6.9. Клінічна фармакологія лікарських засобів для усунення больового синдрому при захворюваннях шкт

Етіотропне і патогенетичне лікування абдомінального болю залежить від діагнозу. Прикладом неспецифічних лікувальних заходів, які впливають на патогенез кислотозалежних захворювань і водночас зменшують вираженість абдомінального болю, є призначення антисекреторних засобів. Причому швидше діють антациди. Окрім того, для зменшення болю при пептичній виразці шлунка і дванадцятипалої кишки застосовують препарати, що захищають нервові закінчення від ушкоджуючих впливів, тобто в'яжучі, обволікаючі, адсорбуючі засоби.

Для усунення больового синдрому при більшості захворювань органів черевної порожнини широко використовують спазмолітики. Спазмолітики ефективні при абдомінальному болю у тому випадку, якщо він зумовлений спазмом гладких м'язів і/або розтягуванням стінок порожнистих органів. При цьому спазмолітики усувають спазм, відновлюють пасаж вмісту порожнистих органів із зменшенням розтягування їх стінок та порушення механо-і барорецепторів. Важливим є те що спазмолітики не впливають безпосередньо на ноцицепцію (не є анальгетиками в прямому сенсі), тому не перешкоджають діагностиці гострої хірургічної патології.

М-холінолітики широко використовуються в гастроентерології, оскільки блокують мускаринові рецептори, що містяться в парієтальних клітинах слизової оболонки шлунка та гладких м’язах шлунково-кишкового тракту. До недавнього часу М-холінолітики поділяли тільки на алкалоїди групи атропіну та синтетичні атропіноподібні засоби. На сьогоднішній час з'явилися засоби з більш селективною дією, поділені на підтипи мускаринових рецепторів.

Блокуючи холінорецептори парієтальних, а також гастринопродукуючих клітин, які опосередковують секрецію гастрину, М-холінолітики ліквідують вагусний холінергічний вплив як на базальну, так і на стимульовану секрецію. Виділення шлункового соку зменшується як об'ємом, так і за загальним вмістом НСl. Разом з цим кислотність соку зменшується менш помітно. У терапевтичних дозах атропіноподібні холінолітики зменшують, але не ліквідують секрецію, викликану гістаміном, алкоголем, кофеїном. Холінолітики суттєво підсилюють і пролонгують дію антацидних засобів. Об'єм і трипсинова активність панкреатичного соку також знижуються, можливо, вторинно за рахунок cкидання в дванадцятипалу кишку і зменшення виділення секретину. Знижується також секреція мукоцитів шлунку та продукція бікарбонату. Під впливом холінолітиків помітно змінюється моторна функція ШКТ, знижуються тонус, амплітуда та частота перистальтичних скорочень, послаблюються сфінктери. Цей ефект пов'язують з блокадою термінальних холінергічних нейронів інтрамуральних сплетень.

Під впливом атропіну виявляється певний зв'язок між дозою та ефектом холінергічної блокади. Реальна клінічна антисекреторна дія атропіну розвивається при досить високому ступені блокади периферичних холіноблокаторів. Тому зрозуміло, що паралельно з бажаним терапевтичним ефектом звичайно розвиваються супутні небажані ефекти (тахікардія, зниження салівації, зміна акомодації та ін.). Тому раціонально призначати холінолітики з антацидними засобами для взаємного посилення та пролонгації терапевтичної дії. Виходячи з цього, атропіноподібні препарати не показані при глаукомі, аденомі простати, стенозі воротаря. В останніх двох випадках, знижуючи тонус та скорочувальну здатність непосмугованих м‘язів шлунка та сечового міхура, холінолітики можуть викликати декомпенсацію евакуаторної функції. Послаблюючи нижній стравохідний сфінктер, холінолітики можуть погіршувати стан хворого при рефлюксному езофагіті. Неселективні холінолітики можуть застосовуватися переважно як антисекреторні чи регулюючі моторику засоби. У першому випадку вони призначаються, як правило, за 15—20 хв до їди, що дозволяє отримати найбільший інгібуючий ефект на висоті травної секреції та пролонгувати буферний вплив їжі на кислотність шлункового вмісту. Не менш важливу роль відіграють атропіноподібні холінолітики як регулятори моторики, особливо при гіперкінетичному та спастичному варіантах дисмоторики, при синдромі подразненого кишечника.

За рахунок комплексу секреторно-моторних впливів холінолітики мають заспокійливий ефект і чинять виражену симптоматичну дію при виразковій хворобі та хронічному гастриті з підвищеною секреторною функцією.

Найпоширеніші препарати холінолітиків:

• препарати красавки (настоянка беладони, екстракт беладони сухий);

• комбіновані препарати красавки (бекарбон, беластезін, белалгін);

• препарати природного походження: атропіну сульфат, платифіліну гідротартрат, скополаміну бутилбромід та прифініуму бромід;

• синтетичні препарати: метацин.

На сьогоднішній день найчастіше в схеми лікування виразкової хвороби та хронічного гастриту з підвищеною секреторною функцією включають метацин всередину по 6 мг на добу або по 1 -2 мл 0,1% розчину під шкіру, 1-3 рази на добу.

Ширше застосовують скополаміну бутилбромід та прифініуму бромід.

Скополаміну бутилбромід частково абсорбується після перорального прийому (8 %), системна біодоступність — менше 1 %. Незважаючи на низьку концентрацію в сироватці крові, досить високий вміст скополаміну та його метаболітів визначають у місцях дії препарату — органах шлунково-кишкового тракту, в тому числі печінці та жовчних шляхах, а також у нирках. Слабо зв'язується з білками плазми крові, не проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Період напіввиведення з плазми крові — 1-2 год. Метаболізується в печінці, виводиться з жовчю та сечею переважно у незмінному вигляді. Призначають перорально в дозі 10 мг 3-5 разів на добу, при парентеральному введенні (внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньовенно) — 2-4 мл 2-3 рази на добу.

Побічні дії та взаємодії (див у розділах 6.11 і 6.10 відповідно).

Прифініуму бромід після перорального та парентерального введення швидко елімінується з сироватки крові. Тривалість періоду напіввиведення становить 2,13 год. Препарат слабо абсорбується шлунково-кишкового тракту, виводиться з калом, а також із сечею (близько 50 % у незмінному вигляді). Антихолінергічні властивості препарату можуть призводити до підвищення внутрішньоочного тиску, тому прифініуму бромід протипоказаний при глаукомі. У пацієнтів з гіперплазією передміхурової залози знижується частота сечовипускань та збільшується максимальний об'єм сечового міхура, що призводить до посилення дизурії. При внутрішньом'язовому та внутрішньовенному введені в дозі 1-2 мл максимальна добова доза становить 90 мг. Перорально приймають в дозі 15-30 мг 3 рази на день.

Побічні дії та взаємодії (див у відповідних розділах 6.11 і 6.10).

Зважаючи на побічні ефекти неселективних М-холіноблокаторів, був синтезований селективний М-холіноблокатор гастроцепін, який блокує тільки М₁-холінорецептори парієтальних клітин слизової оболонки шлунка.

Гастроцепін

Фармакокінетика. Після приймання всередину лікувальна концентрація утримується в плазмі крові протягом 24 год. Тривалість періоду напіврозкладу складає 11 год; пік концентрації через 2 год. Виводиться з організму головним чином з сечею. Препарат тривалий час знаходиться в сироватці крові. Приймання 2 рази на добу забезпечує достатню рівномірну та високу його концентрацію в крові. Гастроцепін не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Фармакодинаміка. Механізм дії гастроцепіну, що пригнічує базальну та стимульовану шлункову секрецію, пов'язаний з селективною блокадою мускаринових рецепторів ацетилхоліну, що знаходяться у клітинах слизової оболонки шлунка, які продукують пепсин.

Показання. Гострі та хронічні виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит з підвищеною кислотністю.

Протипоказання. Перші 3 міс. вагітності, глаукома, гіпертрофія статевої залози.

Побічні явища і взаємодія (див у розділі 6.11і 6.10).

Спосіб застосування та дози. Гастроцепін приймають по 1 табл. (25 мг або 50 мг) вранці та ввечері за півгодини до їди. Ампули можуть застосовуватись як для внутрішньом’язових, так і для внутрішньовенних ін'єкцій. Вміст однієї ампули — свіжоприготовлений розчин — вводять через кожні 12 год.

Класичним представником міотропних спазмолітиків (блокатором натрієвих каналів) є дуспаталін (діюча речовина - мебеверину гідрохлорид, похідне метоксибензаміну). Його особливістю є те, що гладком'язові скорочення пригнічуються не повністю, тобто зберігається нормальна перистальтика після пригнічення гіпермоторики. Він має протиспастичний ефект, знижуючи проникність гладком'язових клітин для іонів натрію.

Дуспаталін в 20-40 разів ефективніший, ніж папаверин, за здатністю розслабляти сфінктер Одді. Зокрема, він показаний пацієнтам із синдромом подразненого кишечника, що страждають як запором, так і діареєю, оскільки нормалізує кишкову перистальтику. При прийманні дуспаталіну всередину більше 90% дози його діючої речовини мебеверину всмоктується в кишечнику, але в незміненому вигляді препарат у крові не визначається, оскільки він метаболізується до неактивних продуктів в стінці кишечника та в печінці, тому діє тільки на травний канал. Метаболіти виводяться із сечею. Кумуляції мебеверину в організмі людини не відбувається, тому навіть у людей похилого віку немає необхідності змінювати його дозу. Призначається дорослим – по 1 таблетці 3 р/добу приблизно за 20 хв до їди або по 1 капсулі 2 рази на добу. Мебеверин не володіє антихолінергічною активністю, відповідно, не викликає побічних реакцій, що властиві атропіну. Мебеверин можна призначати при глаукомі і гіперплазії передміхурової залози, коли протипоказані холінолітичні засоби.

Інгібітори фосфодіестерази - папаверину гідрохлорид, дротаверину хлорид (но-шпа), бенціклан (галідор). Дротаверин відрізняється високою вибірковістю дії, блокуючи переважно фосфодиестеразу IV типу - ізофермент, який міститься в гладком'язових клітинах органів черевної порожнини. Спазмолітична дію дротаверину доповнюється тим, що він є антагоністом кальмодуліну. Зменшує в'язкість крові, агрегацію тромбоцитів, запобігає тромбоутворенню. Неселективний відносно травного каналу, викликає розширення судин і здатний викликати гіпотензію. Застосування дротаверину обмежено артеріальною гіпотензією. Його з обережністю слід призначати при вираженому атеросклерозі коронарних судин, аритміях, у період вагітності й лактації. При лікуванні но-шпою можуть розвинутися запаморочення, нудота, серцебиття, безсоння, закреп.

Протипоказаннями до призначення дротаверину вважають гіперчутливість до препарату, глаукому. Призначення дротаверину обмежене при аденомі передміхурової залози і вираженому атеросклерозі коронарних артерій. Папаверину гідрохлорид протипоказаний при гіперчутливості до нього, атріовентрикулярній блокаді, глаукомі, печінковій недостатності, а також у дитячому віці (до 6 міс) і при ризику гіпертермії.

Інгібітори фосфодіестерази показані при органічних і функціональних захворюваннях органів черевної порожнини, що перебігають зі спазмами гладких м'язів (жовчна, кишкова, ниркова коліки, кардіоспазм, панкреатит). В якості допоміжного засобу дротаверин призначають при бронхіальній астмі, деяких гінекологічних захворюваннях.

При абдомінальному болю, пов’язаному з вираженим спазмом гладкої мускулатури порожнинних органів ШКТ, що не знімаються іншими спазмолітиками, у клініці використовують наркотичні анальгетики. Найчастіше призначаються синтетичні і напівсинтетичні наркотичні анальгетики (етилморфіну гідрохлорид, меперидин, промедол, фентаніл, трамадол, піритрамід). Механізм анальгезії пов'язаний з пригніченням ноцицептивної інформації та підсиленням ролі антиноцицептивної системи. При цьому підвищується функціональна активність кіркових утворень, що зумовлює підвищення контролю, гальмування ноцицептивних рецепторів. Крім того, посилюються різні види гностичної, епікритичної чутливості, що також сприяє пригніченню системи больового сприймання.

Потрібно пам’ятати, що наркотичні анальгетики можуть викликати серйозні побічні ефекти: запаморочення, ейфорія, дезорієнтація, нудота, блювання, пригнічення дихального центру, звикання, фізична залежність.

При одночасному застосуванні з іншими препаратами, що чинять депресивний вплив на центральну нервову систему, можливе взаємне посилення ефектів.