• Целесообразно формировать контрольную группу из той же исходной популяции, что и случаи. Другими словами, «конгроли» должны пред­ставлять популяцию индивидуумов, которые могли бы быть идентифи­цированы и включены в исследование как случаи, если бы у них также развилось заболевание. Часто выбор очевиден: при возникновении вспышки в детском саду в контрольную группу целесообразно отбирать детей, посещающих то же детское учреждение. Однако, если, например, все случаи определенного заболевания выбраны в больнице, «контроля» должны представлять тех людей, которые, если бы у них развилось изу­чаемое заболевание, поступили бы в ту же самую больницу.

• Контрольная группа должна быть отобрана из популяции в то же вре­мя, в которое отбирается опытная группа.

• И случаи, и «контроля» должны отбираться независимо от подлежаще­го изучению воздействия.

• При отборе контрольной группы должны использоваться те же крите­рии отбора, что и для опытной группы. Исключения или ограничения, сделанные при идентификации случаев, должны быть в равной степе­ни применимы к «контролям».

• В количественном отношении следует отбирать 1—4 (лучше 2-4) «кон­троля» на 1 случай: дальнейшее увеличение контрольной группы мало влияет на статистическую мощность исследования. Если известна вся популяция тех, кто годится в конгроли, и ее численность значительно превышает указанное соотношение, следует взять случайную выборку. Для повышения качества исследования можно выбра!ь несколько кон-

• Часть I. Цьщая л 1ущс1у1ПиЛ1д у1л

трольных групп, отобранных разными способами, и оценить сопоста­вимость результатов.

Принято считать, что исследования «случай-контроль» обладают ме­ньшей надежностью по сравнению с когортным исследованием. Это не вполне справедливо: хорошо организованное исследование «случай-кон­троль» в ряде ситуаций может дать гораздо более надежные результаты, чем когортное исследование. Более того, исследование «случай-конт­роль» обладает рядом очевидных преимуществ. Прежде всего, эта схема аналитического исследования превосходна для редких заболеваний (в ко- гортном исследовании в такой ситуации численность изучаемой популя­ции может оказаться непомерно высокой). Исследование «случай-конт- роль» позволяет быстро получить ответ и является поэтому методом выбора при расследовании вспышек. В исследовании «случай-контроль» можно исследовать одновременно (и быстро) множество факторов для изучения одного исхода. Однако изучаться может только один исход.

Проблемы, возникающие при проведении исследований «случай- контроль», связаны с тем, что интересующие данные о воздействии фак­тора могут быть недоступны или неточны. Иногда просто не удается вы­брать достаточное количество контролей, удовлетворяющих сформули­рованным выше требованиям.

Выбор схемы аналитического исследования зависит, прежде всего, от конкретных задач, однако во многом определяется имеющимися для него ресурсами и сроками проведения. Знание возможностей различных под­ходов, их достоинств и недостатков позволяет эпидемиологу оптимально планировать исследование.

5.3.5. Основные приемы статистики для анализа когортных исследований и исследований «случай-контроль»

Принципиальная форма четырехпольной таблицы

Данные аналитических исследований обычно сводятся в четырехпольные (2x2) таблицы (табл. 5.2).

Таблица 5.2

	Исход имеется	Исход отсутствует
Экспонированы	а	b	a+b
Не экспонированы	с	d	c+d
	а+с	b+d	N =a+b+c+d

Данные комплексных исследований, подразумевающих изучение мно­жества факторов и их градаций, порождают множество таблиц 2x2 и 2*N, однако все они имеют подобную форму.

65

Иногда для того чтобы подчеркнуть различия в способах организации данных при когортных исследованиях и исследованиях случай-контроль, таблицы представляют повернутыми по отношению друг к другу на 90°.

^ За к лХ46

Л. П. Зуева, г. л. Яфаев. di тдьмиили! ия

Таблица 5.3

Варианты построения четырехпольной таблицы

Исследование случай-контроль

Экспозиция (+) Экспозиция (-)

Исход (+)

Когортное исследование

Исход (+) Исход (-)

Воздействие (+)

Исход (-)

Воздействие (-)

Измерение эффекта воздействия

Эпидемиология — количественная наука. Это, в частности, означает, что ее задачей является не просто установление факторов, влияющих на воз­никновение заболеваний (и других состояний, связанных со здоровьем людей), а измерение эффекта их воздействия. Без этого не только невоз­можно судить о значении различных факторов, об их вкладе в заболевае­мость, но и невозможно вообще делать выводы о наличии причин­но-следственной связи между изучаемыми факторами и исходами. Для того чтобы обнаружить причинно-следственную связь, необходимо срав­нить вероятность возникновения заболеваний среди тех, на кого воздей­ствует определенный фактор, и вероятность возникновения заболеваний среди тех, на кого изучаемый фактор не действует. А для того чтобы срав­нить эти вероятности (т. е. риск возникновения заболевания при воздей­ствии фактора и при отсутствии такового), нужно их измерить.

В определенном смысле непосредственным отражением риска воз­никновения заболеваний, т. е. «реализованным» риском, являются рас­смотренные в предыдущей главе показатели частоты заболеваемости (ин­цидентность, в меньшей степени превалентность). В тех случаях, когда инцидентность рассчитывается не для всей популяции, в которой могут возникать заболевания (популяции риска), а для субпопуляций, отлича­ющихся по наличию (отсутствию) действия изучаемого фактора (напри­мер, привитые и непривитые и т. п.), эти показатели часто называют по­казателями абсолютного риска.

Абсолютный риск (R), связанный с каким-либо потенциальным фак­тором риска (R_e), измеряет вероятность изучаемого исхода (заболевания, смерти и т. п.) улиц, подверженных действию данного фактора («экспо­нированных» к нему). Абсолютный риск при отсутствии воздействия данного фактора риска (R_nc) отражает вероятность изучаемого исхода (за­болевания, смерти и т. п.) у лиц, не находящихся под воздействием дан­ного фактора (не «экспонированных» к нему).

Если воспользоваться данными таблицы 2x2, то формулы для расчета абсолютного риска будут выглядеть следующим образом:

Исход (+) Исход (-) _{R =} а

Г\_е

Воздействие (+) Воздействие (-)

а + Ь

R_ne =-—-

с +d

часть I. иощмл <J11riMt-"¹ nwjiwi Win

Измерив риск возникновения заболеваний среди тех, на кого действу­ет фактор, и среди тех, кто не подвержен его действию, можно подумать о процедуре сравнения. «Качественное» сравнение («больше-меньше») по­зволяет высказать суждение о природе изучаемого фактора, точнее — о характере его воздействия. Понятно, что если риск возникновения забо­леваний в группе подверженных действию изучаемого фактора F выше, чем вероятность заболевания среди тех, кто не подвержен действию дан­ного фактора (Rc>Rne)> можно предположить, что возникновение факто­ра F повышает риск возникновения изучаемого исхода. Если R_c<R_nc, это означает, что изучаемый фактор, по-видимому, приводит к снижению ве­роятности появления изучаемого исхода. В ситуациях, когда R_e=R_nc, вряд ли можно судить о каком-либо воздействии данного фактора.

Для того чтобы провести количественное сравнение абсолютных рис­ков, доступны две возможности: воспользоваться процедурой деления (R_c/R_nc) или вычитания (R_e-R_ne).

Показатель, получившийся в результате деления, наиболее часто на­зывается относительным риском (отношением рисков). Другими словами, относительный риск (RR)* — отношение абсолютных рисков при нали­чии (R_e) и отсутствии (R_ne) воздействия изучаемого фактора:

R

RR = ^е

R

пе

Пользуясь данными таблицы 2x2, формулу для расчета относительно­го риска можно представить следующим образом:

Исход (+) Исход (-) а

Воздействие (+) Воздействие (-)

rr = a + b

c+d

Интерпретировать RR несложно. Если относительный риск >1 (т. е. Re^>Rnc)> ^то> ^к&^к У^же отмечалось выше, возникновение болезни может быть связано с действием изучаемого фактора. Чем больше значение RR, гсм больше эффект воздействия фактора, тем важнее может быть его эти­ологическая роль. Если RR=1 (R_e=R_nc), то фактор не оказывает воздейст­вия, a RR<1 (R_e<R_ne) означает превентивное действие данного фактора. По сути, RR показывает, во сколько раз риск заболевания для подвер­женных воздействию больше (меньше) по сравнению с неэкспонирован­ными.

Почти во всех эпидемиологических исследованиях мы изучаем огра­ниченную группу населения, а затем пытаемся экстраполировать полу­ченные результаты на всю популяцию. В тех случаях, когда мы каждую группу рассматривали как выборочную и хотели бы применить результа­ты к более широким группам населения, необходимо рассчитывать дове­рительные интервалы.

От английского Relative Risk (Risk ratio)

Доверительный интервал (ДИ) представляет собой диапазон всех воз­можных значений точной оценки, в котором, если повторить исследова­ние неограниченное количество раз, будет содержаться истинная оценка с вероятностью не менее 95% (так называемый 95%-ный доверительный интервал). По сути вычисление доверительных интервалов для RR пред­ставляет собой попытку совместить представления о размерах воздейст­вия фактора и оценку вероятности случайности наблюдаемых различий в заболеваемости лиц, подверженных действию изучаемого фактора и сво­бодных от него.

Доверительный интервал RR не должен включать в себя точно едини­цу. Если изучаемый фактор действительно является фактором риска, нижняя граница доверительного интервала должна быть больше 1. Если фактор оказывает превентивное действие, то верхняя граница ДИ должна быть меньше 1. Чем уже доверительный интервал, тем больше оснований доверять полученным данным. Например, значение RR=2,12 (1,69—2,66) вызывает больше доверия, чем RR=2,12 (1,03-4,36).

Вычисление границ доверительных интервалов вручную достаточно сложно. Здесь на помощь приходят компьютерные программы (напри­мер, Epi Info 2002).

Разность рисков (RD) — разность абсолютных рисков при наличии и отсутствии экспозиции к изучаемому фактору, показывает абсолютное увеличение заболеваемости в связи с действием фактора:

RD = R_e -R_ne =

a+b c+d

Сам по себе этот показатель (иногда его называют атрибутивным рис­ком, AR) интерпретировать сложно, однако его можно использовать для расчета других, более информативных показателей. Одним из таких пока­зателей является атрибутивная фракция (этиологическая фракция, этио­логическая доля) — отношение разности рисков к абсолютному риску у экспонированных, выраженное в процентах. Атрибутивная фракция (AF) представляет собой долю всех случаев заболевания у экспонированных, обусловленную данным фактором (разумеется, если выявленная связь на самом деле является причинной).

5.4. Источники ошибок в эпидемиологических исследованиях и способы их устранения

Существует два рода ошибок: систематическая ошибка и случайная ошибка.

Кроме того, исказить результаты эпидемиологических исследований могут мешающие факторы.

Систематическая ошибка (смешение) — возникает в эпидемиологиче­ских исследованиях при получении результатов, систематически отлича­ющихся от фактических величин.

Описано множество типов систематической ошибки: систематиче­ская ошибка выбора, систематическая ошибка наблюдения и системати­ческая ошибка ответа. Для того чтобы избежать систематической ошиб­ки, следует четко определить изучаемую популяцию. Случай и контроль должен отбираться из одной и той же популяции. Необходима стандарти­зация инструментов измерения. Полезным является использование мно­жественных источников информации и множественных контрольных групп, отобранных разными способами.

Случайная ошибка — расхождение, объясняемое исключительно слу­чайностью, между результатом наблюдения за выборкой и фактической величиной, присущей всей популяции.

Мешающие факторы (конфаундеры)

Все заболевания (как и все биологические явления) имеют множествен­ную причинность. Мешающий фактор (конфаундер) — это переменная, искажающая («запутывающая») оценку влияния воздействия на заболе­вание вследствие того, что одновременно имеет причинную связь с рас­сматриваемым заболеванием и статистическую связь с фактором. Данное явление называют конфаундингом или смешиванием. Строго говоря, кон- фаундинг не является сам по себе ошибкой эпидемиологического иссле­дования: это истинный феномен, который может и должен быть описан, понят и учтен в ходе и при анализе исследования. Ошибочными могут быть выводы исследования, в котором «мешающие» факторы не приняты во внимание.

Одним из способов контроля имеющихся факторов является страти­фикационный анализ. Он основывается на принципе выделения страт (под­групп), однородных с точки зрения имеющихся переменных. Сравнение экспонированных и неэкспонированных (в когортном исследовании) или больных и здоровых (в исследовании случай-контроль) производят внутри каждой страты, после чего данные, относящиеся к отдельным стратам, объединяют и на их основе получают общую оценку эффекта данного фактора.

Рассмотрим в качестве примера результаты оценки риска гибели паци­ентов отделения реанимации новорожденных в связи с возникновением у них виутрибольничных инфекций (по данным Hemming V. G. и соавт.). Судя поданным табл. 5.4, заражение ВБИ значимо влияет на риск гибели новорожденных в отделении реанимации.

Таблица 5.4

	Умер	Выжил
Заразился ВБИ	46	92	RR=2,43 (1,80-3,26)
Не заразился ВБИ	104	653

Однако заражение ВБИ — далеко не единственный фактор, повышаю­щий риск гибели пациентов отделения реанимации новорожденных.

Еще один фактор, например, незрелость плода при рождении, кото­рый, очевидно, не только повышает риск гибели новорожденных, но и влияет на риск возникновения ВБИ. Нельзя исключить, что заражение ВБИ в действительности не является значимым фактором риска, а данные о его влиянии связаны с незрелостью детей (измеряемой как масса тела при рождении), при этом заражение ВБИ выступает как сопутствующий фактор. Для того чтобы разобраться, влияет ли заражение ВБИ на риск гибели детей само по себе, и если влияет, то в какой степени, можно при­бегнуть к процедуре стратификационного анализа. Для этого популяцию новорожденных следует разделить на страты по массе тела, внутри кото­рых различия по этому фактору будут минимальны и не помешают оце­нить значение заражения ВБИ для гибели новорожденных. Результаты анализа приведены в табл. 5.5.

Таблица 5.5

Масса тела (г)	Заражение ВБИ	Умер	Выжил	RR (95% ДИ)
Менее 1000	заразился	12	13	1,44(0,74-2,76)
	не заразился	10	20
1000-1499	заразился	12	30	1,27(0,70-2.31)
	не заразился	24	83
1500-1999	заразился	7	11	3,07(1,49-6,32)
	не заразился	18	124
2000 и более	заразился	15	38	2,60(1,58—4,29)
	не заразился	52	426
Суммарная оценка риска с учетом массы тела					1,88(1,40-2,54)

Хорошо видно, что внутри каждой страты (т. е. практически вне зави­симости от массы тела) заражение ВБИ действительно влияет на риск ги­бели новорожденных. В то же время суммарная оценка риска* гибели в связи с заражением ВБИ с учетом различий по массе тела (RR~1,88) ока­залась меньше, чем «грубая» оценка риска (RR=2,43). Это означает, что утверждение о связи риска заражения ВБИ и массы тела новорожденных не лишено смысла.

Как уже отмечалось, стратификационный анализ является простым и надежным способом анализа мешающих факторов. Единственным его недостатком является уменьшение размеров выборок, соответствующих выделенным стратам. Поэтому для одновременного анализа воздействия множества факторов с учетом их взаимодействия применяются различ­ные методы статистического моделирования, наиболее распространен­ным из которых является метод множественной логистической регрес­сии.

Способы контроля мешающих факторов

Можно (и необходимо) контролировать мешающее действие как на ста­дии планирования и организации эпидемиологических исследований (для этого применяются рандомизация, рестрикция и подбор), так и на стадии анализа данных (стратификация).

Соответствующая вычислительная процедура в данной книге не обсуждается

Рандомизация — распределение изучаемых лиц или явлений по груп­пам, осуществляемое по случайному принципу.

Рестрикция — ограничение состава изучаемых групп только лицами, которые не подвергались воздействию потенциальных мешающих факто­ров.

Подбор контролен — идея заключается в подборе контролей к каждо­му случаю так, чтобы они не отличались ни по одному из подозреваемых мешающих факторов, избавляя тем самым от необходимости стратифи­кации по множеству факторов. Существует много способов подбора — наиболее простым является попарный подбор (1:1). При подборе срав­ниваются различия не между всеми случаями и контролями, а внутри каждой пары.