Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_168_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
адекватно изучен на пациентах с резистентной или биполярной
депрессией.
Зотепин
Зотепин - это атипичный антипсихотик, доступный в Японии и
Европе, но не в США. Имеет химическую структуру, сродную с
клозапином, но с некоторыми различиями в фармакологических
(Рисунок 5-53) и клинических свойствах. Хотя он и классифицируется
как атипичный антипсихотик, тем не менее, на нем наблюдались
некоторые EPS, как и повышение уровня пролактина. Как и у
клозапина, существует повышенный риск судорог, особенно на
высоких дозах, а также набор веса и чрезмерная седация. Зотепин,
вероятно, увеличивает риск резистентности к инсулину, дислиидемии
и диабета, но эти побочные эффекты не были достаточно изучены. В
отличие от клозапина, пока нет четких доказательств того, что зотепин
эффективен для пациентов, которые не реагируют на обычные
антипсихотические средства. Дозировка зависит от
продолжительности интервала QT и, как правило, он принимается три
раза в день. Зотепин - антагонист рецепторов 5НТ
2С
, а
2
и 5НТ7,
слабый парциальный агонист 5НТ
1А
, а также слабый ингибитор
обратного захвата норадреналина (норадреналиновый транспортер
ИЕТ) (Рисунок 5-53). У него предполагается наличие потенциальных
антидепрессивных эффектов, которые еще не были подтверждены в
клинических испытаниях.
“Доны”
Рисперидон
Этот агент является “доном” и, следовательно, представлен
химическим веществом другой структуры и другого
фармакологического профиля, чем “пины” (сравните Рисунок 5-24A и
B; смотрите Рисунок 5-54). Рисперидон обладает атипичными
антипсихотическими свойствами особенно на низких дозах, но может
стать более “традиционным” на высоких дозах, поскольку тогда может
проявиться EPS. Таким образом, рисперидон одобрен для лечения
шизофрении и биполярной мании на умеренных дозировках, а также
других ситуаций, при которых могут использоваться более низкие или
умеренные дозы антипсихотиков; например, для лечения детей и
подростков с психотическими расстройствами. Рисперидон одобрен
для лечения раздражительности, связанной с аутическим
https://t.me/med1917
расстройством у детей и подростков (в возрасте от 5 до 16 лет),
включая симптомы агрессии по отношению к другим,
членовредительство, истерики и быстрые смены настроения, при
биполярных расстройствах (в возрасте 10-17 лет) и шизофрении
(возраст 13-17). Иногда используются низкие дозировки рисперидона
для спорного “off-label” применения -лечения ажитации и психоза,
связанного с деменцией - из-за соображений безопасности, это можно
сравнить с “черной коробкой”. Этот метод используется, несмотря на
то, что пожилые пациенты с психозом связанным с деменцией, при
использовании любого атипичного нейролептика подвержены
повышенному риску смерти по сравнению с плацебо, хотя общий риск
низкий. Очевидно, что риски и преимущества должны быть тщательно
взвешены для каждого индивидуального пациента перед назначением
атипичного антипсихотического агента для любого использования.
Рисперидон доступен в депо-форме для инъекций, действие которой
продолжается в течение 2 недель. Такая лекарственная форма может
увеличить комплаентность, и, следовательно, привести к улучшениям
долгосрочных результатов лечения. Существуют также таблетки для
перорального приема и жидкая форма рисперидона.
Несмотря на то, что рисперидон “атипичный” с точки зрения
сокращения EPS, он повышает уровень пролактина даже на низких
дозировках. Рисперидон имеет умеренные риски увеличения веса и
дислипидемии. Набор веса может представлять особую проблему для
детей.
Палиперидон
Палиперидон, активный метаболит рисперидона, также известный
как 9-гидрокси-рисперидон, это атипичный антипсихотик с 5HT
2A
- и
D2-антагонизмом (Рисунок 5-55). Связывающий профиль
палиперидона (Рисунок 5-55) аналогичный рисперидону (Рисунок 5-
54). Первое фармакокинетическое различие, между рисперидоном и
палиперидоном заключается в том, что палиперидон не
метаболизируется в печени; с организма выводится вместе с мочей, и,
следовательно, он имеет малое количество лекарственных
взаимодействий. Второе различие в том, что оральная форма
палиперидона предоставлена замедленным высвобождением
препарата, которым риспередон не обладает, и это реально изменяет
некоторые клинические характеристики палиперидона, однако не
https://t.me/med1917
всегда берется во внимание и может привести к назначению
недостаточной дозировки оральной формы палиперидона. Оральная
пролонгированная форма означает, что палиперидон нужно только
принимать один раз в день, тогда как рисперидон, особенно в начале
лечения, особенно детям и пожилым людям, предпочтительно
принимать два раза в день, с целью избежания седации и
ортостатической гипотензии. Побочные эффекты рисперидона могут
быть частично связаны с быстрой скоростью абсорбции и более
высокой пиковой концентрацией с большими колебаниями уровня
лекарственного средства, приводящими к меньшей
продолжительности действия, эти свойства устраняются
контролируемым высвобождением палиперидона.
Несмотря на сходные характеристики рецепторного связывания
палиперидона и рисперидона, палиперидон обладает более
приемлемой активностью, с меньшим уровнем седации и гипотензии,
и меньшими EPS, хотя это базируется на анекдотическом клиническом
опыте, а не прямых клинических исследованиях. Палиперидон может
увеличивать вес, резистентность к инсулину и риск диабета, а также
повышать уровень пролактина в плазме, аналогично рисперидону.
Тот факт, что палиперидон является активным метаболитом
известного антипсихотика в форме с контролируемым
высвобождением, может привести некоторых врачей к ошибочному
предположению, что между палиперидоном и рисперидоном
сущестуют лишь тривиальные различия. Что, по существу это
одинаковые препараты, и что они должны быть аналогично
дозированы, на тех же мг и, с тем же титрованием после инициации. В
клинической практике, это может привести к ложному представлению,
что палиперидон не так эффективен, как рисперидон; эта проблема
отчасти смягчается последующим уразумением, что 1 мг
палиперидона это больше или меньше, чем 1 мг рисперидона.
Распостраненная ошибка - инициировать лечение пациента с 3 мг
палиперидона, неверно полагая, что потребуется титрование,
аналогично рисперидону. Фактически, 6 мг палиперидона является
лучшей начальной дозой и, как правило, хорошо переносится.
Увеличение до 9 мг, со второй недели лечения на 8-й день или даже до
12 мг, с третей недели на 15-й день, может привести к оптимальной
эффективности палиперидона. Другие типы дозирования,
https://t.me/med1917
предполагают начало приема с более высокой дозы (9 мг), если
пациент находится под непосредственным риском рецидива, или если
он всегда нуждался в более высоких дозах антипсихотических
препаратов, или же он имеет постоянные тревожные симптомы,
несмотря на относительно высокие дозы предыдущего нейролептика.
С другой стороны, более низкие дозы (например, 3 мг в день) могут
быть полезным, если пациент очень чувствителен к побочным
эффектам, по крайней мере, в начале приема.
Депо-форма палиперидона долгосрочного 4-недельного действия
стала популярной в качестве предпочтительного в настоящее время
атипичного депо-антипсихотика без необходимости перорального
приема в начале инъекций плюс инъекции каждые 2 недели, как при
использовании инъекционного рисперидона длительного действия.
При лечении депо-формой палиперидона также отсутствуют
потенциальные проблемы, связанные с чрезмерной седацией и
необходимостью наблюдения за состоянием организма,
рекомендуемым для оланзапина 4-недельного действия. Хотя депо-
антипсихотики всегда были более популярными в некоторых
европейских странах, чем в США, теперь, когда атипичные
антипсихотики, такие как палиперидон, становятся доступными как
депо-формы, клиницисты США начинают не только чаще их
использовать, но и определяют целевые типы пациентов этих
препаратов. Депо-формы предпочтительны для наиболее хаотичных,
наименее приверженных терапии пациентов, а также для лечения
раннего развития шизофрении. Гарантированная высшая
комплаентность при использовании лучше переносимых депо-форм
атипичных нейролептиков, в отличие от аналогичных форм обычных
антипсихотических средств на ранней стадии развития болезни может
привести к более благоприятным результатам.
Зипразидон
Зипразидон - еще один атипичный антипсихотик с новым
фармакологическим профилем (Рисунок 5-56). Основной
отличительной особенностью зипразидона является маленькая или
отсутствующая склонность к увеличению веса, несмотря на
умеренный 5HT
2C
- и H1-антагонизм (Рисунок 5-56). Кроме того,
создается впечатление, что зипразидон мало связан с дислипидемией,
повышением триглицеридов натощак или резистентностью к
https://t.me/med1917
инсулину. Фактически, когда пациенты, у которых развилось
увеличение веса и дислипидемия в процессе приема
антипсихотических препаратов с высоким риском переходят на
зипразидон, при этом часто происходит потеря веса и снижение уровня
триглицеридов. Фармакологические свойства, которые делают
зипразидон особенным, с точки зрения его низкого
кардиометаболического риска неизвестны, но это можно объяснить,
при отсутствии у зипразидона связывания с рецепторами, которые
опосредуют резистентность к инсулину и гипертриглицеридемию.
Зипрасидон необычен также из-за способа его приема, а именно
два раза в день и с пищей. Прием препарата с пищей энергетической
ценностью менее чем около 500 калорий, может привести к снижению
пероральной абсорбции на половину и неустойчивой эффективности.
Предыдущие опасения по поводу опасной пролонгации QT теперь
представляются неоправданными. В отличие от илоперидона,
зотепина, сертиндола, и амисульприда, зипразидон не вызывает
дозозависимой пролонгации QT. Некоторые препараты имеют
потенциал увеличения плазменного уровня зипразидона. Любой
антипсихотик, который продлевает интервал QT - и это включает в
себя несколько обычных и атипичных нейролептиков - следует с
осторожностью назначать пациентам принимающим другие лекарства,
которые, как известно, увеличивают интервал QT, но проведение EKG
зачастую не является необходимым. Естественно, разумно проявлять
осторожность при использовании любых атипичных антипсихотиков
или психотропных препаратов у пациентов с сердечными проблемами,
или у пациентов, принимающих другие лекарства, влияющие на
сердечную функцию, или у лиц переносивших обморок, а также при
наличии внезапной смерти в семейной истории. Это является частью
обычного расчета рисков и преимуществ, что делается для каждого
отдельного пациента до назначения любого из атипичных
антипсихотических препаратов. Зипразидон имеет внутримышечную
лекарственную форму для быстрого использования в неотложных
случаях.
Зипразидон имеет несколько фармакологических свойств,
предполагающих, что у него может быть антидепрессивная
активность, включая 5HT
2
co-, 5HT
7
-, 5HT
1B
/d- и а
2
-антагонизм
совместно с 5НТ
1А
-парциальным агонизмом, и слабой блокадой
https://t.me/med1917
обратного захвата серотонина (Рисунок 5-56), но наличие
антидепрессивных свойств так и не было доказано в крупных
клинических исследованиях.
Илоперидон
Илоперидон - один из новых атипичных антипсихотиков -
антагонист 5HT
2A
-D
2
(Рисунок 5-57). Его наиболее отличительные
клинические свойства включают очень низкий уровень EPS, низкую
дислипидемию и умеренное увеличения веса, связанное с его
использованием. А, его наиболее отличительным фармакологическим
свойством является сильный а
1
-антагонизм. Как обсуждалось ранее в
этой главе, а
1
-антагонизм потенциально связан с ортостатической
гипотензией и седацией, особенно при быстром наращивании
дозировок. Хотя илоперидон имеет период полувыведения от 18 до 33
часов, что теоретически дает возможность принимать его один раз в
день, его обычно назначают два раза в день и титруют в течение
нескольких дней, с целью избежания гипотензии и седации.
Медленный подъем дозировки задерживает начало антипсихотических
эффектов, поэтому илоперидон часто используется в качестве агента
замены при не критических ситуациях.
Хотя неизвестно, почему илоперидон, также как кветиапин и
клозапин, имеет такую низкую частоту развития EPS, это может быть
отчасти связано с тем, что все эти три агента имеют высокое сродство
к ai-, а также 5НТ
2
А-рецепторам (рисунок 5-40). Теоретически, низкий
EPS связан с высоким сродством к 5HT
2A
- (Рисунок 5-24), 5HT
1A
-
(Рисунок 5-26) и мускариновым холинергическим рецепторам
(Рисунок 5-39), как обсуждалось ранее в этой главе. Активность на а
1
-
рецепторах коррелирует с такими побочными эффектами, как седация
и ортостатическая гипотензия (Рисунки 5-38 и 5-40). Однако в
последнее время центральные а
1
-рецепторы связаны с
потенциальными терапевтическими эффектами, такими как
устранение ночных кошмаров, с помощью антагониста a
1
празозина
при посттравматическом стрессовом расстройстве (PTSD)
(обсуждается в Главе 9 о тревоге) и, возможно, даже сокращение EPS.
Последняя особенность обусловлена тем, что доклинические
исследования показывают, что норадреналин, действующий на
постсинаптические а
1
-рецепторы (Рисунок 5-58А) может
https://t.me/med1917
стимулировать пирамидальные нейроны префронтальной коры,
высвобождающие серотонин, который в свою очередь стимулирует
постсинаптические рецепторы 5HT
2A
(Рисунок 5-15А). Поэтому по
аналогии, если блокада 5HT
2A
уменьшает EPS за нисходящим потоком
действия таких нейронов (Рисунок 5-15В), возможно, что блокада а
1
-
рецепторов этих же нейронов также уменьшает EPS (Рисунок 5-58B).
Эта возможность подтверждается тем фактом, что илоперидон
(Рисунок 5-57) и клозапин (Рисунок 5-45) оба имеют наивысшие
связывающие потенциалы относительного антагонизма a
1
к D
2
среди
всех атипичных антипсихотиков. Кветиапин (Рисунок 5-47) также
обладает сильными свойствами a
1
. Все эти три агента обладают очень
низкой способностью вызывать EPS в клиническом использовании,
хотя другие атипичные антипсихотики с более высоким EPS также
имеют выраженное а
1
-рецепторное связывание (Рисунок 5-40).
Возможно, сочетание высокой аффинности 5HT
2A
и a
1
является
правдоподобным объяснением низкой вероятности EPS для
илоперидона и клозапина, но этот факт не доказан и требует
дальнейших исследований. Клиническое использование атипичных
антипсихотиков с высоким связыванием с a1 -рецепторами, таких как
илоперидон, для избавления от ночных кошмаров при PTSD также
теоретически привлекательно, но требует гораздо больше клинических
исследований.
В дополнение к сильным свойствам а
1
-антагониста и очень
мощного 5HT
2A
-антагониста относительно антагонизма D
2
,
илоперидон также имеет умеренный a
2
-, 5HT
1B/D
-, и 5HT
7
-антагонизм,
а также обладает действием 5HT^-парциального агониста, что
предположительно объясняет его потенциальные антидепрессивные
эффекты.
Однако широкомасштабных клинических исследований
эффективности илоперидона при депрессии не проводилось, и его
антидепрессивная активность остается недоказанной. Илоперидон
демонстрирует дозозависимое удлинение интервала QT. Может иметь
умеренный прирост массы тела, но низкую частоту дислипидемии. 4-
недельная депо-форма находится на стадии клинических испытаний.
Луразидон
https://t.me/med1917
Луразидон является одним из новых атипичных антипсихотиков с
5HT
2
a-D
2
антагонизмом (Рисунок 5-59). Это соединение обладает
высоким сродством с 5НТ
7
и 5HT
2A
, умеренным с 5HTi
A
и а
2
, но
минимальным с Hi и Mi, что может объяснить некоторые клинические
характеристики луразидона. Это эффективный антипсихотик без
седативного эффекта (особенно, если принимать в ночное время), и
совместно с зипразидоном и арипипразолом, имеет незначительный
риск прироста массы и дислипидемии, или же вовсе не имеет его.
Фактически, как и с остальными агентами, после замены препарата,
связанного с увеличением веса или дислипидемией на луразидон, эти
эффекты могут откатиться. На типичного пациента он практически не
оказывает седации, поэтому начальная доза 40 мг является
эффективной антипсихотической дозой, хотя исследования
показывают, что для максимальной эффективности некоторым
пациентам могут быть полезны дозы до 160 мг в день, и в отдельных
случаях луразидон может быть эффективнее, чем другие
антипсихотики. Может присутствовать умеренный EPS на луразидоне,
но он снижается, если луразидон назначать на ночь. Как и в случае
зипразидона, биодоступность луразидона намного выше, когда его
принимают с 500 калорий пищи, что рекомендуется для получения
согласованных результатов. Он не увеличивает QT.
Крупномасштабные клинические исследования показывают
эффективную антидепрессивную активность при биполярной
депрессии, и, кроме того, продолжаются испытания относительно
смешанной депрессии (депрессия с субсиндромальными
маниакальными симптомами). Связывающий рецепторный профиль
луразидона относительно 5НТ
7
, 5HT
1A
и а
2
теоретически объясняет
выраженную антидепрессивную эффективность препарата.
Потенциальный антидепрессивный эффект 5НТ
7
-антагонистов
(Рисунки 5-60 и 5-61) теоретически может быть отнесен к нескольким
атипичным антипсихотикам, включая луразидон. Он также
предположительно имеет отношение к действию отдельных известных
антидепрессантов, как обсуждается в Главе 7. Вкратце, 5НТ
7
-
рецепторы расположены на GABA-нейронах ядер шва и в
префронтальной коре (Рисунок 5-60А и 5-61А). В обеих областях
мозга, стимуляция серотониновых рецепторов выпускает GABA
https://t.me/med1917
(Рисунок 5-60В и 5-61B). В стволе мозга, стимуляция 5НТ
7
-рецепторов
служит в качестве цикла обратной связи серотонина (Рисунок 5-60В).
В коре, стимуляция 5НТ
7
-рецепторов возбуждает GABA-
интернейроны, и это, в свою очередь, ингибирует пирамидальные
нейроны коры, уменьшая нисходящее высвобождение глутамата
(Рисунок 5-61B).
С другой стороны, блокирование 5НТ
7
-рецепторов в ядрах шва
ствола мозга предотвращает их ингибирование посредством GABA, и,
таким образом, приводит к увеличению выделения серотонина из ядер
шва, нейроны которых проектируются в префронтальную кору,
теоретически оказывая антидепрессивное действие (Рисунок 5-60C).
Это улучшенное выделение серотонина увеличивается в присутствии
блокады обратного захвата серотонина у животных, что указывает на
роль антагонистов 5НТ
7
в усилении SSRI/SNRI при депрессии/тревоге.
Блокирование 5НТ
7
в префронтальной коре вызывают
уменьшение ингибирования некоторых популяций пирамидальных
нейронов и, следовательно, большее нисходящее высвобождение
глутамата (Рисунок 5-61C). Существует потенциально широкий спектр
функциональной активности антагонизма 5НТ7. На
экспериментальных животных этот антагонизм проявляет про-
когнитивные, антидепрессивные свойства, а также синхронизирует
суточные ритмы (Рисунок 5-61C). Пока неизвестно, как эти действия
реализуются относительно больных, поскольку селективные 5НТ
7
-
агенты не были широко протестированы, и действия, которые многие
атипичные антипсихотики с антагонизмом 5НТ
7
-рецепторов могут
оказывать на когнитивные способности и настроение у пациентов
начали исследовать только сейчас. Однако 5НТ
7
-антагонизм
рецепторов остается очень правдоподобным теоретическим
объяснением выраженной антидепрессивной активности луразидона
при биполярной депрессии и гипотетически потенциальную
клиническую эффективность при униполярной и резистентной
депрессии.
“Пип и рип”
Арипипразол
Этот агент, являющийся парциальным агонистом D2-рецепторов
(DPA, D2-частичный агонист), существенно отличается за
https://t.me/med1917
фармакологическими характеристиками по сравнению с
антагонистами серотонина-дофамина, которые являются тихими
антагонистами D2-рецепторов (Рисунки 5-35 и 5-62). Из-за своего
частичного D
2
-антагонистического действия, арипипразол
теоретически представляет собой атипичный антипсихотик с
уменьшенными EPS и гиперпролактинемией, несмотря на отсутствие
5НТ
2А
-антагонистических свойств с более высоким сродством, чем его
сродство с D
2
-рецепторами (то есть 5HT
2A
находится справа от D
2
, в
отличие от многих других атипичных антипсихотических средств на
Рисунке 5-24). Кроме того, арипипразол имеет 5НТ1
А
-парциальную
активность, которая более эффективна, чем его 5HT
2A
-антагонизм, но
менее мощная в сравнении с D2 (Рисунок 5-62), и эта особенность
гипотетически способствует его атипичным антипсихотическим
клиническим свойствам, как обсуждалось ранее в этой главе.
Арипипразол эффективен при лечении шизофрении и мании, а
также одобрен для использования для детей и подростков, включая
шизофрению (возраст 13 лет и старше), острую манию/смешанную
манию (возраст 10 лет и старше), и связанную с аутизмом
раздражительность у детей возраста 6-17 лет. Арипипразол не
обладает фармакологическими свойствами, связанными с седацией, а
именно, блокадой M
1
- и H
1
-рецепторов. Основной отличительной
чертой арипипразола является то, что он, как зипразидон и луразидон,
практически не обладает склонностью к увеличению веса, хотя
увеличение веса без дислипидемии и может быть проблемой для
некоторых, включая детей и подростков. Более того, арипипразол мало
связан с дислипидемией, повышением уровня триглицеридов натощак
и резистентностью к инсулину. Фактически, как и в случае
зипразидона и луразидона, когда пациенты с увеличением веса и
дислипидемией вызванными другими антипсихотиками,
переключаются на арипипразол, происходит потеря веса и снижение
уровней триглицеридов натощак. Фармакологические свойства,
которые обуславивают более низкий метаболический риск
арипипразола неизвестны, но могут быть объяснены тем, что
арипипразол не обладает способностью связываться с
постулируемыми рецепторами, опосредующими резистентность к
инсулину и гипертриглицеридемии (Рисунок 5-42).
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана