1.6. Побічна дія лікарських засобів

Ускладнення лікарської терапії називають по-різному: побічною дією лікарських засобів, лікарською алергією, непереносимістю лікарського препарату, медикаментозною патологією тощо. Небажані реакції, які викликаються деякими лікарськими засобами, можна об'єднати поняттям «побічна дія» або «ускладнення фармакотерапії». У клініко-фармакологічному аспекті побічну дію лікарських засобів доцільно розділити на кілька груп.

1. Алергічні реакції негативного і сповільненого типу найчастіше викликають препарати золота - 30-40 %; пеніцилін -5-55 %; протитуберкульозні засоби - 8-45 % й інші. Клінічно вони виявляються дерматитом - у 45-50 % випадків; еозинофілією - 40-45 %; лейкоцитозом - 20-30 %; лейкопенією - 15-25 %; кропив'янкою - 10-20 % й ін. Такі клінічні явища зумовлені алергізацією організму хворих, а також якістю препаратів (технологія виготовлення, тривалість та умови зберігання). Так, тетрацикліни рідко викликають алергічні реакції, та за неправильного зберігання і приймання препарату з пролонгованим терміном зберігання цей засіб може викликати активну алергічну реакцію (О.П.Вікторов, 2008).

2. Фармакотоксичні реакції зумовлені абсолютним або відносним передозуванням лікарських речовин, що виявляється симптомами, зумовленими фармакодинамічними властивостями речовин (атропін – сухість у порожнині рота; резерпін - невролептичний ефект у хворих на гіпертензивну хворобу). Клінічно це виразкові ураження слизової оболонки травного каналу, зміна кількості клітин крові, порушення функцій паренхіматозних органів тощо. Можливі прояви неспецифічних властивостей лікарського засобу, зокрема вплив на плід під час вагітності (ембріотоксичність, тератогенний ефект, фетотоксичність), а також канцерогенна, мутагенна дії.

3. Зміна імунобіологічних властивостей організму (ослаблення імунних реакцій - імуносупресія, що виявляється суперінфекцією, частими рецидивами інфекційних захворювань, дисбактеріозом, кандидозом, стафілококовим ураженням шкіри та інших органів). Такі ускладнення викликають антибіотики, сульфаніламіди, імунодепресанти, протипухлинні засоби.

Питанню про побічну й токсичну дію ліків присвячено чимало великих монографій як у нашій країні, так і за кордоном, написано багато інформаційних листів про ускладнення лікарської терапії. Ці листи складені на основі повідомлень із лікувальних установ про різні види побічної дії лікарських засобів. Аналіз отриманого матеріалу показав, що найчисельнішу групу препаратів, застосування яких викликало побічні дії, становлять протимікробні й протипаразитарні засоби (45,1-43,7%). Значну групу лікарських ускладнень викликають стероїдні гормони, анальгезуючі, жарознижуючі й протизапальні засоби.

До 1968 р. в англійській літературі повідомлялося про появу різних негативних реакцій при медикаментозному лікуванні в середньому у 15% людей. Але вже до 1972 року американські автори спостерігали негативні реакції при медикаментозній терапії у 55% осіб. Відбувається постійне збільшення смертельних випадків при введенні пеніциліну. У Франції за останні роки частота смертельних випадків при введенні пеніциліну зросла в 16 разів. Виникає природне запитанння: чи спостерігалися негативні дії ліків у попередні періоди розвитку медицини?

Уже в часи Гіппократа було відомо, що лікарські засоби за одних обставин забезпечують бажану лікувальну дію, а при інших - викликають небажані ефекти, які погіршують здоров'я людини. У 1881 році в Берліні Левін випустив книгу «Побічна дія ліків». В 80-і й 90-і роки XIX століття лікарі почали виробляти протипоказання для призначення медикаментів. До кінця XIX століття в лікарів склалося переконання про необхідність підбору відповідних ліків у відповідній дозі для даної людини.

На сьогоднішній день не існує точної класифікації побічний дій/ побічних реакцій ЛП. У 1967 р. було прийнято класифікацію небажаної дії лікарських засобів.

1. Передозування: а) абсолютне, б) відносне.

2. Непереносимість.

3. Побічна дія: а) специфічна, б) неспецифічна.

4. Вторинна дія.

5. Ідіосинкразія.

6. Алергічні реакції.

Тарєєв О.М. (1968 р.) запропонував схему етіологічних і патогенетичних чинників лікарського синдрому: токсичні, неспецифічні, тератогенні й мутагенні. Така класифікація проявів побічної дії ліків розкриває генез окремих його синдромів і тим самим визначає відповідне патогенетичне лікування. За механізмами виникнення несумісності організму з ліками виділяються медикаментозна алергія, лікарська токсичність і медикаментозна ідіосинкразія. Токсичні ефекти – результат застосування ліків у високих дозах. Ідіосинкразія – генетично обумовлена реакція організму. Лікарська алергія визначається імунологічними чинниками організму і ЛЗ.

ВООЗ виділяє такі основні групи побічних реакцій:

1. Алергічні, що не залежать від дози ЛЗ, – тип В.

2. Токсичні, що залежать від дози ЛЗ, – тип А.

3. Місцеві – у місцях введення.

4. Реакції при взаємодії ЛЗ – виникають при застосуванні кількох ЛЗ і є наслідком їх взаємовпливу на процеси фармакокінетики та/або фармакодинаміки.

5. Реакції на відміну ЛЗ.

6. Тератогенні ефекти – аномалії розвитку плода, пов’язані із застосуванням ЛЗ.

7. Канцерогенні ефекти – утворення пухлин, пов’язане із застосуванням ЛЗ.

Побічна дія – це будь-яка небажана реакція, обумовлена фармакологічними властивостями лікарського засобу, що спостерігається виключно при застосуванні в дозах, рекомендованих для медичного застосування ліку. Побічна реакція/дія - це сукупність або окремі прояви негативних властивостей лікарського засобу, які перешкоджають його ефективному та безпечному застосуванню у пацієнта або спричиняють негативний вплив на якість його життя.

Побічна реакція є ненавмисною та шкідливою для організму реакцією, яка виникає при застосуванні препарату в терапевтичних дозах з метою профілактики, лікування, діагностики захворювання, модифікації фізіологічної функції.

Прийом лікарського засобу завжди пов'язаний з певним ризиком. Причини ж неминучого ризику, як вважають Д. Лоуренс, П. Бенітт (1991), при проведенні фармакотерапії полягають в наступному:

1. Недостатня селективність дії лікарського засобу.

2. Деякі ефекти ліків, бажані в одній системі організму, можуть викликати небажаний ефект в інших.

3. У реалізації багатьох фізіологічних функцій беруть участь близькі аналогічні механізми.

4. Тривала дія на клітинні механізми може привести до постійних змін структури і функції клітин (у тому числі до канцерогенезу).

5. Обмеженість інформації про патологічні процеси.

6. Хворі генетично гетерогенні в дуже високій мірі, тому у них може виникнути непередбачена імунна відповідь на введення лікарської речовини.

7. Підбір необхідної дози неминуче неточний (цукровий діабет, депресія).

8. У випадках некомпетентного і випадкового призначення ліків.

Розрізняють явні або очевидні ПР з певною клінічною характеристикою (АГ при тривалому вживанні ГКС) і рідкі й непередбачувані (не описані в літературі і, можливо, не завжди пов’язані з дією ЛП). За клінічним перебігом розрізняють: легкі – без відміни препарату чи спеціального лікування (біль голови при вживанні нітратів); помірні, що потребують відміни препарату й призначення лікування (кропивниця); тяжкі - з загрозою для життя або інвалідизації пацієнта (анафілактичний шок) і смертельні. Тому ПР ділять на серйозні й несерйозні.

Серйозні побічні реакції – це такі, що створюють загрозу життю (незалежно від дози), приводять до смерті хворого, втрати працездатності, вимагають додаткової госпіталізації, сприяють аномалії розвитку плода або вродженим аномаліям, відбуваються внаслідок передозування ліків. Різниця між серйозними і важкими побічними явищами полягає в тому, що серйозні - передбачають значну шкоду для здоров'я хворого унаслідок розвитку ефектів, які вказані вище, а тяжкі - це міра прояву побічних явищ.

Несерйозна побічна реакція визначається як будь-яка з побічних реакцій, що не відповідає критеріям, які мають відношення до «Серйозних побічних реакцій».

Побічні реакції є передбачуваними і непередбачуваними.

Передбачувана побічна реакція описана в брошурі для лікаря-дослідника (при клінічних випробуваннях) або в загальновідомих довідниках, керівництвах, підручниках, монографіях, а також листках-вкладишах (інструкціях по вживанню лікарських засобів). Розвиток очікуваної ПР не може бути причиною для судової справи проти лікаря.

Непередбачувана побічна реакція (за характером, тяжкістю перебігу або частотою виникнення) не очікується, не описана в брошурі для лікаря-дослідника (при клінічних випробуваннях) або в загальновідомих довідниках, керівництвах, підручниках, монографіях, інструкціях для медичного призначення.

Слід відрізняти ще і побічний ефект – реакцію, не пов'язану з терапевтичною метою, нешкідливу або таку, що шкодить, дію лікарського препарату в терапевтичних дозах, що виявляється поряд з основною специфічною дією (сонливість при введенні блокаторів рецепторів гістаміну Н₁ першої генерації).

До виникнення ПД/ПР викликають схильність призначення ліків у високих терапевтичних концентраціях, призначення лікування в дозах без урахування індивідуальних особливостей хворого, його спадковості, тривале лікування, дитячий і похилий вік пацієнтів, а також поліпрагмазія.

Після встановлення зв'язку між бажаним фармакологічним і побічним ефектом виникає необхідність дати кількісну і якісну оцінку співвідношення користь/ризик, тобто, - вірогідність того, чи виявлений побічний ефект буде погіршувати перебіг захворювання й ефективність лікування.

При прийомі ЛП можливе виникнення небажаних «феноменів» - синдрому відміни («рикошету»), толерантності до терапії, лікарської залежності тощо. Синдром відміни виникає при раптовому припиненні прийомі ЛЗ (відміна клофеліну й гіпертензивний криз, антиангінальні засоби – приступ стенокардії).

Толерантність до терапії тяжко відрізнити від зниженої чутливості пацієнта до препарату і тільки тоді можна думати про неї, коли відсутність ефекту від ЛП не можна подолати збільшенням дози або ефект проявляється у дозі, що викликає небажані, небезпечні ефекти.

Тривале повторне, не завжди регулярне, введення ліків, які змінюють психічні функції (психостимулятори або знеболюючі, пригнічуючи ЦНС), може спричинити розвиток лікарської залежності, яка може бути психічною (з нестримним потягом хворого і розладами психіки) і фізичною (з тяжкими порушеннями функцій внутрішніх органів і розвитком абстиненції).

Для перевірки терапевтичної ефективності лікарських засобів при клінічних випробуваннях використовують препарати-«пустишки» - плацебо. Плацебо – цей термін, узаконений медициною у 1894 році, позначає препарат, що свідомо не володіє жодними цілющими властивостями. Первинно це були "пігулки" з цукрової пудри або іншої приємної на смак речовини. Латинське слово "плацебо" і перекладається дослівно як "подобаюся". Феномен плацебо полягає в тому, що воно показує дивні (порівняно зі своїми нульовими цілющими якостями) результати. Масштабні дослідження, проведені в 1986 році під егідою Міністерства соціального захисту Франції, показали: після прийому плацебо головні болі проходять у 62 % випадків, виразки і гастрити безслідно зникають у 58 пацієнтів із ста, кожен другий виліковує ревматизм...Для цього необхідне одне - обдурити хворого, сказавши, що йому дають справжні ліки. Фахівці вважають, що секрет плацебо криється в самонавіюванні. Але ця гіпотеза не пояснює багатьох дивацтв ефекту плацебо, наприклад, його географічної вибірковості. Експерименти показали, що на різних географічних широтах відсоток успішної дії може відрізнятися досить різко. Це не укладається ні в одне з пояснень і свідчить про те, що феномен плацебо ще далекий від його повного розуміння фахівцями.

Плацебо не здатне діяти безпосередньо на ті умови, ради зміни яких виписують препарат. Крім того, терміном ефект плацебо називають саме явище немедикаментозної дії, не лише препарату, а, наприклад, опромінення (інколи використовують різні «мигаючі» апарати, «лазеротерапію» й ін.). Як речовину для плацебо часто використовують лактозу. Міра прояву плацебо-ефекту залежить від навіюваності людини і зовнішніх обставин «лікування», наприклад, від розміру і яскравого кольору таблетки, міри довіри лікарю, авторитету клініки.

Використовується плацебояк контрольний препарат у клінічних випробуваннях нових лікарських препаратів, в процедурі кількісної оцінки ефективності ліків. Одній групі випробовуваних дають тестований препарат, перевірений на тваринах, а іншій — плацебо. Ефект від вживання препарату повинен достовірно перевищувати ефект плацебо, щоб препарат визнати таким, що діє. Плацебо використовується також для вивчення ролі самонавіювання у дії лікарських препаратів.

Типовий рівень позитивного плацебо-ефекту в плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях в середньому складає 5-10%, при цьому його вираженість залежить від виду захворювання. У більшості випробувань виявляється і негативний плацебо-ефект (ефект ноцебо): 1-5 % пацієнтів відчувають ті або інші форми дискомфорту від прийому «пустушки» (алергія, шлункові, серцеві прояви). У деяких людей неприємні очікування від нових ліків можуть набути форми вираженої фармакофобії або фармакофілії.

Інколи лікарі навмисно прописують плацебо пацієнтам, схильним до самонавіяння хворобливих відчуттів. У цьому випадку з'являється можливість уникнути невиправданих, типових для людей в сучасному суспільстві неврозів і багаточисельних медикаментозних ускладнень. Позитивний ефект гомеопатичних засобів також пояснюється ефектом плацебо.

Багато сучасних лікарських препаратів діють інтегрально, їх лікувальний ефект містить і «плацебо-складову». Тому яскраві і крупні таблетки в цілому діють сильніше дрібних і непоказних, а препарати відомих фірм (і того ж складу, і тієї ж біоеквівалентності) дають більший ефект, ніж препарати «аутсайдерів ринку».

Це лікувальне навіювання, що не вимагає яких-небудь спеціальних навиків, оскільки критичність свідомості («не вірю») долається шляхом прив'язки інформації, що вселяється, до фактичного об'єкту - таблетки або ін'єкції без якої-небудь реальної дії на організм. Пацієнта повідомляють, що даний препарат володіє певною дією на організм, і, не дивлячись на неефективність препарату, очікувана дія виявляється в тій чи іншій мірі. Фізіологічно це пов'язано з тим, що, в результаті навіювання, мозок пацієнта починає вироблення відповідних цій дії речовин, зокрема ендорфінів, які, по суті, частково замінюють дію препарату. Другий чинник, що забезпечує ефективність плацебо, - підвищення «захисних сил» людини. Міра прояву ефекту плацебо залежить від рівня навіюваності людини і фізіологічної можливості утворення необхідних хімічних сполук.