Маркеры повреждения миокарда

В настоящее время инфаркт миокарда (ИМ) представляется как динамический процесс, развитие которого происходит как во времени, так и в пространстве. В результате дефектов, возникающих в цитоплазматических мембранах миокардиоцитов, белки и ферменты, лока­лизующиеся в цитоплазме, поступают в кровь больного ИМ со скоростью, зависящей в пер­вую очередь от размера молекул этих белков и ферментов. Изменение концентрации белков миокарда в сыворотке крови зависит также от скорости их элиминации из кровотока. Не­большие молекулы, например миоглобин, выводятся очень быстро, а большие, такие как ЛДГ, медленно. Поэтому содержание каждого белка при ИМ имеет свою кинетику.

Диагностика ИМ по-прежнему является сложной задачей. Особенно большие трудности вызывает диагностика инфаркта у пожилых пациентов, при повторных инфарктах, у лиц с сопутствующими заболеваниями. В настоящее время диагностика ИМ базируется на трех со­ставляющих: 1) клинической картине; 2) изменениях на ЭКГ; 3) повышении уровня фер­ментов в крови (КК, ЛДГ и их изоферменты) [Алперт Дж., Френсис Г., 1994]. В случае трансмурального ИМ его диагностика обычно не вызывает больших затруднений (клиника, ЭКГ, гиперферментемия). Диагностика микроинфарктов миокарда, которые с терапевтичес­кой и прогностической точки зрения сравнимы по важности с трансмуральными, значитель­но затруднена. Чувствительность традиционных лабораторных тестов — определение ACT, АЛТ, ЛДГ, КК, КК-МВ недостаточна из-за значительной вариации нормальных (референт­ных) величин и из-за короткого времени появления этих ферментов в крови и небольшого повышения их уровня. Аналогична ситуация с диагностикой нестабильной стенокардии. Диагностика ИМ по повышению уровня ферментов усложняется из-за сопутствующих забо­леваний или повреждений скелетных мышц. Однако лабораторной диагностике — динамич­но развивающейся дисциплине медицины — с введением в клиническую практику таких маркеров ИМ, как тропонин Т и I удалось преодолеть эти трудности. В настоящее время ла­бораторным исследованиям отводится ведущая роль в диагностике ИМ. По изменениям уровня маркеров ИМ можно получить значительно более информативные данные для диа­гностики и для оценки эффективности проводимого лечения, чем с использованием других методов [Чазов Е.И., 1992].

Общая креатинкиназа (кк) в сыворотке

Уровень активности КК в норме 10—195 МЕ/л.

КК обратимо катализирует фосфорилирование креатина с помощью АДФ. Наиболее бо­гата КК скелетная мускулатура, сердечная мышца, меньше ее в мозге, щитовидной железе, матке, легких. Наибольшее диагностическое значение имеют следующие изоферменты КК: КК-ММ (мышечный), КК-МВ (сердечный), КК-ВВ (мозговой). Повышение активности КК в сыворотке крови наблюдается из-за выхода фермента из клеток при их повреждении.

При ИМ поступление КК из сердечной мышцы в сыворотку опережает другие фермен­ты, поэтому определение КК нашло наиболее широкое применение в ранней диагностике инфаркта миокарда. Увеличение активности КК находят у 95—99 % больных ИМ [Захария Е.А. и др., 1989]. КК повышается уже через 2—4 ч после острого приступа, достигая макси­мума через 24—36 ч, превышая нормальные величины в 5—20 раз. Следует подчеркнуть, что уровень КК сравнительно быстро возвращается к норме (на 3—6-е сутки). Поэтому в случа­ях, когда определение КК не было выполнено в этот период после развития инфаркта, труд­но рассчитывать на помощь этого показателя в диагностике. В то же время именно быстрота динамики КК делает определение этого фермента особенно ценным для распознавания по­вторных инфарктов, которые, не давая четких электрокардиографических изменений, могут вызывать повторный подъем активности КК (для выявления их рекомендуют повторные ре­гулярные исследования). Исследование активности КК существенно важно при атипичном течении ИМ и отсутствии типичных электрокардиографических изменений, что наблюдает­ся при блокаде пучка Гиса, при аритмиях, после терапии дигиталисом и в тех случаях, когда у больного уже был инфаркт. Изменения активности ферментов при остром инфаркте мио­карда представлены в табл. 4.34.

Известно, что процесс некротизации сердечной мышцы является динамическим, и у 70—80 % больных инфарктом миокарда происходит распространение зоны инфаркта в пер­вые 3—5 дней заболевания. Поэтому практически важной является возможность определе-

181

Таблица 4.34. Изменение активности ферментов при остром инфаркте миокарда

Фермент	Начало увеличения активности, ч	Максимум увеличения активности, ч	Возвращение к норме, сут	Кратность увеличения, раз
ACT КК лдг	4-6 2-4 8-10	24-48 24-36 48-72	4-7 3-6 8-9	в 2-20 в 3-30 в 2-4

ния динамики процесса некротизации при инфаркте миокарда или его прекращения. А.И. Грицюк с соавт. (1989) предложили способ оценки процессов некротизации при ин­фаркте миокарда, который основан на серийном исследовании активности КК через равные промежутки времени. Затем определяют изменение активности КК в единицу времени и рассчитывают коэффициент скорости изменения активности КК (Кт) по формуле:

_Кт_ Е„-Е| E,(t_n-ti)'

где Е, — исходная активность фермента; Е_м — активность фермента в динамике; t_n — исход­ное время; t, — время исследования активности КК в динамике.

Известно, что граница коэффициента выведения КК из кровотока для больных инфарк­том миокарда составляет 0,072±0,03б час"¹. Следовательно, при значениях Кт большем, чем 0,036 час~',определяют продолжающийся процесс некротизации при инфаркте миокарда, не­смотря даже на снижение активности КК.

Исследование активности КК у больных с инфарктом миокарда надо проводить, как только появится такая возможность. Периодичность исследования КК в сыворотке в первые сутки — каждые 4 ч, на вторые сутки — через 6—8 ч, далее с более длительным интервалом [Яблучанский Н.И., Рудинский Н.Ф., 1986].

Повышение активности КК в крови не является специфическим для инфаркта миокар­да. КК повышается в отдельных случаях при миокардитах, миокардиодистрофиях различно­го происхождения. Но ферментемия у этих больных умеренная и более длительная и обычно соответствует фазе максимальной активности процесса. Значительное повышение активнос­ти КК в сыворотке крови наблюдается при травматических повреждениях скелетной муску­латуры и заболеваниях мышечной системы. Так, при прогрессирующей мышечной дистро­фии (миопатия) активность КК может увеличиваться в 50 и более раз по сравнению с нор­мой, что используется в качестве диагностического теста. Следует заметить, что при нейро-генных дистрофиях (миастения, нейральная мышечная атрофия, атаксия Фридрейха и др.) активность КК в крови чаще остается в пределах нормы. Для того чтобы отдифференциро­вать ИМ от повреждения мышц, определяют отношение КК/АСТ. При ИМ это отношение меньше 10; если оно больше 10, то можно говорить о повреждении скелетной мускулатуры.

Высокая активность КК наблюдается при самых различных нарушениях ЦНС: шизо­френии, маниакально-депрессивном психозе, синдромах, вызываемых психотропными ле­карствами. Активность КК возрастает после хирургических операций, причем способ и про­должительность анестезии отражается на послеоперационном уровне активности КК.

Необходимо учитывать, что повышение активности КК возможно при приеме алкоголя и после назначения препаратов, активирующих фермент (например, преднизолон).

Активность КК повышается при гипотиреозе; при тиреотоксикозе наблюдаются необы­чайно низкие значения активности КК.

MB -фракция креатинкиназы (КК) в сыворотке

Уровень активности MB-фракции КК в норме составляет 6 % от общей активности КК, или 0—24 МЕ/л.

Общая КК в сердечной мышце состоит из двух изоферментов: КК-ММ (около 60 % общей активности) и КК-МВ (около 40 % общей активности), КК-ВВ отсутствует. КК-МВ — димер, состоит из двух субъединиц: М (мышечная) и В (мозговая). Тем не менее МВ-фракция

182

не считается кардиоспецифической. Скелетные мышцы содержат до 3 % этой фракции. По­вышение активности КК-МВ наиболее специфично для инфаркта миокарда. При инфаркте миокарда КК-МВ более 6 % общей КК, увеличение наблюдается уже через 4—8 ч после остро­го приступа, максимум достигается через 12—24 ч, на 3-й сутки активность изофермента воз­вращается к нормальным значениям при неосложненном течении инфаркта миокарда. При расширении зоны инфаркта активность КК-МВ повышена дольше, что позволяет диагности­ровать инфаркт пролонгированного и рецидивирующего течения. Максимум активности КК-МВ часто достигается раньше максимума активности общей КК. Величина повышения КК и КК-МВ соответствует величине пораженной зоны миокарда. Если в первые часы ИМ больно­му начали проводить тромболитическую терапию, то пик активности КК и КК-МВ может по­явиться раньше, чем обычно, что объясняется более быстрым вымыванием фермента из пора­женной зоны. Активность МВ-фракции при ИМ колеблется от 6 до 25 %.

Проведенные исследования показали, что у 3 % людей обнаруживаются атипичные изо-ферменты КК. У этих лиц общая КК в норме, но повышена МВ-фракция, как при ИМ. Из­вестны 2 типа макро-КК: тип 1 — у 2 % людей, тип 2 — у 1 %. Макро-КК, тип 1 обнаружи­вается у женщин пожилого возраста и не связан с каким-либо заболеванием. Этот изоэнзим может обнаруживаться годами. Образуется он путем формирования комплекса КК-МВ с им­муноглобулинами, прежде всего с IgG, затем с IgA. Макро-КК, тип 2 наблюдается при тяже­лых заболеваниях (злокачественные опухоли, цирроз печени, тяжелая сердечная недостаточ­ность). Если улучшается состояние больного, то активность КК снижается. Этот тип пред­ставляет собой агрегат олигомеров митохондриальной КК. Наличие макро-КК можно запо­дозрить, если процент МВ-фракции превышает 25 %. В отличие от ИМ динамическое на­блюдение за КК- и МВ-фракцией показывает их незначительные изменения во времени, что абсолютно не свойственно инфаркту.

Присутствие в крови ВВ-фракции может симулировать увеличение МВ-фракции, вплоть до превышения уровня МВ-фракции над общей КК. КК-ВВ появляется при наруше­нии гематоэнцефалического барьера (после операций на мозге или при травме мозга). ВВ-фракция также появляется при серьезных повреждениях кишечника и после родов (особен­но при кесаревом сечении).

Повышение общей КК- и МВ-фракции выявляются после операций и при диагности­ческих нехирургических манипуляциях на сердце. Радиотерапия грудной области также может вызвать небольшую гиперферментемию. Тахиаритмия или сердечная недостаточность редко вызывает подъем активности КК и КК-МВ.

Повышение фракции КК-МВ в отдельных случаях наблюдается при миокардитах и ми-окардиодистрофиях различного течения (наиболее часто при миодистрофии Дюшена). При остром миокардите КК- и КК-МВ могут быть нормальными или сильно увеличенными, по­хожими на ИМ, в зависимости от характера повреждения миокарда.

Повреждение скелетной мускулатуры сопровождается значительным увеличением ММ-фракции, которая может «симулировать» повышение МВ-фракции.

Заболевания и состояния, сопровождающиеся повышением уровня активности КК и КК-МВ.

1. Физический стресс и травмы мышц:

• увеличение мышечной массы в результате физических упражнений;

• физический стресс (перегрузка);

• хирургические вмешательства, прямая травма; внутримышечные инъекции;

• острый психоз; острое повреждение мозга, кома (некроз мышц при пролежнях);

• спазмы (эпилепсия, тетанус), роды;

• сильные ожоги; поражения электрическим током.

2. Дегенеративные и воспалительные повреждения:

• мышечная дистрофия;

• миозит (коллагенозы, вирусные инфекции, трихиннелез);

• миокардит.

3. Токсические поражения мышц:

• острое алкогольное отравление, белая горячка;

• экзогенная интоксикация (бромиды, барбитураты, угарный газ);

• тетания;

• лекарственные вещества (клофибрат, бронхолитики);

• токсический рабдомиолиз (героин, амфетамины);

• злокачественная гипертермия.

183

4. Метаболические поражения мышц:

• гипотиреоз;

• метаболический рабдомиолиз (гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперосмолярные состояния);

• гликогеноз (тип V).

5. Гипоксические поражения мышц: шок, периферическая эмболия, гипотермия.

Очень высокая активность КК часто наблюдается при спазмах, гипоксии скелетных мышц, вызванной шоком, токсическим повреждением и очень редко генетическими нару­шениями метаболизма гликогена или липидов.

MB-фракция креатинкиназы (КК-МВ mass) в плазме

Концентрация КК-МВ mass в плазме в норме составляет менее 5 мкг/л [Bakker A.J. et al., 1994].

В настоящее время широко используется иммуноингибиторный анализ активности КК-МВ. Вместе с тем присутствие атипичных форм КК и активности аденилаткиназы (вследст­вие гемолиза эритроцитов) в сыворотке может приводить к ложноположительным результа­там. Более того, активность КК-МВ в сыворотке редко увеличивается в первые 4—8 ч после приступа загрудинной боли, что ведет к снижению диагностической чувствительности дан­ного метода исследования в раннем периоде ИМ. Вместо измерения активности КК-МВ в последнее время активно используют двухсайтовый иммуноэнзимометрический анализ, по­зволяющий измерять концентрацию изофермента КК-МВ mass. В основе метода определе­ния концентрации КК-МВ mass лежит связывание антител с его М-субъединицей и других антител — с В-субъединицей. Чувствительность метода составляет 0,2 мкг/л.

Патологическое увеличение концентрации КК-МВ mass при ИМ в плазме крови проис­ходит раньше (чаще в первые 2—4 ч), чем активности КК-МВ и активности КК. Среднее различие между первым увеличением концентрации КК-МВ mass и повышением активности КК и КК-МВ составляет 1 час. Пик всех маркеров наступает раньше у пациентов с ранней реперфузией в случаях инфаркта с Q зубцом на ЭКГ. Значительных различий во времени пика значений КК-МВ mass (происходит через 12—14 ч после приступа острых болей) и ак­тивности КК-МВ не выявлено. Уровень повышения концентрации КК-МВ mass в плазме при ИМ сильнее отличается от нормы, чем увеличение активности КК-МВ у тех же самых пациентов. Хотя степень увеличения (рассчитывается по отношению пикового значения к верхней границе нормы) КК-МВ mass по сравнению с активностью КК-МВ и КК-МВ mass по сравнению с активностью КК хорошо коррелируют, рост концентрации КК-МВ mass зна­чительнее, чем двух других маркеров. Период увеличения концентрации КК-МВ mass в плаз­ме крови при ИМ, который позволяет поставить диагноз по биохимическим маркерам (диа­гностическое окно), длиннее для КК-МВ mass, чем для активности КК-МВ, и составляет в среднем 69 ч [Mair J.M.D. et al., 1991]. Концентрация КК-МВ mass в плазме крови возвраща­ется к норме в среднем через 70 ч.

Чувствительность и специфичность метода определения концентрации КК-МВ mass для диагностики ИМ в течение первых 4 ч с момента болевого приступа составляет 49 и 94 % со­ответственно, а через 4—12 ч 76 и 79 %. Соответствующие значения для активности КК со­ставляют 20-89 % и 59—83 %, а для активности КК-МВ — 16-87 % и 53—87 % [Bakker A.J. et al., 1994].

Определение концентрации КК-МВ mass — более чувствительный тест в диагностике инфарктов без Q зубца; при этом повышение КК-МВ mass больше коррелирует с повышени­ем активности КК, чем КК-МВ.

У 17 % больных с нестабильной стенокардией A.J. Bakker с соавт. (1994) выявили по­вышение концентрации КК-МВ mass в плазме крови, причем у 5 % пациентов результаты были выше 12 мкг/л. Результаты определения активности КК и КК-МВ у 95 % этих больных были в пределах нормы. ЭКГ признана ишемической у 21 % пациентов, неопределенной в 29 % случаев и в 50 % — нормальной.

Повышение уровня КК-МВ mass в плазме крови может быть выявлено у пациентов со стенокардией (7—9,1 мкг/л), миокардитом (до 20,9 мкг/л), кардиомиопатией вследствие пря­мой электроимпульсной терапии при фибрилляции желудочков (до 73,2 мкг/л), что отражает наличие микроинфарктов или диссеминированных поражений миокарда [By Thomas P. et al. 1996].

184

Ложноположительное повышение концентрации КК-МВ mass может быть выявлено у пациентов с травмами скелетных мышц, после хирургических операций, гипертонического криза, с недостаточностью кровообращения.

Для повышения специфичности диагностики ИМ и уменьшения ложноположительных результатов при оценке уровня концентрации КК-МВ mass в плазме крови, производителя­ми тест-систем рекомендуется использовать отсекающие значения, которые для КК-МВ mass составляют 7 мкг/л. Значения выше 7 мкг/л с большей вероятностью свидетельствуют о поражении миокарда.