Основные морфологические виды некроза

Коагуляционный некроз(сухой) — связанный с денатурацией белков, чаще всего гипоксического (ишемического) происхождения, например, кардиомиоцитов при развитии инфаркта миокарда. Различают особые варианты коагуляционного некроза, которые выделены в самостоятельные виды:

казеозный(творожистый,сыровидный)некроз— это разновидность коагуляционного некроза, чаще возникает при туберкулёзе, сифилисе, лепре. В орофациальной области речь может идти о казеозном некрозе лимфатических узлов и челюстных костей у больных туберкулёзным остеомиелитом, а также гуммах (при третичном сифилисе) челюстей, языка, губ и других участков орофациальной области;

фибриноидный некроз— это разновидность коагуляционного некроза, нередко развивается как следствие фибриноидного набухания, типичен для иммунопатологических (аллергических, аутоиммунных) процессов, например, при ревматических заболеваниях (фибриноидный некроз стенок сосудов и соединительной ткани, в центре гранулём);

восковидный(ценкеровский)некроз— это разновидность коагуляционного некроза скелетных мышц (обычно — передней брюшной стенки) при таких тяжелых инфекционных заболеваниях, как, например, брюшной и сыпной тиф;

жировойилиферментный (стеатонекроз)некроз— это разновидность коагуляционного некроза жировой ткани, окружающей поджелудочную железу, под действием ее ферментов при остром панкреатите.

Колликвационный некроз(влажный) — возникающий при аутолизе и гетеролизе, гипоксического происхождения (ишемии-ческий инфаркт головного мозга), или в очагах инфекции, например, в пульпе зубов или в слизистой оболочке полости рта.

Клинико-морфологические формы некроза

Гангрена(сухая и влажная гангрена, нома, пролежень) — это вид некроза, при котором мертвые ткани, соприкасаясь с внешней средой (с сероводородом воздуха), приобретают черный цвет в связи с образованием из гемоглобина пигмента черного цвета — сульфида железа (наиболее частая локализация: конечности, органы дыхания, полость рта, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матка). Гангрена возникает в ишемизированных тканях, т.е. в тканях, недополучающих кровь и соприкасающихся с внешней средой. При сухой гангрене органы уменьшаются в размерах, «мумифицируются», демаркационное воспаление выражено хорошо. При влажной гангрене, сопровождающейся присоединением гнилостной микрофлоры, органы увеличиваются в размерах за счет выраженного отёка, в них могут появляться пузырьки газа (при присоединении анаэробной инфекции), демаркационное воспаление выражено плохо. Особый вид влажной гангрены — газовая (анаэробная) гангрена — инфекционное заболевание (анаэробный целлюлит, некроз мышц). Этиология заболевания — анаэробные бактерии (клостридии или газообразующая неклостридиальная микрофлора). Исходом гангрены может быть отторжение, «самоампутация» (мутиляция) органа или его части.

Разновидности гангрены:

пролежень— это разновидность сухой или влажной гангрены, возникает вследствие трофоневротических нарушений у ослабленных лежачих больных (чаще пожилого возраста, с инсультами и другими заболеваниями, ограничивающими подвижность) на участках тела, подвергающихся наибольшему давлению. Также развивается в стенках полых органов от длительного давления камня (например, в желчном пузыре) или медицинского зонда (в пищеводе, желудке), интубационной трубки (в трахее). Пролежни возникают на слизистой оболочке полости рта при травмировании ее дистопированными зубами и плохо подогнанными зубными протезами;

нома— разновидность влажной гангрены (водяной рак), гнилостная гангрена тканей лица или половых органов — инфекционное заболевание, вызываемое бактериями группы фузоспирохет у ослабленных и истощенных больных (чаще детей) при выраженном снижении адаптивных свойств тканей. Источник инфекции — несанированные зубы (кариес, хронический пульпит, периодонтит). Возникая в виде буровато-синеватого пятнышка на слизистой оболочке щеки, некроз быстро распространяется вглубь и вширь, образуется язва с выраженным дефектом тканей, больной может скончаться при явлениях интоксикации;

секвестр— это отделившийся участок омертвевшей ткани (например, костной), не подвергающийся аутолизу, не замещающийся соединительной тканью и свободно располагающийся среди живых тканей. Секвестры обычно возникают при гнойном воспалении, могут удаляться через образующиеся при этом свищевые ходы. Секвестрации чаще подвергается костная ткань, однако секвестры редко, но могут обнаруживаться и в мягких тканях. Костные секвестры характерны для хронического остеомиелита, секвестрация слизистой возможна при ожоге кипятком.

Инфаркт(сосудистый, ишемический, ангиогенный некроз) — коагуляционный или колликвационный некроз гипоксического (ишемического) происхождения вследствие нарушения кровообращения органа или его части. Причинами могут быть тромбоз, тромбоэмболия, окклюзия или стеноз артерии атеросклеротической бляшкой, спазм артерий и артериол, перевязка сосуда и сдавление его извне (нарушение притока крови, примеры: инфаркт миокарда, инфаркт почки, селезёнки, ишемический инфаркт головного мозга), реже — венозные тромбозы (нарушение оттока венозной крови), быстрое и значительное падение артериального давления, недостаточность кровообращения при функциональном напряжении органа. Такой сосудистый или ишемический некроз органов и тканей, соприкасающихся с внешней средой, называют гангреной (например, гангрена конечности, гангрена кишечника).

Геометрическая форма инфаркта определяется анатомическим типом кровоснабжения органа:

клиновидная, на разрезе треугольная (магистральный тип ветвления сосудов) — селезёнка, почка, лёгкое; основание клина, или треугольника направлено к капсуле органа или к плевре, на которых отмечается реактивное фибринозное воспаление, а вершина треугольника направлена к воротам органа, или к корню лёгкого, в ней отмечается тромбированный сосуд, послуживший причиной развития инфаркта;

неправильная(рассыпной тип кровоснабжения) — миокард, головной мозг.

Макроскопически, по внешнему виду, выделяют белый(ишемический),красный(геморрагический) ибелый с геморрагическим венчикоминфаркты.

Ишемический инфаркт возникает в участках недостаточного коллатерального кровоснабжения (в селезёнке, почке, головном мозге).

Геморрагический инфаркт развивается в органах с двойной системой поступления в них крови (лёгкие, печень), особенно в условиях хронического венозного застоя (преобладает в лёгких), когда некротизированная ткань пропитывается кровью.

Белый с геморрагическим венчиком инфаркт возникает при хорошем коллатеральном кровообращении, когда спазм сосудов на периферии зоны некроза быстро сменяется их расширением с развитием диапедезных кровоизлияний (часто в миокарде, иногда в почке или селезёнке).

Некроз клеток обычно сопровождается выбросом в кровь их цитоплазматических ферментов: креатинкиназы (креатинфосфокиназа — КФК) — при повреждении сердечной мышцы (в кровь поступает также более специфический для повреждения кардиомиоцитов белок тропонин) или скелетной мускулатуры; белок S-100 — при повреждении ткани головного мозга (нейронов), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) освобождаются из поврежденных клеток печени; лактатдегидрогеназа (ЛДГ) выбрасывается из различных поврежденных клеток. Это используется в клинике для диагностики инфаркта миокарда (например, тропониновый тест), болезней печени и т.д.

Исходы некрозамогут быть неблагоприятными (присоединение воспаления — гнойного асептического или инфицированного расплавления очага некроза, при этом возможна последующая генерализация гнойно-воспалительного процесса вплоть до развития сепсиса) и благоприятными:

полная репаративная регенерация(реституция) —полное восстановление— восстановление за счет регенерации окружающих клеток той же ткани. Такой исход возможен в органах, состоящих из клеток, способных вступить в митотический цикл, например в печени, почке, коже, в слизистых оболочках;

неполная репаративная регенерация(субституция) — восстановление за счет рубцевания — замещение некротических масс соединительной тканью, например, в миокарде некротизированные структуры элиминируются фагоцитами, и на их месте образуется грануляционная ткань. При ее созревании формируется рубец;

инкапсуляция— отграничение участка некроза соединительнотканной капсулой (чаще всего при казеозном некрозе);

кальцификация(обызвествление) — пропитывание некротических масс солями кальция (так называемое дистрофическое обызвествление, петрификация) — петрификаты в пульпе при хроническом пульпите;

оссификация— появление в участке некроза, обычно уже обызвествленном и инкапсулированном, костной ткани (например в очаге Гона — зажившем очаге первичного туберкулёза лёгких);

резорбция некротических масс— более характерна для колликвационного некроза, например, в головном мозге некротический детрит поглощается макрофагами, и участок инфаркта превращается в заполненную жидкостью псевдокисту (обычно называемую кистой);

секвестрация мертвой ткани в результате ее отделения от жизнеспособной в виде секвестра;

мутиляция— отторжение, «самоампутация», например, некротизированных фаланг пальцев при отморожении.

Апоптоз — это вид гибели клеток, реализующийся вследствие последовательной активации «генов смерти» (гена-супрессора рака р53, семейства генов bах, с-мус и др.) иферментов«суицидального биохимического пути» (системы каспаз, эндонуклеаз и др.). Апоптоз известен также под названием «программированная клеточная гибель». Апоптоз — это генетически контролируемое и требующие затрат энергии самоуничтожение клетки приспособительного характера (естественная гибель клеток для элиминации, «устранения ненужных» клеточных популяций) или под влиянием различных слабых экзогенных и эндогенных повреждающих факторов, не вызывающих дистрофию и некроз.

Этиологическими факторами апоптозаявляются: повреждения ДНК, ведущие к нарушению метаболизма клетки; недостаток факторов роста; специфические и неспецифические воздействия на клеточные рецепторы; слабые экзогенные и эндогенные воздействия, повреждающие клетки.

Впервые феномен апоптоза был описан J.F. Kerrв 1972 г. при изучении эмбриогенеза амфибий, когда исследователь обнаружил элиминацию клеток провизорных органов путем, отличным от некротического. Апоптоз по сути нормальный физиологический процесс, благодаря чему происходит формирование органов в периоды эмбриогенеза, а также осуществляется поддержание клеточного обновления в различных тканях. Особенно это ярко проявляется в так называемых лабильных тканях (эпителий слизистых оболочек, клетки крови). Постоянство клеточного состава поддерживается в тканях путем адекватного соотношения процессов пролиферации стволовых клеток и гибели «устаревших» клеточных элементов путем апоптоза.

Апоптоз рассматривается как программируемый процесс, находящийся под генетическим контролем. Принято выделять две стадии апоптоза, а именно фазу инициации и эффекторную фазу. Фаза инициации апоптоза начинается с момента воздействия этиологического фактора и продолжается до формирования кальций/магний зависимых эндонуклеаз, осуществляющих деструкцию клетки. Считается, что в ряде случаев во время этой фазы процесс может быть обратимым в случаях если компенсаторные механизмы в состоянии устранить последствия неблагоприятного воздействия на клетку.

В настоящее время принято выделять три основных пути запуска апоптоза — цитоплазматический (мембранный), ядерный и митохондриальный.

При мембранном пути запуска апоптоза инициирующий фактор воздействует на рецепторы цитоплазматической мембраны. Типичным примером такого механизма реализации апоптоза является Fas-опосредованный путь апоптоза CD95-позитивных клеток, имеющий место при элиминации зрелых Т-клеток на завершающих стадиях иммунного ответа, а также при киллинге опухолевых или вирус-инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами илиNK-клетками.

Ядерный путь апоптоза реализуется при прямом или опосредованном воздействии этиологических факторов на геном клетки. Например, так происходит гибель клеток при возникновении в них мутаций, не совместимых с жизнедеятельностью. При повреждении ДНК ядра под действием ионизирующего или ультрафиолетового излучения возникает активация экспрессии гена р53. Образовавшийся белок Р53 задерживает клетку в фазе G1/Sклеточного цикла, чтобы дать время для работы репаративных систем. Если повреждение не удается ликвидировать, то Р53 запускает апоптоз клетки, тем самым возникшая нежелательная для клетки мутации элиминируется и не закрепляется в последующем потомстве.

Митохондриальный путь запускается при гипоксическом воздействии и сопровождается нарушением проницаемости митохон-дриальной мембраны, приводящем к увеличению внутриклеточного Са⁺⁺. Потеря трансмембранного потенциала и расширение пор митохондриальной мембраны подрывает работу системы окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ, а сформировавшиеся супероксид анионы и свободные радикалы кислорода ускоряют процессы клеточной гибели. Данный путь клеточной гибели блокируется семейством белков Bcl-2, которые называются антиапоптотическими.

Эффекторное звено апоптоза начинается с активации каспаз (Cysteine Aspartate Specific Proteases). Каскад активации этих ферментов приводит к деструкции белковых субстратов, нарушая интеграцию клеточных подсистем. При этом процесс деградации клетки четко координируется этими ферментами и представлен следующими морфологическими стадиями:

фрагментацияисморщивание(пикноз)ядрас сохранением целостности клеточной мембраны;

разделение клетки на апоптозные тельца(фрагменты клетки, каждый из которых остается окруженным цитоплазматической мембраной);

фагоцитоз апоптозных телец макрофагамиили другими окружающими клеткамибез развития воспаления.

К сожалению, современные методы светооптической микроскопии не позволяют четко верифицировать процесс апоптоза, поэтому для его оценки используют методы электронной микроскопии и молекулярной биологии. Тем не менее, клетки, подвергшиеся апоптозу, выглядят базофильными с признаками кариорексиса. Крупные апоптозные тельца представляют собой сферические или овальные фрагменты ядер клеток (например, тельца Каунсильмена при вирусных гепатитах).

Рассматривая значение апоптоза для организма, прежде всего, следует отметить, что он может быть как физиологическим, так и патологическим процессом, и это принципиально отличает его от некроза, который является процессом исключительно патологическим (см. табл.2.1). Апоптоз играет ведущую роль в элиминации провизорных органов при эмбриогенезе. Апоптоз клеток иммунной системы препятствует формированию аутореактивных клонов Т-лимфоцитов, формирующихся в тимусе, поэтому подавление этого процесса приводит к патологическим состояниям аутоиммунной природы.

Апоптоз и обусловленная им атрофия ткани, могут иметь приспособительное значение. Примером может быть апоптоз секреторного эпителия слюнной железы при обтурации ее выводного протока камнем или рубцовым процессом в результате выработка слюны уменьшается и даже прекращается, что не позволяет развиться кисте слюнной железы.

Таблица 2.1. Отличия апоптоза от некроза

Апоптоз	Некроз
Биологический процесс	Патологический процесс
Контролируемый процесс	Неконтролируемый процесс
Энергозависимый процесс	Энергонезависимый процесс
На ранних этапах возможна обратимость процесса	Процесс необратимый
Гибель исключительно клетки или группы клеток	Гибель клеток и межклеточного вещества
Сморщивание клетки с сохранением целостности органелл и формированием апоптозных телец	Набухание клетки с разрушением цитоплазматических структур и последующим лизисом ядра
Фагоцитоз апоптозных телец	Формирование зоны демаркационного воспаления

Важна роль апоптоза, как фактора препятствующего опухолевой трансформации клеток. Подавление его приводит к резкому смещению процессов клеточного обновления в сторону ускорения пролиферации, а дальнейшее накопление нелетальных мутаций активно делящихся клеток на фоне подавления апоптоза сопровождается формированием опухолевых клеток, способных к самовыживанию в окружающих условиях. Поэтому одной из задач противоопухолевой терапии является усиление апоптоза клеток опухоли. Однако, следует иметь в виду, что при лучевой или химиотерапии новообразований апоптозу подвергаются не только опухолевые, но и неизмененные клетки организма, что в свою очередь может стимулировать развитие других патологических процессов.

Таким образом, роль апоптоза в патологии заключается, прежде всего, в нарушение механизмов его регуляции. Как ускорение процессов клеточной гибели, так и их замедление в конечном итоге отрицательно сказывается на гомеостазе макроорганизма, что реализуется в формировании тех или иных патологических состояний.