Клінічна фармакологія жовчогінних засобів (холеретиків та холекінетиків)

Жовчогінні засоби – це лікарські засоби, що посилюють жовчоутворення чи сприяють виділенню жовчі у дванадцятипалу кишку. При виборі раціонального жовчогінного засобу необхідно враховувати фармакодинаміку жовчогінних препаратів.

Залежно від провідного механізму дії жовчогінні засоби ділять на дві підгрупи: засоби, що посилюють утворення жовчі і жовчних кислот (холеретики), і засоби, що сприяють її виділенню з жовчного міхура у дванадцятипалу кишку (холекінетики). Цей поділ є досить умовним, тому що більшість жовчогінних засобів одночасно і підсилюють секрецію жовчі, і полегшують її надходження в кишечник.

Механізм дії холеретиків обумовлений рефлексами слизової оболонки кишечника (особливо при застосуванні препаратів, що містять жовч, жовчні кислоти, ефірні олії), а також їх впливом на екзосекрецію печінки. Вони збільшують кількість секреції жовчі та вміст у ній холатів, підвищують осмотичний градієнт між жовчю і кров'ю, що підсилює фільтрацію в жовчні капіляри води та електролітів, прискорюють рух жовчі по жовчних шляхах, знижують можливість випадання в осад холестерину, тобто попереджають утворення жовчних каменів, підсилюють травну і рухову активність тонкого кишечника.

Препарати, що сприяють виділенню жовчі, можуть діяти, стимулюючи скорочення жовчного міхура (холекінетики), або розслабляючи мускулатуру жовчних шляхів і сфінктера Одді (холеспазмолітики).

Клінічна класифікація жовчогінних засобів

I. Препарати, що стимулюють жовчоутворення – холеретики:

A. Збільшують секрецію жовчі і утворення жовчних кислот (власне холеретики):

1) препарати, що містять жовчні кислоти: алохол, холензим, вігератин, дегідрохолева кислота (хологон) і натрієва сіль дегідрохолевої кислоти (дехолін), ліобіл та ін;

2) синтетичні препарати: гідроксиметилнікотинамід (нікодин), осалмід (оксафенамід), цикловалон (циквалон), гімекромон (одестон, холонертон, холестил);

3) препарати рослинного походження: квітки безсмертника піщаного, кукурудзяні рильця, пижма звичайна (танацехол), плоди шипшини (холосас), берберіну бісульфат, бруньки берези, квіти волошки синьої, трава материнки, масло аїрне, масло терпентинне, олія м'яти перцевої, листя скумпії (флакумін), корінь куркуми (фебіхол), жостер та ін

Б. Препарати, що збільшують секрецію жовчі за рахунок водного компонента (гідрохолеретики): мінеральні води, саліцилат натрію, препарати валеріани.

II. Препарати, що стимулюють жовчовиділення:

А. Холекінетики - підвищують тонус жовчного міхура і знижують тонус жовчних шляхів: холецистокінін, магнію сульфат, пітуїтрин, холеритин, препарати барбарису, сорбітол, манітол, ксиліт.

Б. Холеспазмолітики - викликають розслаблення жовчних шляхів: атропін, платифілін, метоцинію йодид (метацин), екстракт беладони, папаверин, дротаверин (но-шпа), мебеверин (дуспаталін), амінофілін (еуфілін), оліметин.

I.А.1) Препарати, що містять жовчні кислоти і жовч - це ЛЗ, що містять або самі жовчні кислоти, або комбіновані ЛЗ, до складу яких, крім ліофілізованої жовчі тварин, можуть входити естракти лікарських рослин, екстракт тканини печінки, тканин підшлункової залози і слизових оболонок тонкого кишечника великої рогатої худоби, вугілля активоване.

Жовчні кислоти, всмоктуючись у кров, стимулюють жовчоутворювальну функцію гепатоцитів, та частина, що не всмокталася виконує замісну функцію.

Хологон (дегідрохолева кислота) є однією з жовчних кислот, випускається в таблетках по 0,2г. Призначається по 1-2 таблетки 3 рази на день після їди протягом 2-4 тижнів.

Дехолін - натрієва сіль дегідрохолевої кислоти, випускається в ампулах по 5 мл 5% і 20% розчину. Вводиться внутрішньовенно по 5-10 мл 1 раз на день, рекомендується 1-3 введення через 2-3 дні.

Алохол випускається у вигляді таблеток, що містять суху жовч тварин – 0,08г; сухий екстракт часнику – 0,04г; екстракт кропиви - 0,005г; активоване вугілля – 0,025г. Призначається по 1-2 таблетки 3-4 рази на день після їди протягом 2 місяців.

Фестал - комбінований препарат, що містить ферменти підшлункової залози (по 10 000 ОД ліпази і амілази, 17 000 ОД протеаз), 25 мг компонентів жовчі і геміцелюлозу, яка сприяє розщепленню рослинних оболонок, знижує процеси бродіння, зменшує утворення газів у кишечнику. Приймається по 1-2 таблетки 3 рази на день після їди протягом 3-4 тижнів.

Холензим випускається в таблетках по 0,3г, що містять жовчі сухої 0,1г, висушеної підшлункової залози 0,1г, висушеної слизової тонких кишок забійної худоби 0,1г. Приймається по 2 таблетки 3 рази на день після їди протягом 3-4 тижнів.

Дигестал містить 200 мг панкреатину, 50 мг геміцелюлози, 25 мг екстракту жовчі. Препарат має жовчогінну дію і поліпшує процеси травлення в кишечнику. Приймається по 1 таблетці 3 рази на день після їди протягом 4 тижнів.

Мексаза: в 1 таблетці міститься 50 мг бромеліну, 150 мг панкреатину, 25 мг дегідрохолевої кислоти, оксихінолін. Покращує травлення в кишечнику, має помірну антисептичну й жовчогінну дію. Призначається по 1 таблетці 3 рази на день після їди протягом 3-4 тижнів.

Ліобіл - випускається в таблетках по 0,2г. Препарат ліофілізованої бичачої жовчі, містить в 5 разів більше жовчних кислот, ніж алохол і холензим. Застосовується по 1-3 таблетки 3 рази на день відразу після їди протягом 3-4 тижнів.

У цій групі жовчогінні препарати, які є жовчними кислотами, в більшій мірі збільшують обсяг жовчі, а препарати, що містять жовч тварин, в більшій мірі підвищують вміст холатів. Холензим проявляє спазмолітичну дію; алохол пригнічує процеси бродіння в кишечнику, як і фестал. Холензим, фестал, дігестал значно покращують процеси травлення в кишечнику.

I.А.2) Синтетичні холеретики володіють вираженою холеретичною дією, проте не змінюють істотно екскрецію в жовч холатів, фосфоліпідів. Після надходження з крові в гепатоцити ці ЛЗ секретуються в жовч і дисоціюють, утворюючи органічні аніони. Висока концентрація аніонів створює осмотичний градієнт між жовчю і кров'ю й обумовлює осмотичну фільтрацію води та електролітів у жовчні капіляри.

Нікодин - таблетки по 0,5г, похідний аміду нікотинової кислоти і формальдегіду. Має жовчогінну, протизапальну та протимікробну дію. Призначається по 1-2 таблетки 3 рази на день до їди протягом 2-3 тижнів.

Циквалон - таблетки по 0,1г, похідний циклогексанону. Приймається по 1 таблетці 3-4 рази на день перед їдою протягом 3-4 тижнів.

Оксафенамід - таблетки по 0,25г, похідний саліцилової кислоти. Має здатність значно збільшувати об’єм жовчі за рахунок вираженої гідрохолеретичної дії, зменшує в'язкість жовчі, знижує рівень холестерину і білірубіну в крові. Призначається по 1-2 таблетки 3 рази на день перед їдою протягом 1-2 тижнів.

Окрім жовчогінного, синтетичні холеретики мають ряд інших ефектів: спазмолітичну дію (оксафенамід, гімекромон), гіполіпідемічну (оксафенамід), антибактеріальну (гідроксиметилнікотинамід), протизапальну (цикловалон), а також пригнічують процеси гниття і бродіння в кишечнику (особливо гідроксиметилнікотинамід).

I.А.3) Ефект препаратів рослинного походження пов'язаний з впливом комплексу компонентів, що входять до їх складу - ефірних масел, смол, флавонів, фітостеринів, фітонцидів, деяких вітамінів тощо. Препарати цієї групи підвищують функціональну здатність печінки, збільшують секрецію жовчі, а в жовчі - вміст холатів (безсмертник, шипшина, холагол), зменшують в'язкість жовчі. Одночасно з посиленням секреції жовчі, більшість фітопрепаратів цієї групи підвищують тонус жовчного міхура з одночасним розслабленням гладкої мускулатури жовчних шляхів і сфінктера Одді. Жовчогінні фітопрепарати володіють також істотним впливом на інші функції організму - нормалізують і стимулюють секрецію залоз шлунка, підшлункової залози, підвищують ферментативну активність шлункового соку, посилюють перистальтику кишечника при його атонії. Вони мають також протимікробну (безсмертник, пижмо, м'ята), протизапальну (оліметин, холагол, шипшина), діуретичну, протимікробну дію.

Фламін – випускається в таблетках по 0,05г, сухий концентрат безсмертника, містить суму флавоноїдів. Приймають по 1 таблетці 3 рази на день за 30 хв до їди протягом 1 місяця.

М'ята перцева - застосовується у вигляді настою (5г на 200 мл води) по 1/2-1/3 склянки 2-3 рази за 15 хв до їди 2-4 тижні.

Холосас - сироп із згущеного водного екстракту шипшини та цукру, приймають по 1-2 чайних ложки 2-3 рази на день перед їдою 2-4 тижні.

Холагол містить речовину кореня куркуми (0,0225г), емодин з крушини (0,009г), магнію саліцилат, ефірні масла, спирт (0,8г), оливкову олію (до 10г). Приймають по 5 крапель на цукрі 3 рази на день перед їдою протягом 2-4 тижнів.

Петрушка застосовується у вигляді відвару (6-12г на 200 мл води) по 1/2 склянки в теплому вигляді 2-3 рази на день за 15 хв до їди 2-4 тижні.

Холафлукс - препарат, що містить екстракт зневодненого листя шпинату, плодів будяка, трави чистотілу, трави деревію, кореня солодки, кореневища ревеню, кореня і трави кульбаби, алое, кореневища і масла куркуми, трави ревухи. Чинить жовчогінну та спазмолітичну дію, стимулює шлункову і панкреатичну секрецію, покращує внутрішньокишкове травлення, має послаблювальну дію. Призначається по 1 чайній ложці порошку, який розчиняють у 100 мл гарячої води, 2-3 рази на день до їди.

Танафлон - очищений сухий екстракт із суцвіть пижми, посилює утворення жовчі, проявляє спазмолітичну дію. Приймають по 1-2 столові ложки 3 рази на день за 30 хв до їди протягом 25 днів.

В якості лікарських препаратів з рослин, крім екстрактів і настоянок, готують настої і відвари з трав зборів. Зазвичай приймають фітопрепарати за 30 хвилин до їди, 3 рази на добу.

I.Б. Гідрохолеретики. До цієї групи відносять мінеральні води - Моршинська №:6, Феодосійська, Поляна Квасова, Лужанська №1 і 2, «Єсентуки» № 17 і № 4, «Нафтуся». Мінеральні води збільшують кількість секреції жовчі, роблять її менш в'язкою. Механізм дії жовчогінних засобів цієї групи обумовлений тим, що, всмоктуючись у ШКТ, вони виділяються гепатоцитами в первинну жовч, створюючи підвищений осмотичний тиск в жовчних капілярах і сприяючи збільшенню водної фази. Окрім того, знижується зворотне всмоктування води та електролітів у жовчному міхурі і жовчовивідних шляхах, що значно знижує в’язкість жовчі.

Ефект мінеральних вод залежить від вмісту аніонів сульфату (SO4^2-), пов'язаних з катіонами магнію (Mg²⁺) та натрію (Na ⁺), що мають жовчогінну дію. Мінеральні солі сприяють також підвищенню колоїдної стійкості жовчі та її текучості. Наприклад, іони Ca²⁺, утворюючи комплекс із жовчними кислотами, знижують вірогідність виникнення важкорозчинного осаду. Мінеральні води зазвичай вживають в теплому вигляді за 20-30 хв до їди. До гідрохолеретиків відносять також саліцилати (натрію саліцилат) та препарати валеріани.

II.А. До холекінетиків відносять засоби, які підвищують тонус і рухову функцію жовчного міхура, знижують тонус загальної жовчної протоки. Холекінетична дія пов'язана з подразненням рецепторів слизової оболонки кишечника. Це призводить до рефлекторного підвищення виділення ендогенного холецистокініну, основними фізіологічними функціями якого є стимулювання скорочення жовчного міхура і секреції травних ферментів підшлунковою залозою. Холецистокінін потрапляє в кров, захоплюється печінковими клітинами і секретується в жовчні капіляри, активуючи при цьому безпосередньо гладку мускулатуру жовчного міхура та розслабляючи сфінктер Одді. Унаслідок відбувається надходження жовчі у дванадцятипалу кишку й усувається її застій.

Жовчогінну дію чинить магнію сульфат при пероральному прийомі. Розчин магнію сульфату (20-25%) призначають всередину натщесерце, а також вводять через зонд (при дуоденальному зондуванні). Також магнію сульфат має і холеспазмолітичну дію.

Багатоатомні спирти (сорбіт, манітол, ксиліт) виявляють як холекінетичну, так і холеретичну дію. Вони сприятливо впливають на функцію печінки, сприяють нормалізації вуглеводного, ліпідного та інших видів обміну, стимулюють виділення жовчі, викликають вивільнення холецистокініну, розслаблюють сфінктер Одді. Застосовуються багатоатомні спирти при проведенні дуоденального зондування.

Холекінетичну дію мають також оливкова та соняшникова олії, рослини, що містять гіркоти (кульбаба, деревій, полин та ін.), ефірні масла (ялівець, кмин, коріандр і ін.), екстракт і сік плодів журавлини, брусниці тощо.

I.Б. До холеспазмолітиків відносяться ЛЗ з різним механізмом дії. Основний ефект при їх застосуванні - ослаблення спастичних явищ у жовчовивідних шляхах. М-холінолітики (атропін, платифілін), блокуючи М-холінорецептори, чинять неселективну спазмолітичну дію відносно різних відділів шлунково-кишкового тракту, зокрема відносно жовчовивідних шляхів.

Папаверин, дротаверин, амінофілін виявляють пряму міотропну дію на гладку мускулатуруи.

Оліметин випускається в капсулах, 1 капсула містить олії аїру 0,025г, оливкової олії 0,9205г, олії м'яти перцевої 0,017г, терпентинної олії 0,341г, сірки очищеної 0,0034г. Володіє спазмолітичною, жовчогінною, протизапальною дією за рахунок ефірних олій. Застосовується по 2 капсули 3 рази на день до їди протягом 1-2 місяців як засіб для профілактики жовчнокам'яної хвороби.

Холеспазмолітичну дію мають також інші ЛЗ. Проте вони рідко застосовуються в якості жовчогінних засобів. Так, нітрати розслаблюють сфінктер Одді, нижній стравохідний сфінктер, знижують тонус жовчовивідних шляхів і стравоходу. Для тривалої терапії нітрати непридатні, тому що мають виражені системні побічні ефекти. Глюкагон може тимчасово знижувати тонус сфінктера Одді. Але й нітрати, і глюкагон мають короткочасний ефект.

Показаннями до призначення холеретиків є хронічні запальні захворювання печінки й жовчовивідних шляхів, зокрема хронічний холецистит і холангіт, застосовують їх при дискінезії жовчовивідних шляхів, при лікуванні закрепів. При необхідності холеретики комбінують з антибіотиками, аналгетиками й спазмолітиками, з проносними засобами.

На відміну від інших жовчогінних ЛЗ, препарати, що містять жовчні кислоти і жовч, є засобами замісної терапії при ендогенній недостатності жовчних кислот.

Холекінетики викликають підвищення тонусу жовчного міхура і розслаблення сфінктера Одді, тому їх призначають в основному при гіпотонічній формі дискінезії жовчовивідних шляхів. Показаннями до їх застосування є атонія жовчного міхура з застоєм жовчі при дискінезії, хронічному холециститі, хронічному гепатиті, при анацидному і гіпоацидному станах. Їх використовують також при проведенні дуоденального зондування.

Холеспазмолітики призначають при гіперкінетичній формі дискінезії жовчовивідних шляхів і при жовчно-кам'яній хворобі. Їх застосовують для зняття больового синдрому помірної інтенсивності, що часто супроводжує патологію жовчовивідних шляхів.

Холеретики протипоказані при гострому гепатиті й холангіті, гострому холециститі й панкреатиті, виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення, при жовчнокам'яній хворобі з закупоркою вивідних протоків, при обтураційній жовтяниці, а також при дистрофічних ураженнях паренхіми печінки.

Холекінетики протипоказані при гострих захворюваннях печінки, при наявності каменів у жовчному міхурі, при загостренні гіперацидного гастриту і виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки.