Дія лікарських препаратів здійснюється різними механізмами

Вплив ліків на специфічні рецептори. Рецепторами є функціональні макромолекулярні структури, вибірково чутливі до певних хімічних сполук: природних медіаторів або екзогенних речовин.

ЛР, що збуджують рецептори, називають агоністами, а речовини, що перешкоджають дії специфічних агоністів, – антагоністами. Антагонізм може бути конкурентним і неконкурентним. При конкурентному антагонізмі ЛР вступає у конкурентні відносини з природним медіатором або іншим агоністом за місця зв’язування в специфічних рецепторах. Блокада рецептора, викликана конкурентним антагоністом, може бути знята великими дозами агоніста.

До теперішнього часу ідентифікована безліч різних типів рецепторів. Їх класифікують за чутливістю до природних медіаторів або ендогенних метаболітів. Наприклад, рецептори, чутливі до ацетилхоліну, називають холінорецепторами, чутливі до норадреналіну – адренорецепторами, чутливі до гістаміну – рецепторами гістаміну. Визначені дофамінові, серотонінові, опіоїдні рецептори тощо. Відомі різні підтипи рецепторів. Наприклад, М-холінорецептори, Н-холінорецептори; α₁, α₂, β₁, β₂-адренорецептори; Н₁-,

Н₂-, Н₃ -гістамінові рецептори тощо.

Унаслідок розвитку рецепторної теорії на основі вивчення ролі циклічних нуклеотидів (АМФ, ГМФ тощо) останнім часом виникло уявлення про вторинні передавачі (медіатори). Доведено, що у дії багатьох медіаторів, гормонів і ЛР беруть участь циклічні нуклеотиди. Наприклад, адреналін стимулює фермент аденілатциклазу, яка збільшує синтез цАМФ, а остання активує фосфорилазу.

Вплив ЛР на активність ферментів. Дія деяких ЛР базується на активації (індукції) або пригніченні (інгібуванні) активності певних ферментів. Наприклад, барбітурати, особливо фенобарбітал, викликають індукцію мікросомних ферментів печінки, що веде до прискорення їх метаболізму і розвитку звикання до них. Крім того, це відображається і на швидкості біотрансформації сполук з інших хімічних груп.

Серед ЛР нерідко зустрічаються специфічні інгібітори ферментів. Наприклад, фізостигмін, прозерин й інші антихолінестеразні засоби пригнічують активність ацетилхолінестерази, яка руйнує ацетилхолін, і тим самим підвищують збудливість холінергічної системи. Інгібітори моноамінооксидази (ніаламід) перешкоджають руйнуванню катехоламінів (адреналіну, норадреналіну), що веде до збудження адренергічної системи.

Фізико-хімічний вплив ЛР на мембрани клітин лежить в основі змін транспорту різних іонів через клітинні мембрани. Наприклад, верапаміл, ніфедипін – «антагоністи іонів кальцію» - гальмують проходження іонів кальцію через «повільні» канали клітинних мембран. Це істотно відбивається на функції серцево-судинної системи.

Пряма хімічна взаємодія ЛР з молекулами або іонами організму (або що потрапили в організм) лежить в основі корекції явищ ацидозу або алкалозу, нейтралізації соляної кислоти антацидними засобами, утворення хелатних сполук з антидотами при отруєнні деякими хімічними речовинами.

Повторне вживання ЛЗ може приводити до посилення або ослаблення їх дії, а також до розвитку явищ медикаментозної залежності.

Посилення ефектів може бути наслідком кумуляції (накопичення) самої речовини в організмі (матеріальна кумуляція) чи кумуляції його ефектів. Матеріальна кумуляція виникає при повторному введенні ЛР, що повільно виводяться з організму (броміди, дигітоксин тощо). Накопичення ЛР в організмі може привести до токсичних явищ. Для попередження отруєння дозування таких препаратів і режим їх застосування повинні проводитися з урахуванням кумулятивних властивостей. При захворюваннях печінки і нирок явища кумуляції можуть посилюватися.

Ослаблення ефектів ЛР при повторному їх застосуванні називається звиканням або толерантністю. Гостра форма звикання (в межах декількох годин) носить назву тахіфілаксія. Яскравим прикладом тахіфілаксії може служити значне зменшення гіпертензивної дії ефедрину при повторних введеннях протягом декількох годин. Причиною цього є те, що ефедрин – адреноміметик непрямого типу дії.

Медикаментозна залежність (пристрасть) виникає при повторному введенні деяких ЛЗ й інших речовин, що викликають ейфорію. Медикаментозна залежність може бути психічною або фізичною, або їх поєднанням. Речовини, що викликають залежність, часто називають наркотиками, а саме явище – наркоманією. При психічній залежності утримання від приймання наркотика супроводжується неприємними відчуттями душевного дискомфорту. При фізичній залежності дискомфорт посилюється фізичними розладами (синдром абстиненції). Чергова порція наркотика тимчасово усуває явище абстиненції.

Сенсибілізація (sensibilis лат. чутливий) – це підвищення чутливості при повторному введенні. У механізмі цього явища – утворення міцних зв’язків з білками (гаптен - антиген) з наступним розвитком медикаментозної алергії– через 7-12 днів або при повторному лікуванні на перше введення. Можливий розвиток перехресної алергії до речовин з подібною хімічною будовою (новокаїн – сульфаніламіди, дикаїн, анестезин; бензилпеніцилін – пеніциліновий ряд і цефалоспорини, карбапенеми, монобактами).

Ідіосинкразія (idios - інший) – це спотворена чутливість організму до ЛР, зумовлена генетичними порушеннями, дефіцитом ферментів.

При застосуванні більшої частини антибактеріальних засобів, як і при вживанні імунодепресантів, глюкокортикостероїдів можливі пригнічення імунітету, дисбактеріоз – порушення природного складу шкіри і слизових, розвиток суперінфекції і хіміорезистентності мікроорганізмів, тобто появляються штами мікроорганізмів, нечутливі до антибіотиків.

При повторних введеннях можливі прояви специфічних побічних ефектів як от від тетрацикліну – гепатотоксичність, від клонідину – сухість слизових.

Віддалені шкідливі наслідки: У перші дні – тижні вагітності для ембріона шкідливі багато препаратів, особливо гормони, цитостатики, сульфаніламіди, нікотин, аспірин, тетрациклін (ембріотоксичність). Тератогенність можлива у 5 тиж - 3-4 міс вагітності, коли фармакологічні агенти порушують процеси ембріогенезу й органогенезу, тому характерна аномаліями розвитку плода від багатьох препаратів, у т.ч. гіпоглікемічних засобів, етилового спирту, індометацину, фенобарбіталу. Фетотоксичність може розвинутися під впливом ЛЗ від 4 місяців вагітності до її завершення. Це порушення життєдіяльності органів плода в результаті дії ліків на нього (передчасне зарощення артеріальної протоки під впливом нестероїдних протизапальних ЛЗ, пригнічення дихання від дії резерпіну).

Мутагенністю називають вплив ЛЗ (найчастіше цитостатиків) на статеві клітини в процесі життя людини і навіть у період розвитку ембріона, що може привести до аномалій розвитку у дітей і в наступних поколіннях, боуспадковується . Канцерогенними називають лікарські речовини, які через певний відрізок часу можуть викликати ріст злоякісних пухлин.

На клінічну ефективність лікарських препаратів впливають властивості самої лікарської речовини, стан організму і зовнішнє середовище.

Мають значення фізичні властивості ЛР: її агрегатний стан, молекулярна маса, ступінь дисоціації (від цього залежить характер та швидкість дії), шлях введення, лікарська форма. Відіграє роль розчинність ЛР в різних середовищах (неполярні сполуки добре розчиняються в ефірі, етанолі й мало у воді, полярні – розчинні у воді; недостатньо йонізовані, не проникають у кров, через бар’єри). Клінічна ефективність найбільше залежить від дози препарату й концентрації , в якій його вводять.

Має значення при визначенні фармакодинамічної ефективності ЛЗ стан організму – вид тварин (для визначення ефективності серцевих глікозидів використовують серця жаб і голубів) і раса людини (чорношкірі люди мають іншу чутливість до певних речовин – гіпотензивний ефект у сечогінних засобів недостатній); маса тіла і стать; вік і спадкові чинники (знижена активність або повна відсутність ферментів, які приймають участь у біотрансформації ЛЗ; індивідуальна чутливість (алергічні реакції ) і хворобливість організму (при патології печінки і нирок активність і токсичність ЛР підвищується).

З факторів зовнішнього середовища на клінічну ефективність ЛЗ впливають чинники, які змінюють стан нервової системи хворого, температура оточуючого середовища, гіпоксія (підвищення токсичності серцевих глікозидів, снодійних), іонізуюче випромінювання і фотосенсибілізація. Важливу роль відіграють добові (циркадні ритми), які можуть підвищувати ефективність ліків в менших дозах. Режим харчування і вживання ліків у залежності від прийому їжі можуть знижувати ефективність ліків, як і водне навантаження, яке сприяє швидшому виведенню ліків.

Анатомо-фізіологічні особливості організму людини різних вікових періодів, які впливають на фармакокінетику й фармакодинаміку ЛП.

Вплив віку на фармакокінетику і фармакодинаміку ЛЗ виявляється в основному у новонароджених дітей і осіб літнього віку (старших 60 років). Особливості реакції дитячого організму на ЛЗ є предметом педіатричної фармакології, а в літньому віці – геріатричної фармакології.

Особливості фармакокінетики ЛР у новонароджених:

• всмоктування ЛР з ШКТ відбувається повільніше, ніж у старших дітей;

• через тонку, добре васкуляризовану шкіру легко всмоктуються жиророзчинні препарати;

• всмоктування ЛР після ін’єкцій залежить від периферійної вазомоторної нестабільності, відносно невеликої маси скелетних м’язів і підшкірного жиру з високим відсотком води;

• у новонароджених менше білків в плазмі крові, що обумовлює збільшення вільної фракції ЛР в крові;

• під впливом ЛР легко утворюється метгемоглобін і може мати місце гемоліз еритроцитів;

• гістогематичні бар’єри, особливо гематоенцефалічний, значно проникніші;

• інактивація ЛР в печінці й інших органах відбувається значно повільніше у зв’язку з недосконалістю багатьох ферментів;

• виведення ЛР значно повільніше, ніж у дорослих, у зв’язку з низькою фільтраційною й секреторною здатністю нирок.

Особливості фармакодинаміки ЛР у новонароджених. У дітей часто зустрічається зміна чутливості рецепторів до різних ЛР. Крім того, існують великі індивідуальні відмінності стосовно стандартних дозувань ЛЗ. Частота непрогнозованих реакцій на введення ЛЗ у новонароджених у 3-5 разів вища, ніж у дорослих.

У дітей (особливо у новонароджених) сильніше виявляються ефекти, властиві стимуляції парасимпатичних нервів, особливо блукаючого нерва, і слабше – з боку симпатичних нервів. У ряді випадків побічні реакції на ЛЗ у новонароджених обумовлені генетичними порушеннями.

У житті дитини умовно можна виділити декілька періодів, під час яких виявляються значні відмінності фармакокінетики і фармакодинаміки. Це перинатальний період (з 28 до 40 тижнів внутрішньоутробного розвитку) і ранній неонатальний (від народження до кінця 1-го тижня). Неонатальний період обмежується 4 тижнями життя дитини. Має значення ступінь доношеності дитини та її маса. Потім виділяють періоди до одного року, від 1 до 3 років. У дітей старших за 5-річний вік основні клініко-фармакологічні параметри мало відрізняються від тих же параметрів дорослих..

Особливості фармакотерапії в похилому і старечому віці. При фармакотерапії осіб похилого і старечого віку необхідно враховувати вікові особливості функціонування основних органів і систем, відповідальних за всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення ЛР. У хворих цього віку змінюється чутливість рецепторних систем до ЛР, збільшується число побічних явищ. У зв’язку з цим необхідно враховувати можливість зміни як фармакокінетики, так і фармакодинаміки більшості препаратів.

Відомо, що з віком значно змінюються секреторна і моторна функції шлунково-кишкового тракту: підвищується рН в шлунку, сповільнюються абсорбція й евакуація, що призводить до зниження біодоступності багатьох ЛР.

Особливо важливе значення для метаболізму ЛР має зниження з віком активності ферментів печінки. Змінюється також елімінація ЛР у зв’язку із зменшенням ниркового кровотоку і числа функціонуючих клубочків, сповільнюється канальцева екскреція.

У літньому віці необхідно уникати великих навантажень лікарськими препаратами, недопустима поліпрагмазія. Слід обмежуватися як можна меншою кількістю ЛЗ, початкові дози яких рекомендується зменшувати в 2 рази у порівнянні з дозами для осіб середнього віку.

Головним чином це відноситься до серцевих глікозидів, седативних, антигіпертензивних препаратів, нейролептиків, наркотичних анальгетиків. У той же час антибіотики й інші протимікробні засоби призначають у звичайній дозі за загальною схемою.

Для попередження медикаментозної інтоксикації необхідно слідкувати за водним і сольовим режимом хворих, добовим діурезом. Підвищення ефективності фармакотерапії можна досягти призначенням комбінацій ЛЗ в малих дозах із подібним лікувальним ефектом, проте з різними механізмами дії (що діють на різні ланки саморегуляції організму).

Для профілактики і лікування передчасного старіння застосовують так звані геріатричні засоби, до яких відносяться полівітаміни, апілакотерапія (маткове молочко), адаптогени, новокаїнотерапія, тканинна терапія (суспензія плаценти).

Сучасні методи контролю терапевтичної дії лікарських препаратів. Сучасні лікарі й провізори постійно стикаються все з новими і новими ліками, досвід роботи з якими, на жаль, інколи обмежений, а в деяких випадках - відсутній. Причин тут декілька: кількісний номенклатурний «вибух» ліків в умовах формування ринку, інформаційні недоліки, труднощі організаційного, правового, регламентного й кадрового забезпечення на сучасному етапі й т. п. Все це вимагає розвитку і вдосконалення системи всестороннього контролю за ефективністю й безпечністю при вживанні вже зареєстрованих лікарських засобів (відповідно до вимог ВООЗ, регламентів Ради Європи, чинного законодавства України) як одного з магістральних напрямів здійснення державної політики в галузі ліків і, взагалі, охорони здоров'я населення України. Прийом будь-якого лікарського засобу пов'язаний з певним ризиком. Ступінь ризику залежить від властивостей препарату, лікаря, який виписує його, хворого та його оточення Часто ризик настільки незначний, що його не слід приймати до уваги, але інколи він істотний. Тому лікарю завжди необхідно вирішувати питання користі/ризику того лікарського засобу, який він вважає за доцільне призначити. Ризик не слід розглядати без врахування побічних ефектів лікарських засобів.

Рідкі, але серйозні, побічні ефекти, що можуть з'являтися вже після затвердження лікарського засобу, постійно підтверджують необхідність оцінки його безпечності, а також ефективності і адекватності вживання на різних рівнях системи охорони здоров'я після надходження у продажу.

Після встановлення зв'язку між фармакологічним і побічним ефектом виникає необхідність дати кількісну оцінку ризику, тобто вірогідності того, що виявлений побічний ефект буде проявлятись внаслідок даного лікування. У зв'язку з цим в останні 15 років інтенсивно розвивається фармакоепідеміологія, яка допомагає зрозуміти схеми і дози вживання ліків, а також їх реальний вклад в охорону здоров'я. Одним з її напрямів є вивчення побічної дії лікарських засобів. Для оцінки вірогідності того, що даний фармакологічний ефект пов'язаний з побічним ефектом, який спостерігається, використовують два критерії - ризик відносний і ризик неминучий (атрибутивний). Відносний ризик - це відношення проявленої побічної дії в експериментальній групі до частоти її проявів у контрольній. Відносний ризик, рівний «1», означає, що зв'язок між фармакологічною дією і відповідними захворюваннями відсутній. Якщо відносний ризик більший ніж «1», то це означає, що серед осіб-учасників дослідження в експериментальній групі вірогідність розвитку захворювання вища, ніж у контрольній групі. Тому чим вищий відносний ризик, тим міцніший вказаний вище зв'язок. Відносний ризик менше «1» означає, що в учасників експериментальної групи вірогідність розвитку захворювання нижча, ніж в учасників контрольної групи. В останньому випадку ліки можуть проявляти лікувальний захисний ефект. Атрибутивний ризик (іноді його називають ще надмірним ризиком) — це абсолютна різниця рівнів розповсюдженості побічних ефектів в експериментальній і контрольній групах. Атрибутивний ризик дає уявлення про вплив ятрогенних захворювань населення в цілому на ефективність лікування. Доброякісні, але часті, ускладнення можуть мати значно більший вплив на загальну захворюваність і/або смертність, ніж серйозніші ускладнення, які виникають рідко.

Методами дослідження ефективності й безпечності лікування є:

• офіційні клінічні випробування, які дозволяють виявляти лише часто виникаючі побічні реакції, тому що проводяться на обмеженому контингенті хворих (до 300); частота побічних реакцій складає 1:200;

• епідеміологічні дослідження, які проводяться після дозволу лікарського засобу до широкого вживання (включають 5000-10000 і більше хворих), виявляють побічні ефекти, які не очікуються;

• система реєстрації окремих повідомлень про побічні ефекти;

• загальнонаціональні статистичні дослідження;

• контрольовані клінічні дослідження (при вивченні нових лікарських засобів).

У спонтанній системі звітів про підозрювану побічну дію лікарями використовуються спеціально розроблені карти або звітні форми. Ці дані концентруються й аналізуються у національних або регіональних центрах. При цьому підході спеціально підготовлений медичний персонал проводить спостереження за пацієнтами, які госпіталізовані у відповідно підібрані палати, аналізує історії хвороби і проводить формалізоване опитування пацієнтів і лікарів. Обробка медичної інформації та комп'ютерні бази даних в наш час існують в декількох варіантах технологій: Обробка медичної інформації й комп'ютерні бази даних у наш час існують у декількох варіантах технологій: у вигляді комп'ютеризованого збору й аналізу як медичної інформації, так і прописів призначень ліків у всіх хворих; відновлення зв'язків між даними при виписці із стаціонару і призначеннями у всіх хворих, що одержують фармакотерапію у відповідній галузі охорони здоров'я та у вигляді встановлення зв'язків між медичною інформацією і платіжними вимогами аптек.

У наш час не викликає сумніву, що багатьом побічним ефектам можна запобігти при вдумливішому відношенні лікарів до призначення препаратів. При цьому необхідно, щоб лікарі не лише дуже чітко знали особливості організму кожного хворого, але і максимально вичерпано розуміли специфічні особливості лікарських засобів.

Доцільним і правильним є запровадження у клініках посади клінічного провізора, котрий буде проводити моніторинг медикаментозної ефективності й безпечності ЛЗ. Він повинен здійснювати первинну експертизу фармакотерапевтичних призначень за критеріями відповідності показань, протипоказань, особливостей застосування і взаємодії ЛЗ, що вказані в Інструкції для медичного застосування ЛЗ протягом не пізніше 48 годин шляхом аналізу первинної документації. Аналогічно він здійснює таку саму заключну експертизу результатів лікування після вибуття хворого зі стаціонару ( у випадку смерті – перед розтином) не пізніше 48 годин. Клінічний провізор в міру виявлення вносить інформацію щодо побічних реакцій чи відсутності ефективності ЛЗ до бази даних моніторингу, аналізує ці результати і звітує регулярно перед керівником лікувального закладу.

Клініко-фармакологічні проби. У медичній практиці використовується багато функціональних проб. Це методи дослідження, при яких на певну систему організму впливають зовнішні фактори, що змінюють організм людини, і внаслідок чого провокуються патофізіологічні стани й починає проявлятися скрита чи трудно діагностована патологія. Коли захворювання відоме, пробу проводять для визначення ступеня її вираженості або для визначення компенсаторних можливостей певної системи організму. Наприклад, проба з фізичним навантаженням для діагностики ішемічної хвороби серця чи класу стабільної стенокардії, чи визначення ступеня серцевої недостатності.

Клініко-фармакологічні проби використовуються з тією ж метою, але при застосуванні лікарських засобів. Фармакологічні проби можуть також використовуватись з діагностичною метою. Наприклад, гістамінова проба викликає виділення шлункового соку і в залежності від введеної дози гістаміну на кг маси тіла відбувається максимальна чи субмаксимальна стимуляція слизової шлунка, що дозволяє відрізнити гастрит зі збереженою секреторною функцією від атрофічного гастриту. Іноді фармакологічні проби проводять для провокації певного патологічного стану – для провокації спазму коронарних артерій проводять ергометринову чи ацетилхолінову, дипиридамолову проби. Підчас клініко-фармакологічних проб проводять детальне візуальне спостереження лікаря за хворим, крім того, кардіологічні проби проходять з ЕКГ- і/чи Ехо-КГ-контролем, контролем артеріального тиску, частоти серцевих скорочень.

Дозування ліків. Дія ЛР в дуже великій мірі визначається їх дозою. Доза – це та кількість речовини, яка потрапила в організм. Розрізняють дози терапевтичні (лікуючі), які поділяються на порогові, середні й максимальні. Дози ще бувають разовими, добовими й курсовими. При необхідності швидко створити високу концентрацію ЛР в організмі перша доза (ударна) перевищує подальші. Для порівняльної оцінки ЛР удаються до таких понять, як середня ефективна доза (ЕД₅₀) – доза або концентрація речовини, що дає ефект 50% від максимального при градуйованих реакціях, а при альтернативних – у 50 % досліджуваних.

Мінімальні дози, в яких ЛР викликають початковий біологічний ефект, називають пороговими або мінімальними діючими дозами. У фармакотерапії найчастіше користуються середніми терапевтичними дозами. Якщо при їх призначенні ефект недостатньо виражений, дозу підвищують до вищої терапевтичної дози. Подальше підвищення дози небезпечне токсичною дією (токсична і смертельна дози).

Для визначення межі безпечності ЛР використовують такі показники, як терапевтичний індекс або широта терапевтичної дії. Це діапазон між мінімальною терапевтичною і мінімальною токсичною дозою ЛЗ. Чим вона більша, тим безпечніший лікарський засіб. Зазвичай цей показник встановлюється в експериментах на тваринах і є відношенням середньої токсичної або середньої летальної дози (ЛД₅₀) до середньої ефективної дози (ЕД₅₀).

Значення клінічних та лабораторно-інструментальних методів дослідження хворого як критеріїв ефективності та безпечності медикаментозної терапії. Ефективність і переносимість ЛЗ, тривалість лікування залежать від патологічного процесу, який оцінюють за допомогою об’єктивних критеріїв. Призначаючи препарат, лікар повинен уявляти, яку дію він здійснює, за динамікою яких суб’єктивних і об’єктивних ознак, лабораторних чи інструментальних показників і через який час треба слідкувати, коли і які дослідження треба проводити.

Важливими є різні аспекти тривалого вивчення дії різних препаратів (регрес гіпертрофії лівого шлуночка під впливом гіпотензивних препаратів, вплив їх на ліпідний обмін через 6-9 місяців терапії). Важливе значення має визначення можливого терміну настання дії ЛЗ. Так, контроль за ефективністю антибіотика при лікуванні пневмонії ведуть за таким принципом - коли температура не знижується, стан хворого не покращується через 2-3 дні, препарат слід поміняти на інший у відповідності з результатами бактеріологічного дослідження мокротиння.

Існують різні критерії дослідження ефективності препаратів – контроль за величиною артеріального тиску при одноразовому вимірюванні чи добовому моніторуванні, за ЕКГ-показниками при лікуванні антигіпертензивними і судинними препаратами, за діурезом, виділенням електролітів з сечею і кількість їх у крові при вживанні діуретичних препаратів, за рівнем глюкози в крові й сечі, ацетонурією при лікуванні цукрового діабету.