Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
частота их использования во всем мире растет и растет. Клинические
показания к применению SSRI распространяются далеко за границы
большого депрессивного расстройства; их также используют при
тревожных расстройствах, а также предменструальном дисфорическом
расстройстве, нарушении питания, и так далее. В этой группе
препаратов, все разделяют общее свойство блокирования обратного
захвата серотонина, и, следовательно, все они принадлежат к одному
классу препаратов, известному как SSRI. Однако каждый из этих
шести препаратов имеет уникальные фармакологические свойства,
позволяющие отличать их друг от друга. Сначала, мы обсудим, что
имеется общего у этих шести агентов, а затем рассмотрим их
уникальные индивидуальные особенности, которые позволяют
клиницистам, выписывающим эти лекарства, определять их
соответствия индивидуальным профилям симптомов пациента.
Что общего у шести SSRI
Все шесть SSRI имеют одинаковую фармакологическую
особенность: селективное и мощное ингибирование обратного захвата
серотонина, также известное как блокирование серотонинового
транспортера или SERT (Рисунок 7-11). Эта простая концепция была
представлена Главе 5 и отображена на Рисунках 5-14 и 7-12. Хотя
классически основной фокус внимания направлен на действие SSRI на
пресинаптической аксональной терминали (Рисунок 7-12), теперь
выясняется, что события, происходящие при соматодендритном конце
серотонинового нейрона (около тела клетки) могут быть даже более
важными в объяснении терапевтического действия SSRI (Рисунки от 7
до 7-17). Согласно моноаминовой гипотезе депрессии, может
наблюдаться нехватка серотонина в пресинаптических
соматодендритных областях вблизи тела клетки (слева на Рисунке 7-
13) и в самом синапсе возле аксональной терминали (справа на
Рисунке 7-13). Рецепторная гипотеза стоит на предположении, что
моноаминовые рецепторы могут регулироваться патологически, как
показано на Рисунке 7-13, представляющем состояния до лечения.
Нейрональная скорость передачи также может находиться в
дисгармонии при депрессии, способствуя региональным аномалиям
обработки информации и развитию определенных симптомов в
зависимости от затронутого региона, как обсуждается в Главе 6 и
показано на Рисунках 6-33 и 6-45. Когда SSRI применяются
https://t.me/med1917
агрессивно, уровень 5HT, как хорошо известно, поднимается из-за
блокады SERT. Несколько удивительно, что блокирование
пресинаптического SERT не сразу приводит к резкому повышению
серотонина в большинстве синапсов. По факту, когда инициируется
лечение SSRI, 5HT возрастает до более высоких уровней в
соматодендритной области, расположенной в ядрах шва среднего
мозга (слева на Рисунке 7-14) из-за блокады SERT, но не в тех
регионах мозга, где заканчиваются аксоны (справа на Рисунке 7-14).
Соматодендритная область серотонинового нейрона представляет
регион, где наблюдается изначальный рост 5HT (слева на Рисунке 7-
14). Серотониновые рецепторы в этой области мозга имеют
фармакологию 5HT
1A
, как описано в Г лаве 5 и показано на Рисунке 5-
25. Когда уровни серотонина в соматодендритной области растут, они
стимулируют 5HT
1A
-ауторецепторы (также слева на Рисунке 7-14). Эти
мгновенные фармакологические действия, очевидно, не могут
объяснить задержку терапевтического действия SSRI. Однако эти
немедленные действия могут объяснить побочные эффекты, которые
вызывают SSRI, в начале лечения.
Со временем увеличение уровня 5HT, воздействующее на
соматодендритные ауторецепторы 5HT
1A
вызывает их даунрегуляцию
и десенсибилизацию (слева на Рисунке 7-15). Это возникает, потому
что увеличение серотонина распознается пресинаптическими 5HT
1A
-
рецепторами, и эта информация посылается в ядро клетки
серотонинового нейрона. Реакция генома на эту информацию
заключается в инструктировании, что впоследствии вызывает
десенсибилизацию рецепторов. Динамика этой десенсибилизации
коррелирует с началом терапевтического действия SSRI.
Как только соматодендритные 5HT
1А
-ауторецепторы
десенсибилизируются, 5HT больше не может эффективно
останавливать свой собственный выпуск. Поскольку серотонин не
ингибирует свое высвобождение, 5НТ-нейрон становится
дезингибированным (Рисунок 7-16). Это приводит к выбросу
серотонина из аксонов и увеличению силы нейронального
импульсного потока (молния на Рисунке 7-16 и выпуска 5НТ из
аксональной терминали справа). Это еще один способ выразить
“включение” серотонинового релиза на аксональных терминалях.
https://t.me/med1917
Высвобождение 5HT из различных проекций серотониновых путей
мозга теоретически опосредует различные терапевтические действия
SSRI.
В то время как пресинаптические соматодендритные 5HTlA-
ауторецепторы
десенсибилизируются (Рисунок 7-15), серотонин накапливается в
синапсах (Рисунок 716) и вызывает также десенсибилизацию
постсинаптических 5НТ-рецепторов (справа на Рисунке 7-17). Эти
постсинаптические рецепторы, в свою очередь, направляют поток
информации к ядру клетки постсинаптического нейрона, который
представляет собой мишень серотонина (крайне справа на Рисунке 7-
17). Реакция генома
постсинаптического нейрона также должна издавать инструкции
снижения или уменьшения чувствительности этих рецепторов.
Динамика этой десенсибилизации коррелирует с началом
толерантности к побочным эффектам SSRI (Рисунок 7-17).
Таким образом, эта теория предполагает каскадный
фармакологический механизм, с помощью которого SSRI оказывают
свои терапевтические действия: а именно, мощное, но отсроченное
дезингибирование выделения серотонина в ключевых путях по всему
мозгу. Кроме того, побочные эффекты гипотетически вызваны
острыми действиями серотонина на нежелательных рецепторах и в
нежелательных путях. Наконец, побочки могут затухать с течением
времени путем десенсибилизации тех рецепторов, которые их
опосредуют.
Уникальные свойства конкретных SSRI: неселективные
ингибиторы обратного захвата серотонина
Хотя шесть SSRI четко разделяют один и тот же механизм
действия, отдельные пациенты часто по-разному реагируют на один
SSRI по сравнению с другим. Это, как правило, не наблюдаются в
крупных клинических испытаниях, где средние групповые различия
между двумя SSRI в эффективности или же в побочных эффектах,
очень сложно задокументировать. Такие различия скорее видят
клиницисты выписывающие препараты для индивидуального лечения
пациентов. На протяжении которого, конкретные пациенты,
испытывают терапевтический ответ на один SSRI, а не на другой, а
https://t.me/med1917
другие пациенты, вырабатывают толерантность к одному SSRI, а не
другому.
Если блокада SERT объясняет общие клинические и
фармакологические действия SSRI, что обосновывает их различия? Не
существует общепринятого объяснения, которое раскрывает обычно
наблюдаемые клинические явления, заключающиеся в различной
эффективности и переносимости SSRI у отдельных пациентов.
Несмотря на это, имеет смысл рассмотреть те фармакологические
характеристики шести препаратов, которые не разделяются между
всеми SSRI в качестве кандидатов для пояснения широкого диапазона
индивидуальных реакций пациентов на различные SSRI (Рисунки от 7-
18 до 723). Каждый препарат имеет вторичные фармакологические
действия отличные от блокады SERT, и нет двух SSRI имеющих
идентичные фармакологические характеристики. То, что эти
вторичные связывающие профили могут различаться в эффективности
и переносимости относительно конкретных пациентов еще предстоит
доказать. Однако это ведет к генерации провокативных гипотез и дает
рациональную основу для психофармакологов для пробы разных
агентов, в отличие от предположения, что “они все одинаковые”.
Иногда только эмпирическое исследование разных SSRI приведет к
наилучшему сочетанию препаратов для индивидуального пациента.
Флуоксетин: SSRI со свойствами 5НТ
2С
-антагониста
Этот SSRI также имеет антагонистические действия 5HT
2C
,
которые могут объяснить многие из его уникальных клинических
свойств (Рисунок 7-18). Антагонизм 5HT
2C
поясняется в Главе 5 и
проиллюстрирован на Рисунках 5-52А и 5-52B. Другие
антидепрессанты, обладающие 5HT
2C
-антагонизмом это миртазапин и
агомелатин; несколько атипичных антипсихотиков, включая кветиапин
с доказанной антидепрессивной активностью, а также оланзапин,
азенапин и клозапин. Блокирование действия серотонина на 5HT
2C
-
рецепторах дезингибирует (то есть усиливает) высвобождение как NE,
так и DA (Рисунок 5-52B). Антагонизм 5HT
2C
может способствовать
не только терапевтической активности флуоксетина, но также
улучшать его профиль переносимости.
Хорошей новостью об 5HT
2C
-антагонизме может являться его
активирующий эффект, и многие пациенты даже от первой дозы,
https://t.me/med1917
испытывают активизацию и уменьшение усталости, наряду с
улучшением концентрации и внимания. Этот механизм лучше всего
подходит пациентам с редуцированным позитивным аффектом,
гиперсомнией, психомоторной ретардацией, апатией и усталостью
(Рисунок 6-46). Флуоксетин также одобрен в некоторых странах в
сочетании с оланзапином для лечения резистентной униполярной и
биполярной депрессии. Поскольку оланзапин также имеет 5HT
2C
-
антагонистическую активность (Рисунок 5-46), совмещение 5HT
2C
-
действия обоих препаратов может теоретически привести к
увеличению выделения DA и NE в коре, что опосредуется
антидепрессивным действием этой комбинации. Антагонизм 5HT2C
также может способствовать антибулимическому эффекту высоких доз
флуоксетина, только этот SSRI одобрен для лечения расстройств
питания.
Плохая новость об антагонизме 5HT2C заключается в
отрицательной стороне активирующего эффекта, поэтому флуоксетин
может способствовать тому, что этот агент будет менее подходить
пациентам с ажитацией, бессонницей и беспокойством, которые могут
испытывать нежелательную активацию и даже панические атаки.
Другие уникальные свойства флуоксетина (Рисунок 7-18)
представляют собой слабые элементы блокировки повторного захвата
NE, которые могут становиться клинически значимыми на очень
высоких дозах. Флуоксетин имеет длительный период полувыведения
(2-3 дня), а его активный метаболит целых 2 недели.
Продолжительный период полувыведения выгоден тем, что он, по-
видимому, уменьшает синдром отмены, характерный при резких
прекращениях приема некоторых SSRI. Отрицательной стороной этого
является долгий период времени, необходимый для выведения
препарата и его активного метаболита после отмены флуоксетина и до
начала приема другого агента, такого как ингибитор
моноаминооксидазы (MAOI). Флуоксетин доступен не только как
препарат для каждодневного приема, но и как пероральная
лекарственная форма для приема раз в неделю.
Сертралин: SSRI с блокадой дофаминового транспортера (DAT) и
связыванием с Gi У этого препарата есть два возможных механизма,
которые отличают его от других SSRI, это: ингибирование
дофаминового транспортера (DAT) и сигма-1 (gi) рецепторов (Рисунок
https://t.me/med1917
7-19). DAT-ингибирующая активность в данном случае противоречива,
поскольку она слабее ингибирующих действий SERT, таким образом,
некоторые эксперты считают, что сертралин не обладает клинически
значимой DAT-активностью. Однако, как будет описано ниже в разделе
про ингибиторы норадреналина-дофамина (NDRI), не совсем понятно,
являются ли высокие степени задействования DAT необходимыми или
даже желательными для эффективности антидепрессантов. То есть,
возможно, только небольшое количество DAT-блокады, является
достаточным для улучшения энергетики, мотивации, и концентрации,
особенно когда она служит добавкой к другому действию, такому как
ингибирование SERT. По факту, высокоэффективное ингибирование
DAT является свойством психостимуляторов, включая кокаин и
метилфенидат; такая активность является чрезмерной для
антидепрессантов.
Клиницисты наблюдали анекдотическое умеренное и желательное
активирующее действие сертралина на некоторых пациентов с
“атипичной депрессией”, уменьшая симптомы гиперсомнии, поднимая
уровень энергии и реактивность настроения. Любимое сочетание
некоторых клиницистов для депрессивных пациентов это комбинация
бупропиона и сертралина (то есть велбутрина и золофта, иногда
называемая “велофт”), она сочетает вместе слабые ингибирующие
DAT свойства каждого агента. Клиницисты также наблюдали
чрезмерную активацию некоторых пациентов с паническим
расстройством на сертралине, что требует более медленного
титрования доз для пациентов с симптомами тревоги. Все эти действия
сертралина согласуются со слабой DA-активностью, способствующей
его клиническому портфолио.
Gi-активность сертралина недостаточно хорошо изучена, но
может способствовать анксиолитическому эффекту, особенно его
воздействию на психотические и бредовые депрессии, где сертралин
может иметь дополнительный терапевтический эффект в сравнении с
некоторыми другими SSRI. Эти содействия могли бы теоретически
способствовать как анксиолитическим, так и к антипсихотическим
действиям, которые будут рассмотрены далее в разделе, посвященном
флувоксамину.
Пароксетин: SSRI с мускариновой антихолинергической
активностью и блокадой норадреналинового транспортера (NET)
https://t.me/med1917
Этот препарат является предпочтительным у клиницистов, для
пациентов с симптомами тревоги. Он, как правило, оказывает более
успокаивающий, даже седативный эффект, в начале лечения по
сравнению с активирующими действиями как флуоксетина, так и
сертралина, что обсуждалось выше. Возможно, мягкое
антихолинергическое действие пароксетина способствует его
клиническому профилю (Рисунок 7-20). Пароксетин также обладает
слабой NET-активностью, которая может способствовать его
эффективности при депрессии, особенно на высоких дозах.
Преимущества двойной активности -ингибирование обратного захвата,
как серотонина, так и норадреналина, или SNRI, рассматриваются
ниже в разделе, посвященном этим препаратам. Возможно, что
умеренное NET-ингибирование у пароксетина может в значительной
степени способствовать его антидепрессивной активности.
Пароксетин ингибирует фермент синтетазу оксида азота, что
теоретически может способствовать сексуальной дисфункции
особенно у мужчин. Он также известен выраженным синдромом
отмены при внезапном прекращении его приема. СО включает такие
симптомы, как акатизия, беспокойство, желудочно-кишечные
нарушения, головокружение и покалывание, особенно когда внезапно
прекращается действие долгосрочной терапии на высоких дозировках.
Возможно, это связано не только с ингибирующей SERT-активностью,
поскольку все SSRI могут вызывать синдром отмены, но также и с
антихолинергическим ребаундом. Пароксетин доступен, как препарат
с контролируемым высвобождением, который может смягчать
некоторые из его побочных эффектов, включая прекращение приема.
Флувоксамин: SSRI со связующими свойствами Gi-рецептора
Этот SSRI был одним из первых, препаратов во всем мире для
лечения депрессии, но он никогда не был официально одобренным для
лечения депрессии в USA. Он по большей части считался агентом для
лечения обсессивно-компульсивного расстройства и тревоги.
Уникальным связывающим свойством флувоксамина, так же как и
сертралина, является его взаимодействие с участками а
1
-рецепторов,
но это действие сильнее проявляется у флувоксамина, нежели чем у
сертралина (Рисунок 7-21). Физиологическая функция G
1
-сайтов по-
прежнему остается загадкой, и поэтому иногда их называют “сигма-
загадка”, однако они связаны как с беспокойством, так и с психозом.
https://t.me/med1917
Хотя не совсем ясно, каким образом отличить агонист от антагониста
на этих участках, последние исследования показывают, что
флувоксамин может быть агонистом с
1
-рецепторов, и что это свойство
может способствовать дополнительным фармакологическим
действиям, объясняющим известные анксиолитические свойства
флувоксамина. Он также показал терапевтическую активность как при
психотических, так и бредовых депрессиях, где он, подобно
сертралину, может иметь преимущества перед другими SSRI.
Флувоксамин теперь доступен в качестве контролируемого
выпуска, который дает возможность однократного приема препарата, в
отличие от формы с немедленным высвобождением, чей более
короткий период полувыведения часто требует введения лекарства
дважды в день. Кроме того, недавние исследования
пролонгированного флувоксамина имеют показатели впечатляющего
количества ремиссий как при обсессивно-компульсивном
расстройстве, так и социальном тревожном расстройства, а также,
возможно, меньшей пиковой дозы седации.
Циталопрам: SSRI с “хорошим” и “плохим” энантиомером
Этот SSRI состоит из двух энантиомеров: R и S, представляющие
зеркальные отображения друг друга (Рисунок 7-22). Смесь этих
энантиомеров представляет собой известный рацемический
циталопрам, он обычно обладает мягкими антигистаминными
свойствами, которые опосредованы R-энантиомером (Рисунок 7-22).
Рацемический циталопрам, как правило, является одним из лучших
SSRI, он имеет благоприятные результаты в лечения депрессии у
пожилых людей, но обладает несколько несовместимым
терапевтическим действием на низкой дозе, часто требующим
увеличения дозы для оптимизации лечения. Однако увеличение дозы
ограничено из-за потенциала продолжения интервала QT. Эти выводы
говорят о том, что наличие R-энантиомера в данном препарате не
столь благоприятно. Некоторые данные свидетельствуют о том, что R-
энантиомер может быть фармакологически активным в SERT таким
образом, что фактически препятствует способности активного S-
энантиомера ингибировать обратный захват. Это может привести к
снижению ингибирования SERT, уменьшению синаптической
плотности 5HT и, возможно, уменьшенному чистому
терапевтическому действию, особенно на низких дозах.
https://t.me/med1917
Эсциталопрам: квинтэссенция SSRI
Решением для улучшения свойств рацемического циталопрама,
являлось удаление нежелательного R-энантиомера. Полученный
препарат известен как эсциталопрам, поскольку он состоит только из
чистого активного S-энантиомера (Рисунок 7-23). Этот маневр удаляет
антигистаминные свойства, и значительно уменьшает риск
пролонгации QT на высоких дозах. Кроме того, удаление
потенциально мешающего R-изомера, делает этот препарат активным
на самой низкой дозировке. Следовательно, эсциталопрам
представляет собой SSRI, для которого чистое ингибирование SERT,
скорее всего, объясняет все его фармакологические действия.
Эсциталопрам считается, пожалуй, наилучшим SSRI, с наименьшими
CYP-опосредованными лекарственными взаимодействиями.
Парциальные агонисты/ингибиторы обратного захвата серотонина
(SPARI)
Новый антидепрессант, введенный в USA, - это вилазодон,
который сочетает ингибирование SERT со вторым свойством: 5HT
1A
-
парциальным агонизмом. По этой причине, вилазодон называется
SPARI (парциальный агонист/ингибитор обратного захвата
серотонина) (Рисунок 7-24). Комбинация ингибирования обратного
захвата серотонина с помощью 5HT ^-парциального агонизма давно
известна клиницистам, как повышающая антидепрессивные свойства
и переносимость SSRI/SNRI у некоторых пациентов. Несмотря на то,
что вилазодон является единственным утвержденным агентом,
селективным только для этих двух действий, ингибирование SERT в
сочетании с парциальным агонизмом 5HTi
A
ранее достигалось,
добавлением атипичных антипсихотиков с парциальными 5НТ
1А
-
агонистическими действиями, таких как кветиапин или арипипразол к
SSRI/SNRI (обсуждается в Главе 5: смотрите Рисунки 5-47 и 5-62).
Применение вилазодона, однако, не полностью идентично этой
альтернативе, поскольку атипичные нейролептики имеют множество
дополнительных фармакологических действий, некоторые из них
желательные, а другие - нет (Рисунки 5-47 и 5-62).
5НТ
1А
-активность плюс ингибирование SERT, также может быть
достигнуто путем усиления SSRI/SNRI с помощью 5НТ
1А
-
парциального агониста - буспирона. Однако это не идентично
https://t.me/med1917
действию вилазодона, поскольку буспирон и его активный метаболит
6-гидроксибуспирон, обладают более слабой 5HT
1А
-активностью, и по
оценкам, занимают меньшее количество 5НТ
1А
-рецепторов на более
короткое время в клинически назначенных дозах. Буспирон и 6-
гидроксибуспирон также имеют более низкое сродство с 5НТ
1А
-
рецепторами ниже, чем с 5НТ, тогда как вилазодон связывается с
рецепторами 5НТ
1А
с более высоким сродством, чем 5НТ. Это говорит
о том, что введение буспирона в качестве аугментирующего агента к
SSRI/SNRI, вероятно, приводит к оккупации 5НТ
1А
-рецепторов,
которая происходит более устойчиво в состояниях низкого 5НТ, но
менее устойчиво в состояниях с высоким уровнем 5НТ. Тогда как
введение вилазодона приводит к связыванию с рецепторами 5НТ
1А
даже в присутствии 5НТ. Другое различие между буспироном плюс
SSRI/SNRI против вилазодона заключается в том, что когда буспирон
аугментирует SSRI, он обычно дозируется так, что около 10-20%
5НТ
1А
-рецепторов заняты, а SSRI дозируется так, чтобы около 80%
SERT были блокированы. С другой стороны, исследование человека
методом нейровизуализации предполагает, что вилазодон дозируется
так, что связано примерно 50% обоих SERT и 5НТ
1А
-рецепторов.
Является ли это причиной клинически значимых различий между
применением монотерапии вилазодоном и аугментацией SSRI/SNRI с
буспироном достоверно неизвестено, но этим можно объяснить
кажущуюся меньшую частоту сексуальной дисфункции на вилазодоне,
в отличие от монотерапии SSRI или аугментациии SSRI буспироном.
Неизвестно была ли увеличена эффективность терапии комбинацией
буспирона с SSRI при депрессии, что было продемонстрованно в
клинических испытаниях на пациентах, которые провалили
монотерапию SSRI, что распостраняеться и на вилазодон, в
соответствии с клиническими испытаниями. У животных моделей,
добавление частичного агонизма 5НТ
1А
к SSRI вызывает более
непосредственные и надежные подъемы 5НТ в мозге, чем SSRI.
Считается, что это связано с тем фактом, что частичные агонисты
5НТ
1А
являются типом “искусственного серотонина”, селективного
относительно пресинаптических соматодендритных 5HT
1А
-
ауторецепторов, и что 5HT
1А
-действие частичного агониста
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана