И установление его этиологии

Клиничес­кое исполь­зование	Лабораторные показатели	Гиперплазия коры надпочечников		Опухоль коры надпочечников
		болезнь Иценко— Кушинга	эктопический АКТГ	карцинома	аденома
Диагноз	Кортизол плазмы: — утром — вечером — после малого дексамета-зонового теста Свободный кортизол в моче	Тили Н т Отсутствие понижения Т	Т т Отсутствие понижения РезкоТ	t т Отсутствие понижения РезкоТ	Т или Н т Отсутствие понижения Т
Этиология	АКТГ плазмы Кортизол плазмы после боль­шого дексаметазонового теста 17-КС в моче или ДГЭА-С плазмы	Верхняя гра­ница Н или Т 1 Н	t Отсутствие понижения Часто Т	и Отсутствие понижения Обычно резко Т	и Отсутствие понижения Н

Обозначения: Н — нормальные величины показателя; Т — повышение показателя; 4- — снижение показателя; 44 — резкое снижение показателя.

Кортикостероидсвязывающий глобулин (ксг) в сыворотке

Содержание КСГ в сыворотке в норме у мужчин — 323—433 нмоль/л, у женщин — 256— 393 нмоль/л; при беременности — 541 — 1031 нмоль/л.

КСГ синтезируется в печени и представляет собой гликопротеин, который связывает и участвует в транспорте кортизола, кортикостерона, прогестерона, 17<х-гидроксипрогестерона и в меньшей степени тестостерона. У здорового человека он связывает до 690 нмоль/л корти-

408

зола. При больших концентрациях гормона уровень свободного кортизола не пропорциона­лен его общему содержанию в плазме, так как КСГ не в состоянии связать основную часть кортизола. Например, при общей концентрации кортизола в плазме 1104 нмоль/л концент­рация свободного кортизола (около 276 нмоль/л) окажется в 10 раз выше, чем при общем уровне кортизола 276 нмоль/л. Определение уровня КСГ с общим кортизолом дает представ­ление об уровне свободного кортизола в крови.

Уровень КСГ в плазме регулируется различными факторами. Так, эстрогены и тиреоид-ные гормоны повышают уровень КСГ в плазме. КСГ повышен при активном гепатите, са­харном диабете. При гипофункции яичников, нефрозах, хронических болезнях печени уро­вень КСГ снижается. Изменение синтеза КСГ приводит к нарушению доставки гормонов к органам-мишеням и выполнению их физиологических функций. Врожденный семейный де­фицит КСГ обычно не сопровождается развитием синдрома гипер- или гипокортицизма.

Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С) в сыворотке

Таблица 9.10. Содержание ДГЭА-С в сыворотке в норме

Возраст	Пол	Уровень	ДГЭА-С
		м кг/мл	мкмоль/л
Новорожденные		1,7-3,6	4,4-9,4
1 мес—5 лет	Мужской Женский	0,01-0,41 0,05-0,55	0,03-1,1 0,1-1,5
6—9 лет	Мужской Женский	0,025-1,45 0,025-1,40	0,07-3,9 0,07-3,8
10—11 лет	Мужской Женский	0,15-1,15 0,15-2,60	0,4-3,1 0,4-7,0
12-17 лет	Мужской Женский	0,20-5,55 0,20-5,55	0,5-15,0 0,5-15,0
Взрослые: 19—30 лет 31-50 лет 51—60 лет старше 61 года	Мужской » » »	1,26-6,19 0,59-4,52 0,20-4,13 0,10-2,85	3,4-16,7 1,6-12,2 0,5-11,1 0,3-7,7
19-30 лет 31-50 лет Период беременности Предклимактерический период Постклимактерический период	Женский » » »	0,29-7,91 0,12-3,79 0,2-1,2 0,8-3,9 0,1-0,6	0,8-21,1 0,8-10,2 0,5-3,1 2,1-10,1 0,32-1,6

ДГЭА-С синтезируется в надпочечниках (95 %) и яичниках (5 %), выделяется с мочой и составляет основную фракцию 17-кетостероидов. Определение его концентрации в крови позволяет отказаться от определения в моче 17-кетостероидов. Уровень ДГЭА-С понижается у новорожденных во время первых трех недель жизни, в дальнейшем он повышается с 6-летнего возраста до 13 лет, достигая уровня взрослых. Появлению типичных признаков по­ловой зрелости предшествует повышение активности надпочечников, отражающееся на уровне ДГЭА-С. Низкий уровень ДГЭА-С в крови обнаруживают при задержке полового со­зревания. Обратное явление наблюдается при преждевременном половом созревании. Начи­ная с момента полового созревания и до 45—50 лет уровень ДГЭА-С в крови остается неиз­менным, а затем постепенно понижается. В репродуктивной эндокринологии его определе­ние в крови используют главным образом для того, чтобы отдифференцировать происхожде­ние андрогенов. Высокое содержание ДГЭА-С говорит об их надпочечниковом происхожде­нии, низкое — об их происхождении из семенников.

Вирилизирующие опухоли коры надпочечников — андростеромы — продуцируют избы­точное количество мужских половых гормонов — андрогенов. При лабораторных исследова­ниях у таких больных в крови выявляют значительно повышенный уровень ДГЭА-С и тес­тостерона, экскреция 17-КС с мочой увеличена.

409

17-а-Гидроксипрогестерон (17-ОНР) в сыворотке (тест на адреногенитальный синдром)

17-ОНР является стероидом, предшественником кортизола, обладающим натрий-уретическими свойствами. Гормон вырабатывается в надпочечниках, яичниках, яичках и плаценте. 17-ОНР в результате гидроксилирования превращается в кортизол. Содержание 17-а-гидроксипрогестерона в сыворотке в норме приведено в табл. 9.11.

Таблица 9.11. Содержание 17-а-гидроксипрогестерона в сыворотке в норме

Возраст	17-ОНР, нг/мл
Дети, пубертатный возраст:
мальчики	0,1-0,3
девочки	0,2-0,5
Женщины:
фолликулиновая фаза	0,2-1,0
лютеиновая фаза	1,0-4,0
постменопауза	<0,2

Определение 17-ОНР в крови играет ведущую роль в диагностике адреногенитального синдрома, который сопровождается гиперпродукцией корой надпочечников гормонов одной группы и снижением секреции другой. В основе адреногенитального синдрома (АГС) лежит наследственный дефицит различных ферментов, участвующих в биосинтезе стероидных гор­монов. Различают несколько форм АГС, клинические проявления которых зависят от дефи­цита конкретного фермента: 21-гидроксилазы, 11-р-гидроксилазы, 3-р-оксидегидрогеназы, P₄₅₀SCC (20,22-десполаза), 17-гидроксилазы. Общим для всех форм АГС является нарушение синтеза кортизола, регулирующего секрецию АКТГ по принципу механизма обратной связи.

Снижение содержания кортизола в крови способствует усиленному выделению перед­ней долей гипофиза АКТГ, что ведет к гиперфункции надпочечников, ее гиперплазии и уве­личению секреции стероидных предшественников, из которых синтезируются андрогены. Однако большое количество андрогенов не в состоянии по принципу обратной связи умень­шить выделение гипофизом АКТГ. В результате в коре надпочечников накапливается избы­точное количество 17-а-гидроксипрогестерона как из-за недостаточного его превращения в кортизол, так и вследствие усиленного его образования.

Наиболее часто (80—95 % всех случаев) обнаруживают недостаточность 21-гидроксила­зы, которая необходима для превращения 17-а-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и далее в кортизол. У каждой третьей больной с этим типом энзимного дефекта наблюдаются грубые нарушения синтеза кортизола и недостаточный синтез альдостерона [Серов В.Н. и др., 1995]. Клинически это выражается в синдроме потери соли. Организм не способен удер­живать натрий, в результате чего наступают потеря его с мочой, дегидратация, коллапс. Смерть детей обычно наступает в первые недели жизни.

Учитывая тяжесть заболевания АГС, быструю смерть детей при синдроме потери соли, выраженную вирилизацию половых органов у новорожденных с женским генетическим полом, вплоть до регистрации их как мальчиков, и возникающие трудности в дальнейшем лечении, а также психологические проблемы, решающее значение приобретают проблема выявления гетерозиготного носительства мутантного гена и проведение на этой основе пренатальной диагностики состояния плода. У гетерозиготных супругов вероятность рож­дения больного ребенка составляет 25 %. Пренатальная диагностика основана на определе­нии 17-а-гидроксипрогестерона в амниотической жидкости, так как надпочечники плода начинают функционировать на 3-м месяце внутриутробного развития. Постнатальная диаг­ностика основана на определении 17-а-гидроксипрогестерона в крови новорожденного. Высокий уровень 17-ОНР в крови или амниотической жидкости свидетельствует о нали­чии у больного АГС.

Менее тяжелая форма недостаточности 21-гидроксилазы имеет более поздние клини­ческие проявления — в период полового созревания или позднее. При данной клинической форме заболевания повышение уровня 17-а-гидроксипрогестерона в крови не столь выраже-

410

но, как при классической форме, а иногда вообще отсутствует. Однако его уровень резко по­вышается через 60 мин после внутривенного введения 0,25 мг АКТГ.

Важнейшую роль в диагностике АГС, обусловленного дефектом 21-гидроксилазы, иг­рают определение 17-а-гидроксипрогестерона, ДГЭА-С и тестостерона в крови и экскре­ция 17-КС с мочой, которые могут превышать норму в 5—10 раз и более. Эффективным методом дифференциальной диагностики является проба с дексаметазоном. Перед пробой у больного забирают кровь для определения 17-а-гидроксипрогестерона, а за сутки перед пробой собирают суточную мочу для определения 17-КС. Взрослым дают внутрь по 2 мг дексаметазона через каждые 6 ч после еды в течение 48 ч. После окончания приема декса-метазона повторно берут кровь и собирают суточную мочу. При АГС проба положитель­ная — уровень 17-а-гидроксипрогестерона в крови резко падает, а экскреция 17-КС с мо­чой снижается более чем на 50 %. При опухолях (андростеромах, арренобластомах) проба отрицательная, содержание гормонов не снижается или уменьшается незначительно.

17-Кетостероиды (17-КС) в моче

Концентрация 17-КС в моче в норме:

• дети младше 5 лет — 0—1,0 мг/сут, 15—16 лет — 1 — 10 мг/сут;

• женщины: 20—40 лет — 5—14 мг/сут.

• мужчины: 20—40 лет — 9—17 мг/сут.

После 40 лет происходит постоянное снижение выведения 17-КС.

17-КС мочи являются метаболитами андрогенов, секретируемых сетчатой зоной коры надпочечников и половыми железами. Лишь незначительная часть 17-КС мочи происходит из предшественников глюкокортикоидов (около 10—15 %). Определение 17-КС в моче необ­ходимо для оценки обшей функциональной активности коры надпочечников.

Снижение экскреции 17-КС с мочой часто (но не всегда) наблюдается при хронической недостаточности коры надпочечников; увеличение содержания 17-КС в суточной моче — при андростероме, болезни и синдроме Иценко—Кушинга и при врожденной гиперплазии коры надпочечников [Орлов Е.Н. и др., 1995].

Для диагностики врожденной гиперплазии коры надпочечников важно сочетание повы­шенной экскреции 17-КС с увеличением АКТГ-активности плазмы и низким или находя­щимся у нижней границы нормы уровнем кортизола в крови и 17-ОКС суточной мочи. Роль 17-КС в диагностике невелика, поскольку критерии оценки дексаметазоновых тестов выра­ботаны только для 17-ОКС суточной мочи и кортизола плазмы крови. Динамическое иссле­дование 17-КС не может быть рекомендовано для оценки эффективности медикаментозного лечения болезни Иценко—Кушинга, так как многие препараты, используемые для этой цели, избирательно подавляют синтез глюкокортикоидов, не влияя на величину секреции андрогенов.

Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться концентрация 17-КС в моче, представлены в табл. 9.12.

Таблица 9.12. Заболевания и состояния, при которых изменяется концентрация 17-КС в моче

Увеличение концентрации

Снижение концентрации

Синдром Иценко—Кушинга Адреногенитальный синдром Андрогенпродуцирующие опухоли коры надпочечников Вирилизирующие опухоли коры надпочечников Опухоли яичек Синдром Штейна—Левенталя Аденома и рак надпочечников Синдром эктопической продукции АКТГ Прием анаболических стероидов, производных фенотиазина, мепро-бомата, пенициллина, производных наперстянки, спиронолактона, кортикотропина, гонадотропина, метирапона, цефалоспоринов, тестостерона

Болезнь Адиссона Гипофункция гипофиза Повреждение паренхимы печени Гипопитуитаризм Гипотиреоз Нефроз Кахексия Прием резерпина, производных бензодиазепина, дексаметазона, эстрогенов, пероральных контра­цептивов, кортикостероидов

411