Взаємодія фторхінолонів з препаратами інших фармакологічних груп

(Е.Н. Падейская, В.П. Яковлєв, 1995)

Препарати	Можливі ефекти	Механізм взаємодії	Фторхінолони, для яких можлива взаємодія
Антациди, препарати вісмуту, сукральфат	Зниження біодоступності фторхінолонів	Зв’язок фторхінолонів з йонами металів	Усі фторхінолони
Теофілін, амінофілін	Передозування ксантинів	Інгібування фторхінолонами метаболізму ксантинів	Норфлоксацин, перфлоксацин, ципрофлоксацин
Пероральні антикоагулянти	Зниження згортання крові	−	Норфлоксацин, перфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксаци
НПЗП	Підвищення збудливості центральної нервової системи, судоми	Інгібування процесу зв’язування ГАМК із рецепторами	Норфлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксаци
Алкоголь	Підвищення збудливості центральної нервової системи, судоми	Інгібування процесу зв’язування ГАМК із рецепторами	Усі фторхінолони
Азлоцилін, циметидин в/в, пробенецид	Підвищення концентрації фторхінолонів у крові	Зниження канальцевої секреції	Фторхінолони, що виводяться переважно із сечею
Інфузійні розчини із лужним pH	Зниження антибактеріального ефекту	Нейтралізація	Фторхінолони для в/в введення
Глюкокортикосте-роїдні засоби	Тендовагініт, розрив сухожиль	−	Моксифлоксацин

При комбінації цефалоспоринів з іншими лікарськими засобами слід брати до уваги можливість їхньої взаємодії. Цефазолін, цефотаксим і цефокситин не суміщають в одному шприці з іншими антибактеріальними препаратами; цефуроксим, цефоперазон, цефтазидим та цефамандол – з аміноглікозидами, а цефепім – з метронідазолом. Не слід призначати паралельно цефазолін з антикоагулянтами та сечогінними препаратами, які виявляють сильний діуретичний ефект; цефтриаксон – із кальцієвмісними розчинами, ванкоміцином, флуконазолом та аміноглікозидами; цефамандол несумісний з метронідазолом, пероральними антикоагулянтами й тромболітиками. Посилює ризик нефротоксичності одночасне застосування цефуроксиму із аміноглікозидами, фуросемідом, етакриновою кислотою, поліміксином; цефтазидиму та цефепіму – із аміноглікозидами, фуросемідом, етакриновою кислотою, а цефамандол із діуретиками та антибактеріальними засобами.

Зниження ефективності обох антибактеріальних препаратів спостерігається при застосуванні цефуроксиму із еритроміцином, а цефтриаксону з хлорамфеніколом. Цефаклор підсилює дію непрямих антикоагулянтів. Не виявлено несумісності цефтибутену із алюміній- та магнієвмісними антацидами, ранітидином та теофіліном, що вводяться внутрішньовенно.

Не слід застосовувати фурамаг одночасно з ристоміцином, левоміцетином, сульфаніламідами, оскільки можливий ризик пригнічення кровотворної системи. Не можна одночасно вживати налідиксову кислоту (зазвичай спостерігають антагонізм). При одночасному застосуванні з іншими уроантисептиками, дія останніх послаблюється. Не рекомендується одночасне призначення кислот (в тому числі аскорбінової кислоти та інших препаратів, які підкислюють сечу, наприклад, кальцію хлориду), внаслідок зменшення виділення з сечею підвищується ризик токсичних явищ.

Взаємодія таких препаратів як цистон, канефрон Н та уролесан із ЛП інших фармакологічних груп не вивчена.

ЛП, які можуть негативно впливати на стан нирок. Вплив функціонального стану нирок на клінічну ефективність ЛП, особливості корекції дозування та прийому.

Оскільки екскреція препаратів здійснюється шляхом клубочкової фільтрації (20%), канальцевої дифузії або активного канальцевого транспорту у різних відділах нефрона (80%), то функціональний стан нирок має вплив на клінічну ефективність лікарських препаратів. Вільно через клубочки фільтруються всі речовини з молекулярною масою до 5000 а.е.м, що розчинені в плазмі й не зв’язані з білком. Ліки з вагою від 5000 до 60000 фільтруються з різною швидкістю, макромолекули гепарину і декстрану не фільтруються. Багато іонізованих речовин (слабі основи і кислоти) секретуються активно в проксимальних канальцях нирок шляхом активного транспорту. Крім того, існують спеціальні транспортні системи, що переносять в кров з ультрафільтрату (реабсорбція) такі речовини як амінокислоти, глюкозу, сечову кислоту і деякі ЛР, які в умовах патології можуть взагалі не працювати або працювати не зовсім ефективно.

Звичайно з абсорбцією води з ультрафільтрату швидко в незміненому вигляді виводяться полярні речовини. В умовах ниркової недостатності це веде до утворення набряків. Жиророзчинні неіонізовані речовини дифундують з ниркових канальців в кров і концентрація їх у сечі знижується до вмісту незв’язаних і неіонізованих форм в плазмі крові. В результаті цього ті ж жиророзчинні речовини, які активно транспортуються в ультрафільтрат, виводяться з організму тривалий час. В умовах недостатності вони затримуються і кумулюють, створюючи картину інтоксикації.

Впливаючи на рН сечі, можна шляхом введення гідрокарбонату натрію допомагати при передозуванні, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.

На рівень ниркової екскреції впливає вік хворих. У похилому віці та дітей першого року життя екскреція знижена, особливо для новокаїнаміду, пеніцилінів, серцевих глікозидів. У хворих з нирковою недостатністю дози ЛР знижують з ряду причин: зниження швидкості клубочкової фільтрації веде до затримки виведення ЛР і їх метаболітів і відповідно підвищується їх концентрація в плазмі, токсичність препаратів і їх метаболітів зростає навіть при низькій їх концентрації в крові; порушується метаболізм, в результаті чого змінюється ступінь і швидкість наступлення ефекту.

При захворюваннях, що супроводжуються нирковою недостатністю, спостерігається зміна циркуляції багатьох лікарських речовин. Чим більша питома вага ниркової екскреції в загальній елемінації ліку, тим більше виражені зміни в фармакокінетиці.

За характером елемінації всі ЛР ділять на 3 групи:

• ті, що переважно виводяться нирками (пірацетам, дигоксин, аміноглікозидні антибіотики, поліміксини).При їх кумуляції при звичайних схемах лікування можлива інтоксикація;

• діаметрально протилежні, що виводяться позанирковим шляхом (з жовчю чи шляхом біотрансформації). Ниркова недостатність прямо не впливає на фармакокінетику цієї групи (сіднокарб, пропранолол, ріфампіцин, левоміцетин). Кумуляції і зв’язаної з нею інтоксикації тут не буде;

• проміжна група, що елімінується як нирковим, так і позанирковим шляхом. Тут можливі зміни при нирковій недостатності, але менше виражені, як у першій групі.

Порушення фармакокінетики ліків у хворих на ниркову недостатність проявляється підвищенням їх концентрації в крові, сповільненою їх елімінацією з крові, в зниженні екскреції з сечею. Вираженість цих змін залежить від ступеня пошкодження нирки і величини елімінації препарата Серед фармакокінетичних параметрів найбільш залежними від функціонального стану нирок є константа елімінації і відповідно період напівелімінації препарата (Т1/2). Він подовжується для антибіотиків і синтетичних препаратів у більше як 10 разів, не змінюється для протизапальних і снодійних препаратів, за винятком фенобарбіталу

Механізми змін фармакокінетичних параметрів при нирковій недостатності різні. Частіше всього це зниження клубочкової фільтрації і пов’язане з цим зменшення виходу препарату з крові в первинну сечу, що зменшує константу швидкості елімінації.

У хворих з нирковою патологією з більшою швидкістю виводяться сульфаніламіди, період напівелімінації вдвічі коротший, як у здорових, нирковий кліренс для сульфалену збільшується в 3-4 рази, у 2 рази - загальна кількість сульфаніламідів, виведених з сечею. Це пов’язано: зі зниженням реабсорбції у хворих нирках з первинної сечі, що веде до виділення препаратів з сечею; зі зниженням зв’язування препарату білками крові нефрологічних хворих. Більша кількість незв’язаного препарату сприяє збільшенню швидкості ацетилювання, що теж сприяє елімінації з організму.

При нирковій патології відбувається також зміна розподілу препаратів. Це змінює не тільки об‘єм розподілу, але й параметри біотрансформації й екскреції препаратів. Відбувається це через накопичення різних ендогенних речовин і порушення водно-сольового обміну. Ріст об’єму циркулюючої крові й екстрацелюлярної рідини збільшують об’єм розподілу препарату в центральній камері і до зниження стаціонарної концентрації препарату в крові. Рівень варфарину, фенітоїну у хворих з уремією нижчий, а об’єм розподілу вищий, аніж у хворих без патології нирок. З іншого боку, зменшення проникливості тканин підвищує концентрацію ліків у крові і веде до зменшення об’єму розподілу препарату.

Зменшення у хворих на уремію вмісту сироваткових білків, їх здатності зв’язувати, конкурентне витіснення препарату з центра зв’язування речовинами, що накопичуються (ендогенними або продуктами трансформації препарату), ведуть до зниження ступеня білкового зв’язування, що в свою чергу веде до підвищення рівня вільного препарату в крові і впливає на його розподіл. Узагальнююче правило для таких випадків виглядає так: ЛР, що зв’язуються з одним і тим же центром в молекулі альбуміну (триамтерен, діазепам, морфін) мають зменшене зв’язування у хворих на уремію , а ті, що мають два і більше центри зв’язування (тубокурарин), не залежать від ступеня ниркової недостатності.

Зменшене зв’язування з білками крові у препаратів, що сильно зв’язуються, супроводжується підвищеним рівнем в сироватці незв’язаного препарата, що при рості захоплення вільного препарату тканинами в значній мірі компенсується, і в цілому відзначається зниження загальної концентрації препарата в плазмі крові (зв’язаного і незв’язаного) на фоні незміненого або помірного підвищення рівня вільного препарату.

Оскільки у ниркових хворих є різнонаправлені процеси, об’єм розподілу ліків при нирковій

недостатності може збільшуватися, зменшуватися і не змінюватися в залежності від того, які процеси будуть домінувати для даного препарату у хворого.

Зміна розподілу ліків веде до зміни рівня препарату в різних органах, в т.ч. у печінці, що змінює швидкість біотрансформації. Для більшості препаратів (лідокаїн, фенобарбітал, хінідін) вона не змінюється, але у деяких випадках збільшується окислення. На процеси глюкуронізації ниркова недостатність не впливає (індометацин, оксазепам), швидкість ацетилювання має тенденцію до зниження (ізоніазид, ПАСК, гідралазин), так само, як і гідроліз пептидних (інсулін) і складних ефірних (новокаїн) зв’язків.

Серйозну проблему для ниркових хворих складають випадки накопичення в організмі активних і потенційно токсичних метаболітів, якщо вони виводяться з сечею. Таке явище характерне для багатьох препаратів (дизопірамід, новокаїнамід, аллопуринол, бета-блокатори). Лікування хворих з патологією нирок препаратами з інтенсивним метаболізмом є складним завданням. Краще, ніж вибирати ліки, що виводяться ШКТ, легше скоригувати дози з урахуванням ступеня зниження функції нирок.

При лікуванні хворих з нирковою недостатністю препаратами, що в процесі біотрансформації утворюють неактивні кон’югати (з глюкуроновою кислотою), теж є проблема в підборі доз, адже вони теж виводяться нирками.

При нирковій патології кон’югати виводяться з жовчю, але в кишечнику від них відщепляється глюкуронова кислота і починається ентерогепатична циркуляція з препаратом.

Час перебування препарату в організмі і рівень його в крові збільшуються (оксазепам при нирковій недостатності – 10-кратне збільшення в калі в порівнянні з нормою, а зворотне всмоктування його в кров збільшує значно період піввиведення препарата Т1/2 з 6-25год до 24-91 год у хворих з ХНН). Інтенсивна ентерогепатична циркуляція препарату в таких випадках приводить до появи другого піку на кривій „концентрація-час”.

Проведення гемодіалізу змінює фармакокінетику ЛР у хворих з НН: вкорочується час циркуляції. Підвищується кліренс. Менше впливає на кінетику ЛР перитонеальний діаліз .

На даний час для багатьох ЛР, особливо для препаратів з малою терапевтичною широтою, розроблені номограми, ком’ютерні програми, що дозволяють оптимізувати схеми лікуванн хворих з НН. Вирівнювання концентрацій досягають зменшенням доз препаратів при збереженні інтервалів між введеннями; подовженням інтервалів між введеннями при збереженні доз; зниженням доз і подовженням інтервалів.

Корекція доз грунтується на інформації про зміну константи швидкості елімінації препарату. Зі зниження фільтраційної функції нирок до 10% від норми і нижче дози аміноглікозидів підбирають за номограмами, цефалоспорини, за винятком цефаперазону, цефатоксиму та моксалактаму, які призначають у звичайних дозах, - у 1/4 - 1/3 звичайної дози.

З групи пеніцилінів у звичайній дозі призначають диклоксацилін, клоксацилін, нафцилін, оксацилін. Бензилпеніцилін – 2млн ОД кожні 12 год., карбеніцилін по 2 г кожні 12 год., всі інші пеніциліни - 1/3 звичайної дози.

З групи тетрацикліну не використовують нічого взагалі, за винятком доксицикліну по 100 мг кожні 24 години.

З інших антибіотиків у звичайній дозі призначають амфотерицин В, кліндаміцин, левоміцетин, ванкоміцин по 1 г кожні 5-8 днів, еритроміцин і лінкоміцин по 0,25-0,5 г кожні 8 годин. З синтетичних препаратів – ізоніазид, метронідазол, міконазол у звичайних дозах. Не використовують налідиксову кислоту, нітрофурантоїн, сульфізоксазол. Можна призначити сульфаметоксазол, етамбутол, триметаприм у половині звичайної дози.

Має значення і час застосування препарату - при тривалому використанні бутадіону, сульфаніламідів можливий розвиток гломерулонефриту. Аміноглікозиди здатні викликати гострий канальцевий некроз з одночасно виникаючою глухотою. Аналогічні зміни здатні викликати цефалоспорини, особливо при одночасному призначенні фуросеміду. І оскільки аміноглікозиди, гризеофульвін, сульфаніламіди, деякі тетрацикліни, фенацетин, фенілбутазон, фуросемід, цефалоспорини, НПЗП, препарати солей важких металів проявляють нефротоксичний вплив навіть на здорові нирки, то в умовах порушеної функції нирок вони протипоказані. Камені в нирках і сечовивідних шляхах утворюються при тривалому застосуванні препаратів кальцію, сульфаніламідів.

З іншої сторони, патологія нирок суттєво змінює фармакокінетику й фармакодинаміку ліків, для яких основним шляхом екскреції є нирковий. До них відносяться дигоксин, похідні нітрофурану, аміноглікозиди, етакринова кислота, фуросемід, цефалоспорини.

ХНН суттєво впливає на фармакодинаміку основних груп препаратів, що викликає вторинні (побічні) ефекти та поглиблює інтоксикацію.

Ліки, які виводяться нирками (більшість антибіотиків, наркотичні і ненаркотичні анальгетики, сульфаніламідні препарати, транквілізатори, серцеві глікозиди тощо), здатні накопичуватись у крові, що збільшує кількість побічних ефектів, загальну токсичність, спостерігається ефект підсилення основної дії препарату. Тому дози препаратів, які елімінуються нирками, підбираються з урахуванням кліренсу креатиніну, зменшується їх разова доза, збільшується проміжок часу між прийомами.

Ліки, що метаболізуються печінкою (гіпотензивні, за винятком бета-блокаторів, що елімінуються нирками; деякі антибіотики: еритроміцин, левоміцетин, макроліди, рифампіцин, лінкоміцин, амфотерицин; метронідазол, нітрати тощо) не потребують зниження дози.

Якщо у хворих на ХНН розвивається синдром порушеного всмоктування, то порушується всмоктування препаратів деяких груп (антигістамінні, препарати заліза, антидепресанти, вітаміни, антибіотики).

Ризик побічних ефектів гіпотензивної терапії у хворих на ХНН високий, що обумовлено зменшенням елімінації та накопиченням у крові тих препаратів, що екскретуються нирками; перебіг ХНН може обтяжуватися нефротоксичністю препаратів, що кумулюють; змінами центральної та внутрішньониркової гемодинаміки з причини їх гемодинамічної дії.