Глава 6

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРИЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

К экспериментальным приемам исследования относятся контролируе­мый, неконтролируемый, естественный эпидемиологический экспери­мент и моделирование эпидемического процесса.

Целью экспериментальных приемов исследования является доказатель­ство гипотез, количественная оценка эффективности средств и методов профилактики.

Экспериментальные эпидемиологические исследования подразумева­ют, как правило, искусственное вмешательство в естественный ход собы­тий («манипулирование» событиями), связанных со здоровьем человека и факторами, на него влияющими.

Контролируемый эксперимент — это проспективное исследование, в ходе которого исследователь активно внедряет (или имеет возможность управлять ими) один или несколько факторов, представляющих непо­средственный интерес, в то время как другие факторы остаются неизмен­ными или контролируются. Чаще всего изучаемыми факторами являются мероприятия, направленные на лечение и/или профилактику заболева­ний, поэтому еще один термин, которым обозначают данный вид эпиде­миологических исследований — эпидемиологические испытания.

Эпидемиологические испытания необходимы для того, чтобы изу­чить последствия проведения мероприятий, направленных на снижение риска возникновения заболеваний. Эти мероприятия в данном контек­сте часто называют вмешательствами. Оценке могут подвергаться самые различные вмешательства: применение новых лекарств/способов лече­ния, новые медицинские технологии, новые методы профилактики, но­вые программы скрининга/диагностики, новые методы организации медицинской помощи и т. п.

При этом изучаемыми исходами (события/явления, которые имеют­ся/отсутствуют после вмешательства) могут быть не только болезнь/вы­здоровление или смерть/выживание, но и отдельные клинические (лабо­раторные) тесты, субъективные признаки (данные опросов). Иногда в качестве зависимых переменных могут фигурировать такие исходы, как, например, «несостоятельность лечения/профилактики» и т. п. При оцен­ке эффективности комплекса мероприятий (программы контроля) изуча­ется часто не только непосредственный результат (снижение или преду­преждение заболеваемости), но и связанные с ним события, например: внедрение эффективной программы контроля внутрибольничных инфек­ций в стационаре приводит не только к снижению частоты возникнове­ния инфекций, но и меняет поведение персонала, приводит к переоценке приоритетов, изменению организации лечебно-диагностического про­цесса, уровня профессиональной подготовки и т. п. Эти исходы, хотя их и труднее измерить, также весьма важны.

Субъектами эпидемиологических испытаний могут быть больные (пациенты), здоровые добровольцы, родственники пациентов, большие группы населения и т. п.

Эпидемиологические испытания принято иногда классифицировать в зависимости от изучаемой популяции и характера вмешательства. Если изучаемая популяция состоит из пациентов, т. е. лиц, уже имею­щих определенное заболевание, а основной целью является оценка эф­фективности новых лекарственных препаратов (методов лечения), такое исследование называется клиническим испытанием. Если субъектами ис­следования являются лица, свободные отданного заболевания, а вмеша­тельство направлено на его профилактику, такие исследования называют полевыми испытаниями. Данная классификация не является общеприня­той, поскольку принципиальных различий между этими двумя видами исследований с методической точки зрения нет.

Как уже отмечалось, эпидемиологические испытания должны быть контролируемыми, т. е. организованы таким образом, чтобы минимизиро­вать влияние ошибок, а также учитывать возможный мешающий фактор. Этого можно добиться, применяя уже упоминавшиеся приемы формиро­вания групп сравнения (подбор, рестрикция и т. д.), причем наиболее эф­фективным из них является, безусловно, рандомизация. Эпидемиологиче­ские испытания организуются, как правило, как когортные исследования с рандомизированной выборкой. Наиболее распространенный термин для обозначения такого исследования — рандомизированное контролируемое испытание (РКИ).

Рандомизация представляет собой распределение участников иссле­дования по группам таким образом, чтобы каждый из них имел извест­ные и равные шансы оказаться в одной из групп. Рандомизация устра­няет предвзятость отбора в назначении вмешательства, обеспечивает возможность маскирования («ослепления») участников и исследовате­лей, дает возможность использования теории вероятности при статисти­ческом оценивании различий в исходах между группами. Основными элементами рандомизации являются генерация непредсказуемой после­довательности включения участников испытания и сокрытие этой после­довательности, в первую очередь от исследователей, вовлекающих участ­ников в РКИ. Наиболее эффективным способом рандомизации является генерация случайных чисел с помощью соответствующих компьютерных программ. Существуют различные, часто достаточно сложные способы рандомизации: достаточно перечислить некоторые ее виды, чтобы по­нять, что в учебнике просто нет места для подробного изложения всех ас­пектов проведения РКИ (простая рандомизация, блоковая/рестриктив- ная рандомизация, стратификационная рандомизация, взвешенная ран­домизация, кластерная рандомизация и т. п.).

По способу организации РКИ также сильно отличаются (параллель­ные РКИ, перекрестные РКИ, РКИ с факториальным дизайном и т. п.). Варьирует и возможное количество участников РКИ: количество участ­ников может быть переменным и фиксированным. Определенные преи­мущества (более высокую надежность результатов) имеют так называе­мые многоцентровые РКИ, когда исследования по одному и тому же протоколу производятся сразу в нескольких медицинских центрах.

Важным элементом протокола РКИ является «ослепление» участни­ков, Возможно проведение «двойных слепых» (когда ни пациенты, ни врачи, изучающие их состояние, не знают о том, кто получает испытыва­емое вмешательство) и даже «тройных слепых» (анализ данных проводит­ся «вслепую») РКИ.

Рандомизированные клинические испытания проводятся с плаце- бо-контролем. Однако это не всегда технически возможно (например, при оценке эффективности новых хирургических вмешательств), а ино­гда невозможно по этическим соображениям (в этих случаях группа срав­нения получает другое вмешательство и проводится сравнение различных видов вмешательства).

Для количественной оценки результатов РКИ применяются следую­щие показатели: абсолютный и относительный риск, разность рисков, ат­рибутивная фракция и др.

Данные отдельных РКИ часто оказываются противоречивыми. При­чин может быть много, однако наряду с возможными методическими де­фектами, очень часто эта проблема связана с недостаточной статистиче­ской мощностью каждого отдельного исследования. Одним из способов решения данной проблемы является создание систематических обзоров и их количественной разновидности — мета-анализа.

Неконтролируемый эксперимент широко применяется на практике для оценки эффективности мероприятий. Эти исследования основаны по принципу: «проведем мероприятие и посмотрим, что получилось».

Бесспорно, они имеют определенную диагностическую значимость, однако в большой степени подвержены ошибкам. Например, снижение заболеваемости после применения новой вакцины может быть связано не с эффектом иммунизации, а естественным снижением, отражающим, на­пример, характер многолетней динамики эпидемического процесса.

Под естественным экспериментом понимают обычно ситуацию, в кото­рой повышение (прекращение) заболеваемости происходит под действи­ем природных факторов или факторов, являющихся побочным следстви­ем человеческой деятельности, т. е. не зависящих от воли исследователя (авария на атомной электростанции, разрушительное землетрясение, сброс токсичных отходов в водоем, неосторожное применение нового ле­карственного препарата и т. п.). Такая ситуация может представить уни­кальные данные, которые вряд ли возможно получить в специально орга­низованном исследовании. Безусловно, изучение данных естественного «эксперимента» может привести к ценным выводам.

Моделирование эпидемического процесса. Большие познавательные возможности открывает перед эпидемиологией использование модельно­го эксперимента. Метод моделирования широко применяется всеми нау­ками. В эпидемиологии он тоже получил довольно значительное распро­странение.

Еше Topley в 1942 г. указал, что одним из путей решения большой проблемы в эпидемиологии является путь: «посмотреть на факты как они есть». Свыше 25 лет в области экспериментальной эпидемиологии вы­полнялись серии наблюдений на мышах, которые являются классически­ми. Одним из наиболее ценных вкладов было наблюдение характера эпи­зоотического процесса среди смешанной популяции мышей, состоящей из чувствительных и устойчивых животных. Эксперимент сопровождался всевозможными изменениями (добавление чувствительных мышей к ин­фицированному стаду, прибавление генетически резистентных мышей и Т. п.).

Несмотря на частые предупреждения, что результаты исследований на мышах нельзя переносить на человека, Topley указывал, что положение в воинских коллективах имеет сходство с некоторыми экспериментами на мышиных популяциях.

Сущность моделирования эпидемического процесса какой-либо ин­фекции заключается в построении модели процесса и ее исследовании, а затем в переносе полученных результатов на естественный процесс.

В современный период используется математическая модель, моде­лирование эпидемического процесса кишечных инфекций с помощью штамма кишечной палочки М-17, моделирование эпидемического про­цесса кишечных и различных госпитальных инфекций с помощью бак­териофагов. Математическое моделирование может быть использовано только при тех инфекциях, которые теоретически хорошо изучены и имеют массовое распространение. Разработана математическая модель гриппа, ВИЧ-инфекции и некоторых других.

В нашей стране детально разработана методика построения действу­ющей модели эпидемического процесса бактериальной дизентерии. Принцип моделирования состоит в том, что лица, принимающие внутрь совершенно безвредный физиологический препарат — колибактерин, выделяют с кишечным содержимым штамм кишечной палочки М-17. Этот штамм был получен в лабораторных условиях и, следовательно, в кишечном содержимом населения и в свободном виде во внешней среде встречается редко. Данное обстоятельство делает штамм меченым. Пре­парат колибактерин представляет собой лиофилизированную взвесь ки­шечных палочек штамма М-17. Этот штамм обладает способностью бы­стро размножаться и вытеснять другие микроорганизмы из кишечника, в чем и заключается его профилактическое действие, способствующее нор­мализации кишечной микрофлоры. Обнаружение данного штамма легко удается на всех элементах внешней среды, куда попадает этот мик­роб-маркер. Достоинство метода моделирования состоит в том, что уда­ется точно проследить действующие в данных условиях источники и пути передачи возбудителей кишечных инфекций. Все остается как в естест­венном эпидемическом процессе.

Применение подобных методов экспериментального моделирования создает благоприятные возможности дальнейшего изучения эпидемиоло­гии различных инфекций.