Спецификалық иммундыглобулиндік препараттар

Вирустық инфекциялар	Препарат, енгізу жолдары	Өндіруші -фирма
ЦМВ инфекция	Цитотек (Cytotect), тамыр ішіне(т/і)	“Биотест фарма ГмбХ”, Германия
Гепатит В	Антигеп (Antihep), т/і	“Биомед”,Пермь, Ресей
	Гепатект (Hepatect) т/і	«Biotest Pharma» Германия
Құтыру	ИМОГАМ РАЖ,б/і	“Пастер Мерье” Франция
Кенелі энцефалит	Кенелі энцефалитке қарсы адам иммундыглобулині, б/і	НПО “Микроген”, Ресей
	ФСМЕ- БУЛИН (FSME-BULIN), б/і	“Австрийскии институт гемодериватов ГмбХ”, Австрия

Секрециялық иммундыглобулиндер мукозальды инфекциялардан қорғауда маңызды роль атқарады. Спецификалық секрециялық Ig А патогеннің шырышты қабаттарға алғашқы колонизациялануын тежей алады. Құрамында А класына жататын спецификалық антиденелердің кең спектрі бар сүттен, адамдар мен жануарлардың уызынан алынған иммундыглобулиндерді бактериялық және вирустық инфекциялардың алдын алу және емдеу үшін пайдалануға болады. Уыздың құрамына: иммундыглобулиндердің барлық кластары (IgА ,IgМ, IgG,Ig Д) кіреді, бірақ олардың 90% IgА – ның еншісіне тиеді; цитониндер (интерферон, өсу факторы), лактоферрин (микробтардың көбеюіне кедергі жасайды, фагоцитозды және цитокиндердің белсенділігін күшейтеді), лизоцим, амин қышқылдары (пролин, таурин), жоғары молекулалы ақуыздар, майлар, көмірсулар, витаминдер (А, бета- каротин, Е, В12, Д), минералдар кіреді.

Біздің елде адамның уызының сарысуынан дайындалған иммунды глобулинді қолданады, оны чигаин деп атайды.Чигаинді босанғаннан кейін 2-3 тәулікте дені сау әйелдерден алынған уыздан дайындалады, майдан тазартылып, стерильдейді. Чигаиннің әсер етуші факторы – секрециялық иммундыглобулин А. Препарат сыртқы зақымданған жерлерді өңдеу үшін сұйық күйінде шығарылады, құрамында консерванттар және антибиотиктер жоқ. Чигаинді шырышты қабаттар бактериялар және вирустармен зақымданған кезде (ЖРВИ, ринит, конъюктивит, ауыз ойылуы- молочница, іріңді қабынулар) емдеу және профилактикалық мақсатта қолданылады. Препарат жанама реакциялар қоздырмайды. Қарсы көрсеткіш әйел сүтіне аллергия болуы. Сиыр уызынан алынған иммундыглобулиндердің коммерциялық препараты көптеген елдерде шығарылады және құрамында бактериялық және вирустық инфекцияларға қарсы антиденелердің кең спектрі болады. Уыз құрамындағы антиденелердің концентациясын жануарлады (сиырды) иммундау әдісімен көбейтуге болады. Сиыр уызы айқын иммцндыпротекторлық, регенерациялық әсер етеді (әсіресе асқазан-ішек жолдарының, тыныс алу жүйесінің шырышты қабаттарын зақымдайтын инфекциялар кезінде) коммерциялық препарат “Колострум”(АҚШ) сиыр уызының 100% лиофилизатынан тұрады және антимикробтық, антивирустық және де қабынуға қарсы әсер етеді. Энтеральды тәсілмен қолдану үшін капсула түрінде шығарылады.

Белсенді (активті) иммундау. Вакциналар бірнеше топқа бөлінеді: тірі, өлі, аралас (комбинацияланған) және рекомбинантты (векторлық). Тірі вакциналарға патогенді қоздырғыштардың аттенуацияланған штамдарынан және қоздырғышқа антигендігі жақын туыстас вирустар штамдарынан дайындалған вакциналар жатады. Инактивацияланған вакциналарды 2 топқа бөлуге болады: корпускулярлық және молекулярлық (пептидтік). Корпускулярлық вакциналар бүтін вирустық бөлшектерден (бүтін вириондылар) немесе бөлініп алынған антигендік кешендерден (субвириондылар) тұрады. Пептидті вакциналарда химиялық немесе биологиялық тәсілдермен синтезделген антигендік кешендер молекулалары болады. Қазіргі кезде үдемелі түрде молекулалы генді- инженерлік вакциналар жасалуда. Олар үшін спецификалық микроорганизмдер антигендерін синтездеу қабілеттілігі бар бактериялардың, вирустардың немесе саңырауқұлақтардың рекомбинантты штамдарын дайындау арқылы алады. Жаңа буынды вакциналарды жасаудың негізгі бағыттары: синтетикалық және жартылай синтетикалық, көп компонентті полиантигенді ассоциациаланған және инъекциясыз қолданылатын мукозальды вакциналар жасап шығару. Синтетикалық және жартылай синтетикалық вакциналар құрамында балласты заттар мен қосылыстар жоқ және тасымалдаушы адъюванттарға сіңірілген антигендерден немесе молекулалы түрдегі антиген детерминанттарынан тұрады. Гендік инженерлік рекомбинантты вакциналар(вирустық полинуклеотидті ДНҚ вакциналары) жасап шығарудың болашағы зор. Қазірдің өзінде құрамында әртүрлі патогендердің антигендерін тасымалдайтын бактериялардың, ашытқы саңырауқұлақтардың, вирустардың 100 – деген рекомбинантты штамдары алынып отыр. Мысалы, шешек вакцина вирусының негізінде В гепатитке, кенелі энцефалитке, құтыру ауруына, АИВ (ВИЧ) инфекцияға және тағы басқа да векторлық вакциналар алынды. В гепатитке қарсы рекомбинантты вакциналары алынды, АИВ инфекцияға қарсы рекомбинантты вакцина клиникалық сынақтан өтіп жатыр. Вакцинаның қорғаушылық әсері -жасушалардың антигенпрезенттеуші белсенділігін арттыратын, жадында сақтаушы жасушалар санын көбейтуші иммундыкомпонентті жасушаларды белсендіретін мүмкіндігін, бірнеше эпитоптарға қарсы Т-хелперлерді Т-цитотоксикалық жасушаларды ынталандыратын, және жадында сақтаушы В-жасушалардың лимфоидты тіндерде ұзақ сақталуын қамтамасыз ететін қабілеттілігіне байланысты. Мұндай вакцина, (әсіресе суббірлік және пептидтік типтегі) вакциналық және жасушалық және мукозальдық иммунитетті айқын стимульдейді. Бұл қорғаныс штам спецификалық болып табылады, және сарысулық антиденелердің түзілуіне байланысты. Интраназальды жолмен енгізілген тірі вакциналар ұзақ мерзімді,тепе-теңдік жауапты ынталандырады: оған СД8, СД4 Т-жасушалық, гуморальдық және жергілікті жауап жатады. Кейбір тірі вакциналар (полиомиелитке қарсы оральды, грипке қарсы интраназальды) әр жүйелі және жергілікті иммунитет дамуын қоздырады. Секрециялық IgА шырышты қабықтың эпителиялық жасушасына вирус енуіне жол бермей, жергілікті тиімді иммунитетті қамтамасыз етеді. Инактивацияланған вакциналарға қарағанда тірі вакциналардың тиімділігі едәуір жоғары. Инактивацияланған вакциналардың иммуногенділігі енгізілетін антигендердің молекулалық мөлшерімен, химиялық құрамы және физикалық жағдайымен байланысты. Молекуласы ірі және күрделі болса иммуногендігі жоғары болады. Иммундық жауапты күшейту үшін адъюванттарды пайдаланады. Адъювант ретінде қоспаларды, микробтық құрылымдарды (ақуыздарды, нуклеин қышқылдарды, монополисохаридтерді), синтетикалық зат тектестерді (жартылай нуклеотидтер, гликопептидтер, полиоксидонийлар), цитокиндерді және пептидтерді қолдануға болады. Дүние жүзінің барлық елдерінде жаппай егу кезінде тек қана алюминий тұздарын, майлы адъюванттар мен полиоксидонийді пайдалануға рұқсат етілген. Алюминий гидроксиді антигенді сіңіріп алып, оны вакцина егілген жерде ұзақ уақыт ұстайды, нәтижесінде вакцинаның спецификалық компоненттерінің презенттеуші жасушалармен өзара жақсы әрекеттесуін қамтамасыз етеді. Минералды адъюванттар негізінде Th 2 – жауапты күшейтеді. Гриптің (Гриппол) және А гепатитінің (Геп-А-ин-ВАС-ПОЛ) алдын алу үшін қолданылатын вакциналарда адъювант ретінде полиоксидоний пайдаланылады, ол Т-тәуелсіз жауаптың түзілуіне мүмкіндік береді. Вакциналардың сапасы олардың тиімділігі, қауіпсіздігі, зиянсыздығы, экономикалық тактикалық – техникалық параметрлері бойынша іс жүзінде кең қолдану мүмкіндігіне қарай анықталады.

Рекомбинанттық вирустар негізінде вакциналар жасап шығаруда жаңа вакцинарды іздестіру және қолданыстағыларды жетілдіру қазіргі кезеңнің ең перспективті бағыты ретінде қарастырылады.Бұл процестің мәнісі – тексерілген қауіпсіз және тиімді вакциналық вирусты пайдалану және олардың геномына қажетті патогендердің иммуногенді ақуыздарын кодтайтын гендерді тіркеу жолымен модификациялау.

Рекомбинанттық вирустар негізінде дайындалатын вакциналардың артықшылығы:

қауіпсіз және тиімді вакциналық вирусты таңдап алу мүмкіндігі;

патогеннің (антигенің) ең қажетті әртүрлі ақуыздарын геномға тіркеу (қосу) мүмкіндігі;

рекомбинантты вирустың иесінің жасушасына жеңіл енуі;

антигенді көп мөлшерде алу мүмкіндігі;

вектор-вирустың ақуыздарының адъюваттық әсер ету қабілетінің болуы;

вектор-вирустың жасушаішілік көбеюі иммундық жүйенің компоненттеріне антигенді тікелей тиімді жеткізуді қамтамасыз ету қабілеттілігі;

гуморальдық және жасушалық иммунитетті қамтамасыз етуі;

олардың кейбіреуін лиофилизациялау және арнайы тоңазатқыш қондырғыларысыз сақтау мүмкіндігі.

Шектеулері (кемшіліктері):

вирустардың бәрі бірдей генетикалық реконструкциялауға көнбейді, және де олардан алынған рекомбинанттардың иммундық жауап қоздыру қабілеттілігі бойынша үлкен айырмашылығы болады.

вирустық вектордың өзі антиген болып табылады, және де кейбір вирустар қабыну процестерін қоздырады, яғни реактогенділік қасиеті бар. Бұл процестер олардың типіне, орналасуына және көрінісіне байланысты иммундық жауапты күшейту үшін пайдалы болуы мүмкін, бірақ зиянды әсер етуі де ықтимал.

ДНҚ –ды вакциналар. Бұл бағытта вакцина іздестірудің мақсаты ауқымды - ол тек қана жұқпалы аурулардың алдын алу үшін вакциналар жасаумен қатар, созылмалы жұқпалы ауруларды, қатерлі ісіктерді, аутоиммунды ауруларды, аллергияларды емдеу үшін де препараттар шығаруды қамтиды. Минимальды гендік қосылыс жасаумен плазмидалық шеңберлі ДНҚ-н пайдалану бактериялық және вирустық векторлар негізіндегі вакциналарға тән кемшіліктерден арылу жолдарын қарастыру болып табылады. Жаңа идеяның мәнісі- плазмидалық ДНҚ-ң ақпараттық құрылымын қарапайымдылау және оған патогеннің тек қана қажетті генін (немесе бірнеше гендерін) және жасушада осы гендерді экспрессиялау үшін керекті элементтерді енгізу. Ол иммунизациялау процесін асқындыратын қажетсіз ақуыздардан құтылуға мүмкіндік береді. Плазмидалардың конструкциясын осылай унификациялау әртүрлі патогендерге қарсы жеткілікті мөлшерде бірегей технологиялық вакциналар алуға мүмкіндік береді. Қазіргі кезде зерттеушілердің көбісі осы мәселемен айналысуда.

Жалаң плазмидалардың жасушаға енуі, сонан соң ядросында геннің немесе гендердің транскрипциялануы мүмкін емес деген көзқарасқа байланысты жалаң ДНҚ негізінде вакцина жасау идеясы алғашқыда күмән туғызған болатын.

1990 жылы Вольф әріптестерімен бірге плазмидалық жалаң ДНҚ-ң жасушаға ену қабілеттілігі болатыны туралы сенімді дәлелдер келтірді.. Осыған орай, вирустық векторларды пайдаланбай-ақ жануарлар организміне гендерді енгізуге болатыны туралы сенімді дәлелдер келтірді.Осыған орай, вирустық векторларды пайдаланбай-ақ жануарлар организміне гендерді енгізуге болатыны туралы зерттеулер ағымы бүгінге дейін үдемелі жүргізіліп келеді.

Иммундау мақсатында патоген антигендерінің дайын ақуыздық препаратын жасуша цитоплазмасына тікелей енгізуді іске асыру өте қиын, ал ДНҚ – жсуша ядросына еніп,патоген ақуызының жасушаішілік экспрессиясын іске қосады да,нәтижесінде МНЖ (МНС) І кешенімен пептидтердің презентациялануын және жасушалық иммундық жауаптың (СД8+) индуцирленуін қамтамасыз етеді.

Жаңа формадағы вакцинаның перспективтілігін дәлелдеу үшін жасушаға жалаң ДНҚ-ын тиісті орынға, жеткілікті дозада және көлемде жеткізу тәсілдерін жетілдіру үшін қосымша зерттеулер жүргізу керек болды.

ДНҚ-н қажетті көлемде енгізудің қиындықтарын жеңу үшін қарапайым физикалық стратегия ұсынылды: алтыннан жасалған микробөлшектерге жапсырылған ДНҚ-н гендік зеңбіректердің көмегімен электропорациялау және иньекциялау.

Электр импульстарымен өңдеу жолымен электропорациялау кезінде жасушалық мембраналарда уақытша қуыстар пайда болады. Бұл қуыстар плазмидалық ДНҚ-ның жасушаға тиімді өтіп кетуіне мүмкіндік береді. Сондықтан патоген ақуыздарының экспрессиялануын күшейтеді, нәтижесінде вакцинаның потенциалын жақсартады.

Плазмидалық ДНҚ-ң өзі инертті матрица емес, ол белгілі реттіліктер қоршауындағы гипометилирленген СрG болуына байланысты туа біткен иммунититетті ынталандырады. Сондықтан плазмида цитокиндерінің (мысалы IL-6, IL-12, ісік некрозының α-факторы, γ- және α-интерферон) көбеюін және Тh-1 жасушалардың басым болуымен CD4+Т-жасушалық жауаптың поляризациялануын қоздырады.

ДНҚ–вакциналар әртүрлі вирустардың , бактериялардың паразиттердің, қатерлі ісіктердің ақуыздарына қарсы антиденелер түзілуін қоздырады.ДНҚ- вакцинаның артықшылығына шырышты қабаттың жүйелі иммундық жауабын қосымша индуцирлеу мүмкіндігі жатады. Плазмидалық жолақ ДНҚ-н бұлшық етке гендік зеңбіректің (пушканың) көмегімен енгізу секрециялық мукозды IgА-ның әлсіз өндірілуін туғызады. Катиондық липидтермен немесе монофосфориленген А липидпен комплексті түрде инъекциялау, микробөлшектеп капсулалау, микроагрегирлеу тәсілдерін қолданып бұлшықет ішіне, оральді және интраназальды жолмен енгізгенде плазмидалық ДНҚ-ның шырышты қабаттарда едәуір деңгейде секрециялық Ig А өндіру қабілеттілігінің артатынын көрсетті.

ДНҚ-вакцинациялар бойынша клиникалық мәлеметтер:

● вакцинаны организм жақсы қабылдайды;

● қауіпсіз-иесінің геномына интеграцияланбайды; аутоиммунды емес, иммунды толеранттылық туғызбайды;

● пациенттердің бәрінде (соның ішінде АИВ-инфекция жұқтырғанда) гуморальдық, жасушалық (соның ішінде Т-хелперлік) иммундық жауап қалыптасады.

Мукозальдық вакциналар. Соңғы кезде асқазан-ішек, тыныс алу, несеп-жыныс жолдары немесе кнъюктива арқылы иньекциясыз енгізуге болатын вакциналар шығаруға үлкен көңіл бөлініп отыр.Оларды мукозальдық вакциналар деп атайды. Мукозальды жүйенің ауданы 400м² –ден көп, және де кейбір параметрлері бойынша лимфоидты жүйенің ерекше айырмашылықтары бар: мукозальды жүйенің лимфоидты тіндерінің массасы тимус,сүйек кемігі, көкбауыр және лимфа түйіндерінің масасынан (бәрін бірге алғандағы) едәуір жоғары; организмнің қартаю процесі барысында мукозальды және лимфоидты тіндердің функкциясы әлсіремейді. Патогендерден қорғайтын мукозальдық факторларға жасушалық тосқауылдар, шырышты қабаттарда орналасқан иммундық жүйенің арнайы жасушалары (CD-4 лимфоциттер, антиген спецификалық CD-8 лимфоциттер), секрециялық А иммунды глобулиндер жатады. Мукозальды вакциналар организмге енгізу жолы бойынша пероральды (оральды, энтеральды), интраназальды, интравагиналды, және перректальды деп бөледі. Мұндай препараттар антигенді керекті мөлшерде тиісті ағзаға жеткізуді қамтамасыз етуі, оны деструктивті процестерден сақтауы, енгізген жерде антиген ұзақ уақыт болуына жағдай жасауы керек. Қазіргі кезде мукозальды вакциналарды егу тәсілі екі бағытта дамып келеді: интраназальды және пероральды иммундау.

Вакцинаны парентеральды жолмен енгізуге қарағанда интраназальды мукозальды тәсілмен иммундаудың артықшылығы бар. Мұрын қуысына енгізу жеңіл және ол жер васкуляризацияланған, көптеген бүрлері (ворсинки) адсорбциялық үрдіс үшін үлкен беткейлік аудан болып табылады.Интраназальды иммундаудан кейін жергілікті әрі жүйелі иммунитет қалыптасуы байқалады.Интраназальды тәсілмен вакцина егу тұрғындардың үлкен тобын иммундауға қолайлы , қымбат емес және пациенттер үшін өте ыңғайлы. Оральды-энтеральды әдіспен вакцина егудін кейбір кемшіліктері бар.

Жасушалық вакиналар. Дендритті жасушалар (ДЖ) антигенпрезенттеуші жасуша ретінде адаптациялық иммунды жауапты индуцирлейді; үйлестіреді және реттейді.Сндықтан оларды жасушалық вакцина алу үшін пайдалану табиғи үрдіс болып табылады.Пациенттерден дендритті жасушаларды бөліп алып, оларды спецификалық антигенмен жүктемелеу вирустардың иммундық жауаптың әсерінен құтылып кетуін бейтараптаумен қатар, мақсатты түрде тиісті антигендерге қарсы антиденелер түзілуін қамтамасыз етеді. Дендритті жасушаларды вакцина ретінде пайдаланудың біраз қолайлы факторлары бар: олардың типшелерінің көп болуы; әртүрлі иммунды жолдары, екіншілік иммунды ағзаларда орналасуы, жетілу үрдісін реттеу мүмкіндігі; антигенмен жүктемеленген дендритті жасушаларды МНЖ (МНС) кластарының әрқайсысына немесе бәріне бірдей бағыттау мүмкіндігі.

Жетілген дендритті жасушаларды көбейтіп алуды моноциттерде жүргізуге болады. Ол үшін гранулоцитті- макрофагальды колониясын стимулдеуші фактор және ИЛ(IL)-4 жағдайда және қосымша факторларды енгізу арқылы бірнеше күн бойы дақылдандыру керек. Дендритті жасушаларды қаннан алуға болады, олар миелоидты және лимфоидты субпопуляциялардың өндірілу көзі болып табылады.Қанда олардың саны аз болғанымен,вакцинациялау мақсатында қолдануға жеткілікті.Дендритті жасушаларды антигенмен жүктемелеу жасушалар беткейіндегі МНЖ І және МНЖ ІІ –мен тікелей байланысуы үшін көбіне оларды пептидтермен бірге инкубациялау жолымен атқарылады. Альтернативті тәсіл ретінде дендритті жасушаларға рекомбинантты вирустық ақуыздарды, рекомбинантты вирустарды, ДНҚ- вакциналарды енгізу қолданылады. Жасушалық вакциналарды организмге енгізу әртүрлі жолмен атқарылады. Әрине, жасушалық вакциналар жаппай қолдану үшін емес, жеке адамдарды емдеуге арналған , және де жасушаларды дақылдандыру үшін арнайы жабдықталған зертхана болуы тиіс.

Вирустарға қарағанда қатерлі ісіктердің иммунды жауаптан құтылып кету мүмкіндігі әлде қайда күрделі болатындығына байланысты, онкологияда пациентті адресті спецификалық иммундық тәсілмен емдеу үшін жасушалық вакциналарды қолдануды кеңінен дамыту ерекше орын алады

Жасушалық вакциналарды қолданудың қызығушылық тудыратын басқа бағыты – аутоиммунды ауруларды емдеу үшін және трансплантация кезінде Т- реттеуші жасушаларды пайдалану болып табылады.

Соңғы жылдары медициналық тәжірибиеде жетілдірілген жаңа буынды вакциналар қолданыла бастады. Бұл вакциналардың өзіне тән артықшылықтары және кемшіліктері бар (13.5-кесте).

Кесте 13.5.