протягом 12 міс, а також з метою профілактики тромботичних ускладнень під час і після стентування коронарних артерій.

Побічні дії – див. розділ 1.10.

Протипоказання: гіперчутливість, геморагічний діатез, кровотечі, тяжка печінкова недостатність, нейтропенія, тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура в анамнезі.

Взаємодія. Збільшується ризик кровотеч при поєднаному застосуванні з іншими антитромботичними засобами. При комбінованому застосуванні з циметидином збільшується рівень тиклопідину. При поєднанні з тиклопідином зменшується рівень циклоспорину, дигоксину, збільшується рівень теофіліну.

Блокатори глікопротеїнових рецепторів ІІв/ІІІа.

Механізм дії полягає в блокуванні ділянки взаємодії активованих глікопротеїнів ІІв/ІІІа на поверхні тромбоцитів з фібриногеном, фактором фон Віллебранда й іншими адгезивними молекулами.

Фармакокінетика. Абциксимаб після довенного введення швидко зв’язується з глікопротеїнами ІІв/ІІІа на поверхні тромбоцитів. Т_1/2 складає 30 хв. Тирофебан – дозозалежний зворотній інгібітор глікопротеїнів ІІв/ІІІа рецепторів, Т_1/2 складає 2,2 год. В основному екскретується нирками. Після припинення введення ЛП протягом 4-8 годин агрегація тромбоцитів відновлюється на 90%. Ептифибатит – зворотний інгібітор глікопротеїнів ІІв/ІІІа рецепторів. Т_1/2 - 2,5 години. 50% ЛП виводиться нирками. Після припинення введення препарату агрегація тромбоцитів протягом 4 годин відновлюються на 70%.

Дозування: вводять довенно в поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, довенним введенням гепарину.

Показання: черезшкірні втручання на коронарних артеріях (ангіопластика, стентування), раннє лікування нестабільної стенокардії або інфаркту міокарда без підйому сегменту ST на ЕКГ у хворих з групи високого ризику.

Побічні дії – див. розділ 1.10.

Протипоказання: гіперчутливість, кровотечі, гостре порушення мозкового кровообігу, гемораргічний діатез, тромбоцитопенія, неконтрольована артеріальна гіпертензія, тяжка ниркова недостатність.

Взаємодія. Ризик кровотеч зростає в поєднанні з іншими антитромботичними ЛП.